Наименование: Пегасис (Pegasys)
Форма выпуска, состав и пачка
Раствор для п/к введения прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета. 1 шприц-тюбик пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) 135 мкг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, полисорбат 80, бензиловый спирт, кислота уксусная ледяная, натрия ацетата раствор 10%, кислота уксусная 10%, вода д/и.
Раствор для п/к введения прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета. 1 шприц-тюбик пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) 180 мкг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, полисорбат 80, бензиловый спирт, кислота уксусная ледяная, натрия ацетата раствор 10%, кислота уксусная 10%, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Интерферон. Иммуномодулирующий продукт с противовирусным действием.
Фармакологическое действие
Противовирусный продукт. Представляет собой пегилированный интерферон альфа-2а, который образуется при конъюгации бис-монометоксиполиэтиленгликоля (ПЭГ) с интерфероном альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках Е. coli. Структура ПЭГ непосредственно оказывает влияние на клинико-фармакологические характеристики Пегасиса.
В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения пегинтерферона альфа-2а. Так же как интерферон альфа-2а, Пегасис обладает противовирусной и антипролиферативной активностью in vitro. Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют многие биологические эффекты, включая подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляцию.
Снижение уровня РНК HCV при ответе на терапию Пегасисом происходит в 2 фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 ч в последствии первой инъекции продукта, второе снижение наступает на протяжении следующих 4-16 недель у больных с устойчивым вирусологическим ответом. Пегасис в дозе 180 мкг/неделю повышает клиренс вируса и увеличивает частоту ответа в конце терапии по сравнению с терапией стандартными интерферонами. Пегасис дозозависимо стимулирует продукцию эффекторных белков, таких как неоптерины и 2′,5′-олигоаденилатсинтетаза. Максимальное увеличение активности 2′,5′-олигоаденилатсинтетазы отмечается в последствии единоразового п/к введения 135 мкг или 180 мкг Пегасиса и сберегается на протяжении 1 недели.
У лиц старше 62 лет и у больных с выраженной почечной недостаточностью (КК 20-40 мл/мин) значение и продолжительность активности 2′,5′-олигоаденилатсинтетазы в последствии единоразовой п/к инъекции Пегасиса меньше, чем у лиц более молодого возраста, клиническая значимость этого явления неизвестна. Хронический гепатит В В режиме монотерапии на протяжении 48 недель Пегасис эффективен при лечении взрослых больных с HBeAg положительным и HBeAg отрицательным/анти-HBeAg — положительным хроническим вирусным гепатитом В в репликативной фазе, определяемой по уровню ДНК HBV, повышенному уровню АЛТ и результатам биопсии печени, подтверждающими хронический гепатит. Терапию Пегасисом сравнивали с монотерапией ламивудином (100 мг) и комбинацией Пегасис/ламивудин (180 мкг/100 мг). Уровень ДНК HBV измеряли при помощи COBAS AMPLICOR HBV MONITOR Assay (порог определения: 200 копий /мл).
Монотерапия Пегасисом больных с HBeAg положительным хроническим вирусным гепатитом В приводила к HBeAg сероконверсии у 32% больных, по сравнению с 19% в группе, получавшей ламивудин, снижению ДНК HBV ниже порога определения у 32% и 22% больных, нормализации уровня АЛТ у 41% и 28% больных, соответственно.
При монотерапии Пегасисом больных с HBeAg отрицательным хроническим вирусным гепатитом В вирусологический ответ (снижение ДНК HBV ниже порога определения) получен у 43% больных по сравнению с 29% у больных при монотерапии ламивудином, биохимический ответ (нормализация уровня АЛТ) у 59% и 44% больных соответственно. В обоих исследованиях сероконверсия HBsAg отмечалась у 2-3% больных только в группах, получавших Пегасис. Не выявлено преимуществ при комбинации Пегасиса с ламивудином. Хронический гепатит С Пегасис эффективен в качестве моно- или комбинированной терапии с рибавирином при лечении взрослых больных с хроническим гепатитом С (ХГС), включая больных с компенсированным циррозом и больных с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.
Вирусологический ответ представлят собой неопределяемый уровень РНК HCV, который измеряли при помощи COBAS AMPLICOR HСV-test, версия 2 (порог определения 100 копий /мл эквивалентен 50 МЕ/мл), устойчивый вирусологический ответ представляет собой отрицательный результат через 24 недели (в пределах 6 мес) в последствии окончания лечения. Пегасис в режиме монотерапии обеспечивает более выраженные устойчивые вирусологический, биохимический и гистологический ответы по сравнению с обычной интерферонотерапией у любой категории заболевших, в т.ч. инфицированных резистентными генотипами вирусов, больных с высокой степенью вирусемии, с циррозом, также представителей негроидной расы, улучшает результаты гистологического исследования печени у заболевших без вирусологической ремиссии.
При монотерапии Пегасисом в дозе 180 мкг/неделю на протяжении 48 недель общий устойчивый вирусологический ответ отмечается у 28-39% заболевших с хроническим гепатитом С без цирроза и с циррозом, ранее не получавших лечение интерфероном, по сравнению с 11-19% больных при терапии интерфероном альфа-2а в дозе 6 млн. МЕ/3 млн. ME на протяжении 48 недель. У заболевших без цирроза и с циррозом печени терапия Пегасисом в дозе 180 мкг и рибавирином 1000/1200 мг/сут на протяжении 48 недель приводит к устойчивому вирусологическому ответу у 54% и 65% больных. Вирусологический ответ зависит от генотипа вируса.
В одном из исследований получено обоснование выбора режима терапии с учетом генотипа вируса. На различия в режимах терапии не влияют вирусная нагрузка и наличие или отсутствие цирроза, поэтому рекомендации для генотипа 1,2,3 не зависят от этих исходных показателей. После комбинированной терапии продуктами Пегасис 180 мкг/неделю и рибавирин 800 мг/сут на протяжении 24 недель у взрослых заболевших с компенсированным хроническим гепатитом С, повышенным уровнем АЛТ и гистологическим диагнозом ХГС, которые не получали ранее лечения интерфероном и (или) рибавирином, устойчивый вирусологический ответ достигнут у 84 и 85% больных с генотипом 2 и 3 (с низкой и высокой вирусной нагрузкой, соответственно).
Комбинация Пегасиса 180 мкг/нед. и рибавирина 1000/1200 мг/сут была эффективна у 65% и 47% больных с генотипом 1 вируса (с низкой и высокой вирусной нагрузкой соответственно). У большинства заболевших, получавших Пегасис, нормализуется или снижается активность АЛТ в сыворотке. Однако показатель АЛТ может не нормализоваться до полного завершения курса лечения Пегасисом даже у больных, у которых исчезает РНК HCV. Вне зависимости от нормализации АЛТ определение концентрации вирусной РНК позволяет более надежно оценить эффективность лечения Пегасисом. Преимущество терапии Пегасисом по сравнению с терапией интерфероном альфа-2а продемонстрировано в отношении гистологического ответа, включая больных с циррозом и больных с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.
Препарат обеспечивает полное подавление репликации вируса гепатита С на протяжении всего 7-дневного междозового интервала. Ко-инфекция ВИЧ-ХГС При комбинированной терапии Пегасисом 180 мкг/неделю и рибавирином 800 мг/сут на протяжении 48 недель у больных с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС устойчивый вирусологический ответ отмечен у 29% больных с генотипом 1 вируса, у 62% больных с генотипом 2 и 3 и у 40% больных с любым генотипом вируса гепатита С, по сравнению с 14%, 36%, 12% больных при монотерапии Пегасисом и 7%, 20%, 12% при терапии интерфероном альфа-2а 3 млн. ME 3 раза в неделю и рибавирином 800 мг/сут соответственно.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры у больных с хроническим гепатитом В и С не отличаются.
Всасывание
Всасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, Cmax в сыворотке отмечаются через 72-96 ч в последствии введения продукта. После единоразового п/к введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым лицам концентрации продукта в сыворотке начинают определяться через 3-6 ч. Сывороточные концентрации достигают 80% от максимальной через 24-48 ч. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а. Концентрация продукта снижается при его п/к введении в область плеча.
Распределение
Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается преимущественно в кровотоке и внеклеточной жидкости. Vd в равновесном состоянии в последствии в/в введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии и ауторадиолюминографии пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается в больших концентрациях в кровотоке и распределяется в ткани печени, почек и костного мозга.
Метаболизм
Метаболизм представляет собой основной механизм клиренса неизмененного пэгинтерферона альфа-2а. Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью.
Выведение
Выводится преимущественно почками, в т.ч. в виде метаболитов. Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а 100 мл/ч, что в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После в/в введения терминальный T1/2 — 60 ч, по сравнению с 3-4 ч для стандартного интерферона. После п/к введения терминальный T1/2 — в пределах 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный T1/2 в последствии п/к введения может отражать не выведение, а продолжительное всасывание пэгинтерферона альфа-2а. При введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю отмечается дозозависимое увеличение AUC и Cmax. В таблице 1 представлены фармакокинетические параметры пэгинтерферона альфа-2а у заболевших хроническим гепатитом С, получавшим его в дозе 180 мкг 1 раз в неделю на протяжении 48 недель.
У заболевших хроническим гепатитом С через 5-8 недель терапии пэгинтерфероном альфа-2а 1 раз в неделю достигается равновесная концентрация, и сывороточные концентрации продукта становятся в 2-3 раза выше, чем в последствии единоразового введения. После 8-й недели лечения при введении продукта один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение Cmax и Cmin составляет 1.5-2. Концентрация пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживается на протяжении всей недели (168 ч) в последствии введения.
Фармакокинетика в особых популяциях заболевших
Не выявлено связи между фармакокинетическими параметрами Пегасиса и клиренсом креатинина у больных с нарушением функции почек (КК от 20 до 100 мл/мин).
У больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25-45%. Фармакокинетика продукта была сходной при назначении Пегасиса в дозе 135 мкг больным с терминальной стадией ХПН и при назначении 180 мкг пациентам без нарушения функции почек.
Несмотря на снижение изначальной дозы и степень тяжести почечной недостаточности, необходимо проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента и при возникновении побочных реакций снижение дозы Пегасиса.
Фармакокинетические показатели Пегасиса у женщин и мужчин сопоставимы. AUC умеренно увеличивается у больных старше 62 лет, но Cmax у больных моложе и старше 62 лет одинаковы. На основании данных по экспозиции, фармакодинамическому ответу и переносимости не требуется снижения изначальной дозы продукта у таких больных. Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2а у здоровых лиц и заболевших гепатитом В или С одинакова. У заболевших с компенсированным циррозом фармакокинетические характеристики такие же, как у заболевших без цирроза.
Показания
хронический гепатит С без цирроза или с компенсированным циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пью) у взрослых (монотерапия или комбинация с рибавирином);
хронический гепатит В HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный, фаза репликации, с признаками воспаления, без цирроза или с компенсированным циррозом.
Режим дозирования
Препарат вводят п/к, в область передней брюшной стенки или бедра, 1 раз в неделю. Концентрация продукта снижается при его п/к введении в область плеча.
При хроническом гепатите В (HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном) вводят 180 мкг продукта 1 раз в неделю на протяжении 48 недель.
При хроническом гепатите С в качестве монотерапии Пегасис вводят 1 раз в неделю, на протяжении 48 недель, в дозе 180 мкг/неделю.
При комбинированной терапии с рибавирином продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса.
Режим дозирования
Пегасиса и рибавирина
При ко-инфекции ВИЧ-ХГС Пегасис вводят по 180 мкг 1 раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (800 мг), на протяжении 48 недель независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии с рибавирином в дозе более 800 мг и продолжительностью менее 48 недель не изучена. Перед введением продукт необходимо осматривать на предмет отсутствия посторонних примесей и изменения цвета. Пациентов надлежит тщательно инструктировать о важности правильного хранения и уничтожения использованных материалов и предостерегать от повторного использования любых игл и шприцев.
Прогнозирование эффективности лечения Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения или не менее 2log10) на 12 неделе терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО). Прогностическая ценность отсутствия УВО при монотерапии Пегасисом составляет 98%. Сходная прогностическая ценность отсутствия УВО обнаружена у больных с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших монотерапию Пегасисом или комбинированную терапию Пегасисом и рибавирином (100% и 98% соответственно). Прогностическая ценность УВО 45% и 70% выявлена соответственно у больных с генотипами 1 и 2, 3 при ко-инфекции ВИЧ-ХГС. Если у больных к концу 12-й недели терапии Пегасисом в дозе 180 мкг концентрация HCV РНК не падает ниже предела определения или не снижается хотя бы в 2log10 раз достижение вирусологической ремиссии при продолжении лечения маловероятно. Пациентам с ранним вирусологическим ответом рекомендуется продолжать лечение до 24-48 недель. После определения раннего вирусологического ответа надлежит решить вопрос об отмене терапии, поскольку частота устойчивого вирусологического ответа у больных, не ответивших на терапию, составляет менее 2%. Однако у отдельных больных с циррозом может быть оправдано продолжение лечения Пегасисом, поскольку гистологический ответ может наступать и в отсутствие вирусологической ремиссии.
Указания по коррекции дозы
При возникновении побочных реакций средней и тяжелой степени тяжести обычно бывает достаточно снизить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях требуется уменьшить дозу до 90 мкг или 45 мкг. После разрешения побочных реакций можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы продукта, вплоть до первоизначальной. При снижении количества нейтрофилов менее 750 клеток/мкл требуется уменьшение дозы. У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток/мкл лечение надлежит прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 клеток/мкл.
Применение Пегасиса надлежит возобновить в дозе 90 мкг под периодическим контролем числа нейтрофилов (периодичность контроля определяется врачом в каждом конкретном случае индивидуально). Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении количества тромбоцитов менее 50 000 клеток/мкл.
У больных с абсолютным числом тромбоцитов менее 25 000 клеток/мкл продукт нужно отменить. У заболевших с декомпенсированным циррозом печени применение Пегасиса не изучалось. Пациентам с циррозом печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. При прогрессирующем повышении АЛТ по сравнению с показателями до лечения, дозу Пегасиса надлежит вначале уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ несмотря на снижение дозы продолжает увеличиваться, или сопровождается увеличением концентрации билирубина, или признаками декомпенсации печеночного процесса, продукт надлежит отменить.
У больных с хроническим гепатитом В возможно преходящее увеличение уровня АЛТ, иногда превышающее ВГН в 10 раз и которое может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Продолжение терапии требует более частого контроля уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене Пегасиса терапия может быть продолжена или возобновлена в последствии нормализации активности АЛТ. При терминальной стадии почечной недостаточности рекомендуется снижение дозы Пегасиса до 135 мкг у больных, получающих сеансы гемодиализа. Независимо от изначальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности таких больных необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.
При сопутствующей депрессии в легкой степени коррекции дозы не требуется, надлежит осуществить визит на протяжении недели, при стабилизации состояния продолжить еженедельное наблюдение, при нормализации состояния — обычный режим наблюдения, при ухудшении — специфическая терапия (антидепрессанты).
При средней степени тяжести — снижение дозы до 135 мкг (в некоторых случаях — до 90 мкг), наблюдение на протяжении недели; при стабилизации состояния — продолжают прием продукта в сниженной дозе, при улучшении состояния и стабильных симптомах на протяжении 4 недель — обычный график наблюдения и прием продукта в сниженной или первоизначальной дозе.
При тяжелой депрессии — отмена продукта, консультация психиатра, проведение специфической терапии. Коррекция дозы рибавирина при использовании в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2а у больных с анемией: При содержании гемоглобина менее 10 г/дл, но более 8.5 г/дл (без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии) — снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером), менее 8.5 г/дл — отмена рибавирина.
При снижении уровня гемоглобина на 2 г/дл или более на протяжении 4 недель терапии у больных со стабильным сердечно-сосудистым болезньм в анамнезе — снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером), при содержании гемоглобина менее 12 г/дл через 4 нед, несмотря на снижение дозы, — отмена рибавирина. После прекращения приема рибавирина возможно возобновить его прием в дозе 600 мг/сут с в последствиидующим увеличением до 800 мг/сут под контролем врача. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоизначальной (1000 мг или 1200 мг).
У больных пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Побочное действие Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении Пегасисом, Пегасисом/рибавирином и интерфероном альфа-2а, интерфероном альфа-2а /рибавирином одинаковы. Самые распространенные побочные реакции при лечении Пегасисом в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены продукта. Хронический гепатит В На протяжении курса терапии и во время наблюдения без лечения профиль безопасности Пегасиса был сходным с таковым при ХГС, хотя частота побочных эффектов при ХГВ была значительно меньше.
У 88% больных, получавших Пегасис, были отмечены нежелательные явления, по сравнению с 53% больных, получавших ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6% и 4% больных соответственно. У 5% больных, получавших Пегасис, и менее чем у 1% больных, получавших ламивудин, терапия была отменена из-за нежелательных явлений. Частота отмены продукта у больных с циррозом и без цирроза печени была одинаковой.
Хронический гепатит С
У всех заболевших частота отмены лечения, обусловленная нежелательными явлениями и лабораторными нарушениями, составляет 9% при монотерапии Пегасисом и 13% — при комбинированной терапии Пегасисом и рибавирином в дозе 1000-1200 мг/сут на протяжении 48 недель. Лабораторные отклонения приводят к отмене моно- и комбинированной терапии Пегасис/рибавирин только у 1% и 3% заболевших соответственно. Частота отмены продукта у больных с циррозом печени не отличается от таковой у больных без цирроза.
При уменьшении продолжительности комбинированной терапии до 24 недель и снижении дозы рибавирина до 800 мг частота серьезных нежелательных явлений снижалась с 13% до 5%, а необходимость коррекции дозы рибавирина с 39% до 19%. Ко-инфекция ВИЧ-ХГС Профиль безопасности Пегасиса у больных с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС сходен с таковым у больных с ХГС. Данные по применению у больных с количеством CD4-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены. Частота отмены терапии, обусловленной нежелательными явлениями, лабораторными нарушениями и заболеваниями, определяющими СПИД, составила 16% при монотерапии Пегасисом и 15% — при назначении комбинированной терапии Пегасиса с рибавирином (800 мг/сут). У 4% и 3% больных, получавших Пегасис и Пегасис/рибавирин соответственно, терапию пришлось отменить из-за лабораторных отклонений.
При проведении комбинированной терапии снижение дозы Пегасиса потребовалось у 39% больных, а рибавирина — у 37% больных. Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 21% и 17% больных с ко-инфекцией, получавших монотерапию и комбинированное лечение Пегасис/рибавирин соответственно.
Побочные эффекты, встречавшиеся с частотой ≥10% при лечении Пегасисом, Пегасисом/рибавирином (при использовании по всем показаниям).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгии, артралгии.
Со стороны ЦНС: головная боль, нарушения сна, бессонница, головокружение (кроме системного), нарушение концентрации внимания, депрессия, раздражимость, беспокойство.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель. Дерматологические реакции: алопеция, зуд, дерматит, сухость кожи. Прочие: слабость, уменьшение массы тела, лихорадка, реакции в месте инъекции, боли в спине, тремор, анорексия. Побочные реакции, встречающиеся с частотой ≥1%, но <10%.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лимфоаденопатия, анемия, тромбоцитопения. Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нарушения памяти, нарушение вкусовых ощущений, парестезия, гипестезия, слабость, изменения настроения, нервозность, агрессивность, мигрень, сонливость, гиперестезия, ночные кошмары, синкопальные состояния, апатия, возбудимость.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения, ксерофтальмия, воспалительные заболевания глаз, боль в глазном яблоке.
Со стороны органа слуха: вертиго, боль в ухе, звон в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, периферические отеки, тахикардия, приливы.
Со стороны дыхательной системы: пневмония, боли в горле, ринит, назофарингит, отек пазух, носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, кандидоз полости рта, сухость слизистой полости рта, изъязвление слизистой полости рта, кровоточивость десен, стоматит, дисфагия, глоссит, хейлит. Дерматологические реакции: сыпь, экзема, псориаз, крапивница, реакции фотосенсибилизации, повышенное потоотделение, ночная потливость.
Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях, спине, шее, мышечная слабость, артрит.
Со стороны половой системы: импотенция. Инфекции: простой герпес, инфекции верхних отделов дыхательных путей, грипп. Прочие: гриппоподобный синдром, недомогание, летаргия, боли в грудной клетке, жажда, липодистрофия.
Как при назначении других альфа-интерферонов при использовании Пегасиса/рибавирина или монотерапии Пегасисом не часто отмечались серьезные нежелательные явления: инфекция нижних дыхательных путей, инфекции кожи, наружный отит, эндокардит, суицид, нарушение функции печени, жировая дистрофия печени, холангит, злокачественное новобразование печени, пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, обратимое нарушение функции поджелудочной железы (увеличение амилазы/липазы с или без болевого синдрома), суправентрикулярные аритмии, аритмия, фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке, перикардит, аутоиммунные синдромы (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, псориаз, ревматоидный артрит, тиреоидит, системная красная волчанка), миозит, периферическая невропатия, саркоидоз, интерстициальный пневмонит с летальным исходом, эмболия легочной артерии, язва роговицы, кровоизлияние в сетчатку, «ватные» экссудаты, тромбозы артерий или вен сетчатки, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, кома, кровоизляние в головной мозг, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм.
Со стороны лабораторных показателей: анемия, снижение уровня гематокрита, лейкоцитопения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, лимфопения, тромбоцитопения, цитопения; увеличение уровня АЛТ, гипербилирубинемия, изменения уровней гормонов щитовидной железы (гипо- и гипертиреоз), гипо- и гипергликемия, гипертриглицеридемия; очень не часто — панцитопения, апластическая анемия, гиперлактацидемия/лактацидоз.
Снижение абсолютного количества СD4-лимфоцитов во время лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4-лимфоцитов возвращается к исходному в конце периода наблюдения без лечения. Назначение Пегасиса не оказывает влияние на показатель вирусной нагрузки ВИЧ у заболевших с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС во время и в последствии лечения. У 3% больных с хроническим гепатитом С, получавших Пегасис или Пегасис с рибавирином, отмечено образование антител к интерферону в низком титре. Клиническое значение этого явления неизвестно. Корреляция между появлением антител и эффективностью лечения не выявлена.
Противопоказания
аутоиммунный гепатит;
декомпенсированный цирроз печени;
цирроз с суммой баллов ≥6 по шкале Чайлд-Пью у больных с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС;
гипо-, гипертиреоз, сахарный диабет в стадии декомпенсации;
детский возраст до 3 лет;
беременность;
период лактации;
высокая восприимчивость к альфа-интерферонам, к продуктам жизнедеятельности Е.coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту продукта. Дополнительно для комбинации Пегасиса с рибавирином- гемоглобинопатии (талассемия, серповидноклеточная анемия);
ХПН (КК менее 50 мл/мин);
выраженная сердечно-сосудистая патология или ее декомпенсация;
беременность;
высокая восприимчивость к рибавирину и другим компонентам продукта. Пегасис в комбинации с рибавирином противопоказан мужчинам, партнерши которых беременны.
С осторожностью надлежит назначать Пегасис при сердечно-сосудистых заболеваниях, аутоиммунных заболеваниях, псориазе, депрессиях в анамнезе, при содержании в периферической крови нейтрофилов — менее 1500 клеток/мкл, тромбоцитов — менее 90 000 клеток/мкл, гемоглобина — менее 10 г/дл, также в комбинации с миелотоксичными продуктами; у больных с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС — при содержании CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл или CD4+ менее 100 клеток/мкл, а РНК ВИЧ-1 более 5000 копий/мл. Применение при беременности и питании грудью Категория С.
Противопоказано назначение Пегасиса при беременности. При лечении Пегасисом, как и другими альфа-интерферонами, женщинам детородного возраста надлежит использовать эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выводится ли пегинтерферон альфа-2а или его компоненты с грудным молоком. Для исключения нежелательного воздействия Пегасиса или рибавирина на малыша во время лактации надлежит прекратить или грудное вскармливание, или терапию, с учетом потенциальных преимуществ применения Пегасиса для матери. Влияние пегинтерферона альфа-2а на фертильность не изучалось.
При назначении пегинтерферона альфа-2а, как и других альфа-интерферонов, отмечено удлинение менструального цикла со снижением и более поздним достижением максимальных концентраций 17β-эстрадиола и прогестерона у животных. После отмены продукта наблюдалась нормализация менструального цикла. Влияние пегинтерферона альфа-2а на фертильность мужчин не изучалось. Однако введение интерферона альфа-2а на протяжении 5 месяцев не влияло на фертильность у животных. Тератогенное действие пегинтерферона альфа-2а не изучалось.
Применение интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у макак-резус. У потомства, рожденного в период, никаких тератогенных эффектов не отмечалось. Для комбинации с рибавирином: категория X. Назначение рибавирина противопоказано при беременности, также мужчинам, половые партнерши которых беременны. Терапию рибавирином не надлежит начинать до получения отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед предполагаемым началом терапии. Женщины детородного возраста или мужчины, имеющие половых партнерш детородного возраста, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и надобности проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и на протяжении 6 месяцев в последствии окончания терапии. В экспериментальных исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода.
Применение при нарушениях функции печени
При декомпенсированном нарушении функции печени применение Пегасиса не изучалось. Пациентам с циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. При прогрессирующем повышении АЛТ по сравнению с показателями до лечения, дозу Пегасиса надлежит вначале уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ несмотря на снижение дозы продолжает увеличиваться, или сопровождается увеличением концентрации билирубина, или признаками декомпенсации печеночного процесса, продукт надлежит отменить.
У больных с хроническим гепатитом В возможно преходящее увеличение уровня АЛТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз и которое может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Продолжение терапии требует более частого контроля уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене Пегасиса терапия может быть продолжена или возобновлена в последствии нормализации активности АЛТ.
Применение при нарушениях функции почек
При терминальной стадии почечной недостаточности рекомендуется снижение дозы Пегасиса до 135 мкг у больных, получающих сеансы гемодиализа. Независимо от изначальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности таких больных необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.
Особые указания
Лечение Пегасисом должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии интеферонами. У больных, получающих интерфероны, в т.ч. Пегасис, могут развиваться тяжелые психические побочные реакции.
У больных с психическими заболеваниями (в т.ч. в анамнезе) могут возникнуть депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. Пациентов с депрессией в анамнезе врач должен наблюдать на предмет появления признаков депрессии. До начала лечения Пегасисом надлежит информировать больных о возможности развития депрессии, а пациенты должны немедленно сообщать врачу о любом признаке депрессии; в случае развития депрессии необходима консультация психиатра и решение вопроса о целесообразности отмены терапии. Анемия, вызванная приемом рибавирина, может усугубить течение сердечно-сосудистых заболеваний. Сердечно-сосудистые осложнения (артериальная гипертензия, суправентрикулярная тахикардия, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда) ассоциировались с терапией интерферонами, включая Пегасис и Пегасис/рибавирин.
Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется делать ЭКГ. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию надлежит прервать или отменить. В случаях развития анафилактических реакций продукт отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.
При лечении альфа-интерферонами описано обострение или возникновение аутоиммунных заболеваний. Применению альфа-интерферонов сопутствовало обострение псориаза.
При псориазе Пегасис надлежит назначать с осторожностью, а при обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене продукта. Терапия альфа-интерферонами может сопровождаться развитием язвенного и геморрагичекого/ишемического колита на протяжении 12 недель с момента начала терапии. При появлении соответствующего симптомокомплекса (боли в животе, кровь в кале, лихорадка) продукт должен быть немедленно отменен. Восстановление обычно наступает через 1-3 недели в последствии отмены продукта. При лечении Пегасисом и рибавирином в редких случаях отмечался панкреатит, иногда с летальным исходом. При развитии симптомов панкреатита терапию надлежит отменить.
При терапии Пегасисом или комбинацией Пегасис и рибавирин возможно возникновение побочных реакций со стороны органов дыхания.
При появлении персистирующих (стойких) инфильтратов неясного генеза с увеличением их размеров, нарушении функции дыхания терапию надлежит отменить. Всем пациентам перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или сужение полей зрения терапию надлежит отменить и повторить обследование. Серьезные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), иногда с летальным исходом, описаны при приеме интерферонов альфа, включая Пегасис. Некоторые из них сопровождались развитием нейтропении.
При возникновении тяжелых инфекционных осложнений надлежит отменить терапию Пегасисом и назначить соответствующую терапию. Пегасис может вызывать или ухудшать течение гипо- и гипертиреоза.
При возникновении нарушения функции щитовидной железы или ухудшении течения имеющихся заболеваний щитовидной железы, не поддающихся адекватной коррекции, необходимо отменить продукт. Гипо- и гипергликемия, развитие сахарного диабета наблюдались у больных, получавших интерфероны альфа. При нарушении гликемического профиля или декомпенсации имеющегося сахарного диабета терапию Пегасисом или комбинацией Пегасиса и рибавирина не назначают, а вслучае развития во время лечения — отменяют. При развитии печеночной недостаточности Пегасис или Пегасис/рибавирин надлежит отменить.
При хронической HCV-инфекции, включая больных с вирусологическим ответом, во время терапии Пегасисом или Пегасисом/рибавирином, так же как и при терапии другими интерферонами, отмечалось увеличение уровня АЛТ по сравнению с исходным значением.
При прогрессирующем увеличении уровня АЛТ или с увеличением уровня билирубина несмотря на снижение дозы терапию надлежит отменить.
При хронической HBV-инфекции рекомендуется более частый контроль функции печени. В отличии от HCV, обострение заболевания встречается нене часто и сопровождается как преходящим, так и значительным увеличением уровня АЛТ. Внезапное увеличение АЛТ при терапии Пегасисом у больных с HBV ассоциируется с легкими изменениями других лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени.
В половине случаев внезапного резкого повышения уровня АЛТ, в 10 раз превышающего верхнюю границу нормы, доза Пегасиса была снижена или терапия была временно отменена до нормализации показателя, в то время как у второй половины больных терапию продолжали без изменений. Рекомендуется более часто контролировать функцию печени. У больных с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС и выраженным циррозом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию при комбинированной терапии альфа интерферонами с рибавирином, включая Пегасис, повышен риск развития фатальной печеночной недостаточности.
Во время терапии необходимо тщательно контролировать клинический статус и функцию печени. В случае развития декомпенсации (≥7 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию надлежит отменить. До начала лечения Пегасисом всем больным надлежит провести стандартные общие клинические и биохимические анализы крови. После начала терапии общий клинический анализ крови необходимо повторить через 2 и 4 недели, а биохимический — через 4 недели; периодически во время терапии лабораторные анализы надлежит проводить дополнительно.
Анемия (гемоглобин ≤10 г/дл) встречается у 13% больных, получавших Пегасис/рибавирин в дозе 1000 или 1200 мг на протяжении 48 недель; у 3% заболевших, получавших комбинированную терапию на протяжении 24 недель; у 7% и 14% больных с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших моно- и комбинированную терапию, соответственно. Максимальное снижение гемоглобина возникает на протяжении 4 недель с момента назначения рибавирина. Лечение Пегасисом в дозе 180 мкг может сопровождаться небольшим постепенным снижением уровня гемоглобина и гематокрита, коррекция дозы в связи с анемией требуется менее, чем у 1% заболевших, в т.ч. с циррозом.
При лечении Пегасисом или Пегасисом/рибавирином возможно снижение как общего количества лейкоцитов, так и абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) со второй недели терапии. Прогрессирующее снижение АЧН через 4-8 недель терапии встречалось нечасто. Снижение абсолютного числа нейтрофилов менее 500 клеток/мкл отмечалось примерно у 4% больных. При снижении АЧН до уровня менее 750 клеток/мкл рекомендуется уменьшить дозу продукта.
У больных с АЧН менее 500 клеток/мкл продукт надлежит отменить до тех пор, пока АЧН не повысится до уровня более 1000 клеток/мкл. Нейтропения обратима в последствии уменьшения дозы или отмены продукта. Хотя увеличение температуры может быть обусловлено гриппоподобным синдромом, часто отмечающимся на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать и другие причины лихорадки, особо у заболевших с нейтропенией. Снижение числа тромбоцитов менее 50 000 клеток/мкл отмечалось примерно у 5% заболевших с гепатитом С; у 10% заболевших с гепатитом B и у 10% и 8% заболевших с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших моно- и комбинированную терапию рибавирином, соответственно; чаще всего у больных с циррозом и исходным числом тромбоцитов в пределах 75 000 клеток/мкл.
При снижении числа тромбоцитов менее 50 000 клеток/мкл рекомендуется уменьшить дозу продукта, менее 25 000 клеток/мкл — отменить продукт. Гематологические показатели, как правило, улучшаются в последствии коррекции дозы и возвращаются к исходному уровню в пределах 4-8 недель в последствии прекращения терапии.
При выраженной гипертриглицеридемии, прежде чем корректировать дозу, надлежит назначить диету или медикаментозную терапию, с учетом концентрации триглицеридов натощак. После отмены Пегасиса гипертриглицеридемия быстро исчезает.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости, надлежит отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами.
Передозировка
Симптомы: описаны случаи передозировки Пегасиса при введении продукта на протяжении 2 дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и при каждый деньм введении на протяжении одной недели (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-или необычных, серьезных и влияющих на лечение нежелательных явлений не отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе продукт вводили в дозах до 540 мкг и 630 мкг в неделю.
Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, увеличение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами. Лечение: специфический антидот отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.
Лекарственное взаимодействие
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между пэгинтерфероном альфа-2а, рибавирином и ламивудином. Пегасис не оказывает влияние на распределение и клиренс рибавирина. Терапия Пегасисом 180 мкг/неделю на протяжении 4 недель не влияла на фармакокинетичесий профиль толбутамида (CYP2C9), мефенитоина (CYP2C19), дебризохина (CYP2D6) и дапсона (CYP3A4) у здоровых мужчин добровольцев. Пегинтерферон является умеренным ингибитором активности изофермента CYP1А2 . При одновременном использовании Пегасиса с теофиллином выявлено увеличение AUC теофиллина примерно на 25%, поэтому при использовании данной комбинации необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина. Терапия Пегасисом 180 мкг/неделю сопровождалась увеличением средних концентраций метаболитов метадона на 10-15%, клиническое значение этого взаимодействия не определено, рекомендуется тщательно контролировать симптомы интоксикации метадоном.
Не выявлено взаимодействия между рибавирином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ламивудин, зидовудин, ставудин). Рибавирин увеличивает выведение диданозина и его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5-трифосфат), что может приводить к развитию фатальной печеночной недостаточности, периферической невропатии, панкреатита, симптоматического лактацидоза. Не рекомендуется комбинация диданозина и рибавирина.
Фармацевтическое взаимодействие
Раствор Пегасиса фармацевтически несовместим с другими лекарственными препаратами.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в защищенном от света и недоступном для малышей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Транспортировку осуществляют при такой же температуре. Период годности — 3 года. Препарат не надлежит использовать по истечении периода годности, указанного на пачке.
Внимание!Перед применением медикамента «Пегасис (Pegasys)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Пегасис (Pegasys)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
