Наименование: Нексавар (Nexavar)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, круглые, двояковыпуклые, с одной стороны таблетки выдавлен логотип компании, с другой — цифра «200».
1 таб. сорафениба тозилат 274 мг,
что соответствует содержанию сорафениба 200 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (5 сР, 15 сР), магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 3350, титана диоксид, железа оксид красный.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт. Ингибитор тирозинкиназы.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый продукт. Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.
Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавпяет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема вещества вовнутрь средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. Cmax сорафениба в плазме достигается примерно через 3 ч в последствии приема. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба примерно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с повышенным содержанием жира биодоступность снижается примерно на 29% в сравнении с приемом продукта натощак. При назначении вещества вовнутрь в дозах, превышающих 400 мг 2 раза/сут, средние Cmax и AUC увеличиваются не пропорционально.
Распределение
Прием повторных доз сорафениба на протяжении 7 дней приводил к 2.5 -7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом единоразовой дозы.
Css сорафениба в плазме крови достигаются на протяжении 7 сут, отношение Cmax к Cmin составляет менее 2.
Связывание с белками плазмы крови — 99.5%.
Метаболизм и выведение
Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.
При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится примерно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба — пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет примерно 9-16%.
После приема внутрь сорафениба в дозе 100 мг на протяжении 14 дней выводится 96% от введенной дозы, 77% выводится с калом, 19% — с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, в количестве 51% от назначенной дозы, определяется в кале.
T1/2 сорафениба составляет примерно 25-48 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы продукта в зависимости от возраста или пола не требуется.
Данные по фармакокинетике продукта у малышей отсутствуют.
Фармакокинетику сорафениба изучали в последствии назначения продукта в единоразовой дозе 400 мг у заболевших с нормальной функцией почек и у заболевших с почечной недостаточностью легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК от 30 до < 50 мл/мин) и тяжелой (КК < 30 мл/мин) степени, не нуждающихся в диализе. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозы отсутствует.
Сорафениб выводится, главным образом, печенью. У заболевших с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелыми (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени, фармакокинетические параметры сорафениба были таким же, как у заболевших с нормальной функцией печени. У заболевших с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика сорафениба не изучена.
Показания
метастатический почечно-клеточный рак;
печеночно-клеточный рак.
Режим дозирования
Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 мг (4 таб. по 200 мг). Суточная доза назначается в 2 приема (2 таб. 2 раза/сут), или в промежутках между приемами пищи, или вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды.
Лечение продолжают до тех пор, пока сберегается клиническая эффективность продукта или до появления его неприемлемого токсического действия.
Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При надобности доза сорафениба может быть снижена до 400 мг 1 раз/сут.
Коррекции дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола или массы тела не требуется.
У заболевших с нарушением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекции дозы продукта не требуется. Использование сорафениба у заболевших с нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.
При легких, умеренных или тяжелых нарушениях функции почек (без гемодиализа) коррекции дозы сорафениба не требуется. Использование сорафениба у заболевших, находящихся на гемодиализе, не изучено.
Побочное действие
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при использовании Нексавара, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).
Со стороны системы кроветворения: очень часто — лимфопения; часто — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — кровотечения (в т.ч. кровотечения из ЖКТ, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), увеличение АД; часто — приливы крови к лицу; нечасто — гипертонический криз, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: часто — охриплость; нечасто — ринорея. Дерматологические реакции: очень часто — кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто — эксфолиативный дерматит, акне, сухость кожи, шелушение кожи; нечасто — фолликулит, экзема, многоформная эритема, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи.
Со стороны системы пищеварения: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто — стоматит, сухость слизистой ротовой полости, глоссодиния, диспепсия, дисфагия, анорексия, запор; нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ, увеличение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит.
Со стороны нервной системы: часто — периферическая сенсорная невропатия, обратимый энцефалопатический синдром, депрессия, звон в ушах. Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, миалгия.
Со стороны репродуктивной функции: часто — эректильная дисфункция; нечасто — гинекомастия.
Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз.
Аллергические реакции: нечасто — кожные реакции, крапивница.
Лабораторные показатели: очень часто — гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы; часто — транзиторное увеличение уровня трансаминаз (ACT, АЛТ); нечасто — дегидратация, гипонатриемия, транзиторное увеличение уровня щелочной фосфатазы, увеличение MHO и уровня протромбина.
Прочие: очень часто — высокая утомляемость, болевой синдром различной локализации (в т.ч. боль в ротовой полости, боль в животе, боль в области опухоли, головная боль, боль в конечностях); часто — астения, гриппоподобный синдром, увеличение температуры тела, снижение массы тела; нечасто — присоединение вторичных инфекций.
Противопоказания
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);
высокая восприимчивость к сорафенибу или к любому другому компоненту продукта.
С осторожностью надлежит назначать продукт при кожных заболеваниях, при артериальной гипертензии, при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, при нестабильной стенокардии, перенесенном инфаркте миокарда, одновременно с иринотеканом и доцетакселом.
Беременность и лактация
Исследования по применению сорафениба у беременных женщин не проводились.
Следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Во время и как минимум на протяжении 2 недель в последствии терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность.
Неизвестно, выделяется ли сорафениб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на малышей раннего возраста не изучено, женщинам надлежит отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом. В экспериментальных исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития.
В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов.
Применение при нарушениях функции печени
У заболевших с нарушением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекции дозы продукта не требуется.
Использование сорафениба у заболевших с гепатитом и нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучалось.
Применение при нарушениях функции почек
При легких или умеренных нарушениях функции почек
(КК >30мл/мин) коррекция дозы сорафениба не требуется.
Данных по применению сорафениба у заболевших с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК<30 мл/мин) и у заболевших, находящихся на гемодиализе нет.
Особые указания
Лечение сорафенибом надлежит проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых продуктов.
Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 и 2 степени тяжести и проявлялись, главным образом, на протяжении первых 6 недель лечения. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные продукты с симптоматическим действием. При надобности временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.
У заболевших, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано увеличение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными продуктами. Во время лечения сорафенибом надлежит регулярно контролировать АД и при надобности корректировать его увеличение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, надлежит рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают не часто. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых больных отмечались редкие эпизоды кровоточивости или увеличение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, MHO, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба в последствии хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом в последствии хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда надлежит временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом.
Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% заболевших, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом надлежит отменить. Нет никаких данных о лечении сорафенибом заболевших с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится, главным образом, печенью, у заболевших с тяжелым нарушением функции печени, возможно усиление действия продукта. С осторожностью назначают сорафениб вместе с продуктами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность назначения сорафениба у малышей не установлена.
Передозировка
В случае передозировки возможно усиление нежелательных явлений, особо диареи и кожных реакций.
Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот к сорафенибу не известен.
Лекарственное взаимодействие
Препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и продукты, содержащие экстракт травы зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме.
Клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.
Одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не приводил к изменению средних значений протромбинового времени и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Сорафениб не ингибирует и не индуцирует изоферменты из группы цитохрома Р450.
Сорафениб не оказывает влияние на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина.
Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению
Cmax доксорубицина в плазме крови на 21%.
При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение Cmax SN-38 и иринотекана в плазме крови на 67-120% и на 26-42% соответственно. Клиническое значение данных наблюдений не известно.
При совместном назначении доцетаксела и сорафениба отмечалось увеличение AUC доцетаксела на 36-80% и увеличение Cmax доцетаксела на 16-32%. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном лечении сорафенибом и доцетакселом
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 25°С. Период годности — 2.5 года.
Внимание!Перед применением медикамента «Нексавар (Nexavar)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Нексавар (Nexavar)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
