Наименование: Презиста (Prezista)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, овальные, с надписью «300 MG» на одной стороне и «ТМС114» — на другой. 1 таб. дарунавира этанолат 325.23 мг, что соответствует содержанию дарунавира 300 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат, поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель солнечный закат желтый (Е110).
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный продукт, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое действие
Противовирусный продукт, ингибитор протеазы ВИЧ 1 типа ( ВИЧ -1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag — Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ -1 (КD 4.5 х 10-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных больных.
Всасывание
После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2.5-4.0 ч. Абсолютная биодоступность дарунавира при приеме внутрь в единоразовой дозе 800 мг составила в пределах 37% и увеличивалась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза/сут). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме в последствии одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза/сут).
При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды.
Следовательно, таблетки Презиста надлежит принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме. Концентрации дарунавира в плазме были выше у больных, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более повышенными концентрациями α1-кислого гликопротеина у больных, инфицированных ВИЧ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с α1-кислым гликопротеина плазмы и, тем самым, увеличивает концентрацию дарунавира в плазме.
Распределение
Связывание дарунавира с белками плазмы (преимущественно с α1-кислым гликопротеином) составляет в пределах 95%.
Метаболизм
Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома P450, почти исключительно изоферментом CYP3А4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A в печени и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме. В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму.
Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме в последствии одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность которых в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.
Выведение
После одного приема 14С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг в пределах 79.5% и 13.9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось в пределах 41.2% и 7.7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный T1/2 дарунавира составил в пределах 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира в последствии в/в введения в дозе 150 мг составил 32.8 л/ч без ритонавира и 5.91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Исследования фармакокинетики дарунавира в комбинации с ритонавиром у малышей еще не завершены, и поэтому в настоящее время имеющихся данных недостаточно для рекомендации той или иной дозы. Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных больных продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет. В этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных больных в возрасте 65 лет и старше. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16.8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым. Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что в пределах 7.7% принятой дозы дарунавира выделялось с мочой в неизмененном виде.
У больных с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у больных с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n = 20). Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Исследования у больных с нарушениями функции печени не проводились.
Показания
лечение ВИЧ-инфекции у взрослых больных, ранее получавших антиретровирусные продукты (в составе комплексной терапии).
Режим дозирования
Препарат принимают вовнутрь. Препарат Презиста всегда надлежит назначать в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, также в комбинации с другими антиретровирусными продуктами.
Для взрослых рекомендуемая доза Презисты составляет 600 мг 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут; комбинацию принимают во время еды. Тип пищи не оказывает влияние на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг 2 раза/сут) применяют с целью оптимизации фармакокинетики дарунавира.
Маловероятно, что дальнейшее увеличение дозы дарунавира или ритонавира может вызывать дополнительное клинически значимое усиление противовирусной активности. В настоящее время нет данных о использовании комбинации Презиста/ритонавир у больных с нарушениями функции печени, поэтому конкретные рекомендации по режиму дозирования для этой категории больных не определены.
У больных с нарушениями функции почек коррекции доз комбинации Презиста/ритонавир не требуется.
Побочное действие
Частота определения побочных эффектов: очень часто (>10%), часто (>1%, <10%), иногда (> 0.1% и <1%). При расчете частоты учитывали побочные эффекты по меньшей мере средней тяжести (2 степени и более), которые имели возможную причинную связь с лечением комбинацией Презиста/ритонавир.
Со стороны обмена веществ: часто – гипертриглицеридемия; иногда — анорексия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, сахарный диабет, сниженный аппетит, ожирение, перераспределение жира, гипонатриемия, полидипсия. Комбинированная антиретровирусная терапия может также вызывать инсулинорезистентность, гипергликемию и гиперлактатемию. Комбинированная аитиретровирусная терапия с использованием ингибиторов протеазы ВИЧ-инфицированных больных может сопровождаться перераспределением жира в организме (липодистрофия), которое проявляется утратой периферического и лицевого подкожного жира, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и скоплением жира в области задней поверхности шеи.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто – головная боль; иногда — спутанность сознания, дезориентация, раздражительность, эмоциональная нестабильность, ночные кошмары, тревога, периферическая невропатия, гипестезия, ухудшение памяти, парестезия, сонливость, транзиторная ишемическая атака.
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, рвота, тошнота, боль в животе, запор; иногда — метеоризм, вздутие живота, сухость во рту, диспепсия.
Со стороны органа слуха: иногда – головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, тахикардия, артериальная гипертензия.
Со стороны дыхательной системы: иногда — одышка, кашель, икота.
Со стороны костно-мышечной системы: иногда — артралгия, боли в конечностях, миалгия, остеопения, остеопороз. У больных, получающих ингибиторы протеазы, особо в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, может повышаться уровень креатинкиназы, возникать миозит и не часто — рабдомиолиз.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда — острая почечная недостаточность, нефролитиаз, полиурия.
Со стороны репродуктивной системы: иногда – гинекомастия. Дерматологические реакции: иногда — липоатрофия, ночная потливость, экзема, алопеция, гипергидроз, макулопапулезная сыпь. Аллергические реакции: иногда — аллергический дерматит, токсикодермия, лекарственный дерматит; в единичных случаях — многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны лабораторных показателей: побочные эффекты 3 и 4 степени тяжести у больных, впервые получавших лечение комбинацией Презиста/ритонавир — увеличение уровня ТГ (8.6%), амилазы (6.6%), общего холестерина (4.9%), ГГТ (3.8%), увеличение АЧТВ (3.6%), увеличение уровня липазы (3.5%), АЛТ (2.4%), ACT (2.2%) и снижение числа лейкоцитов (6.4%), процентного содержания нейтрофилов (4.7%), общего абсолютного числа нейтрофилов (4.2%) и числа лимфоцитов (3.8%). Другие нарушения лабораторных показателей наблюдались менее чем у 2% больных. Прочие: иногда – фолликулит, астения, лихорадка, усталость, озноб, гипертермия, периферические отеки.
У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в период изначальной комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.
У данной категории больных лечение комбинацией Презиста/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменениями лабораторных показателей, по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С.
Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных больных была сходна с таковой у больных с моноинфекцией ВИЧ. Пациентов с ВИЧ-инфекцией рекомендуется в рутинном порядке периодически обследовать на наличие инфекции вирусами гепатита.
Противопоказания
одновременный прием с продуктами, клиренс которых в большой степени определяется CYP3A4, и увеличение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (терапевтический индекс) — с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, продуктами, содержащими алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин);
детский и подростковый возраст до 18 лет;
высокая восприимчивость к дарунавиру и другим компонентам продукта.
С осторожностью использовать у больных с нарушениями функции печени, при аллергии на сульфонамиды.
Беременность и лактация
Адекватных и строго контролируемых клининических исследований безопасности применения дарунавира при беременности не проводилось. Комбинацию продуктов Презиста/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли дарунавир с грудным молоком у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, также риск серьезных побочных эффектов у грудных малышей, связанный с воздействием дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие продукт Презиста, должны воздерживаться от грудного вскармливания. В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено присутствия у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильносгь. Исследования на крысах показали, что дарунавир выделяется с грудным молоком.
Применение при нарушениях функции печени
В настоящее время нет данных о использовании комбинации Презиста/ритонавир у больных с нарушениями функции печени, поэтому конкретные рекомендации по режиму дозирования для этой категории больных не определены. Данную комбинацию надлежит использовать с осторожностью.
Применение при нарушениях функции почек
У больных с нарушениями функции почек коррекции доз комбинации Презиста/ритонавир не требуется.
Особые указания
Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные продукты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам надлежит разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности. Имеющиеся в настоящее время данные недостаточны для рекомендации дозы Презиста/ритонавир взрослым пациентам, которые ранее не получали антиретровирусную терапию, и детям.
Информация о лечении комбинацией
Презиста/ритонавир больных в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо использовать и при лечении таких больных продуктом Презиста, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или получают сопутствующую терапию. Абсолютная биодоступность в последствии разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% в последствии приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Суммарный эффект улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме в последствии приема одной дозы этого продукта (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза/сут.
Таким образом, продукт Презиста необходимо принимать только в комбинации со 100 мг ритонавира с целью оптимизации фармакокинетики. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать. Таблетки Презиста содержат желтый краситель «солнечный закат» (Е110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции. Дарунавир содержит сульфонамидную группу.
По сводным клиническим данным, при приеме Презисты были зафиксированы тяжелые случаи сыпи, включая многоформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях отмечалась лихорадка и подъем уровня печеночных трансаминаз.
При возникновении сыпи тяжелого течения, прием Презисты необходимо прекратить. Пациенты с заболеваниями печени Дарунавир и ритонавир метаболизируются и элиминируются преимущественно печенью, поэтому у больных с нарушениями функции печени могут повышаться концентрации этих продуктов в плазме. В настоящее время нет данных о использовании комбинации Презиста/ритонавир у больных с нарушениями функции печени, поэтому не представляется возможным сформулировать конкретные рекомендации о дозах.
У больных с нарушениями функции печени комбинацию Презиста/ритонавир надлежит использовать с осторожностью. У больных с заболеваниями печени, включающими хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может повышаться частота нарушений функции печени, и поэтому необходимо проводить мониторинг биохимических показателей в соответствии со стандартной практикой. При выявлении у таких больных признаков ухудшения функции печени лечение комбинацией Презиста/ритонавир надлежит приостановить или полностью отменить.
Пациенты с заболеваниями почек Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у больных с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не сокращается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих продуктов из организма. Больные гемофилией Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у больных с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы.
Некоторые из этих больных получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось в последствии приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию Презиста/ритонавир, надлежит проинформировать о возможности усиления кровотечений. Гипергликемия
У больных, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих больных гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих больных имелись сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения продуктами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.
Перераспределение жира и метаболические нарушения Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных больных перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных в последствиидствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, также с длительной терапией антиретровирусными продуктами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями.
При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных больных, получающих антиретровирусные продукты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется определение содержания липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими продуктами.
Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.
Передозировка
Данные об острой передозировке при приеме продукта Презиста в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали единоразово до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток Презиста в комбинации с ритонавиром, при всем этом побочных эффектов не отмечено. Лечение: специфический антидот неизвестен.
При передозировке надлежит проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося продукта показано промывание желудка или очистительная клизма. Может использоваться активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах.
Лекарственное взаимодействие
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации Презиста/ритонавир и продуктов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может вызывать увеличение концентраций таких продуктов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной их более сильного или более длительного терапевтического эффекта, также побочных эффектов. Комбинацию Презиста/ритонавир не надлежит использовать одновременно с продуктами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (малый терапевтический индекс).
К таким продуктам относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин). Одновременное применение с другими антиретровирусными продуктами Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Диданозин Диданозин рекомендуется использовать натощак, и поэтому его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч в последствии приема комбинации Презиста/ритонавир, которую принимают во время еды.
Тенофовир
Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат — 300 мг/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым.
При одновременном использовании тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих продуктов не изменялась. Тенофовир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме.
При одновременном использовании комбинации Презиста/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется. Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) выводятся преимущественно почками, поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренз
Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) и эфавирезом (600 мг 1 раз/сут). В присутствии зфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%.
С другой стороны, концентрация эфавиренза в плазме крови увеличилась на 21% при его одновременном использовании с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, поэтому Презиста/ритонавир и эфавиренз можно использовать одновременно без коррекции доз продуктов.
Невирапин
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и невирапином (200 мг 2 раза/сут) показали, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина.
Вместе с тем, при одновременном использовании с комбинацией дарупавир/ритонавир концентрации невирапина в плазме увеличились на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно использовать одновременно без изменения их доз.
Ингибиторы протеазы
Ритонавир
В целом эффект оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз в последствии приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза/сут.
Следовательно, продукт Презиста необходимо использовать в комбинации со 100 мг ритонавира с целью улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира. Комбинация лопинавир/ритонавир Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозы ритонавира 100 мг) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 53%.
В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19%, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир увеличилась на 37%. Не рекомендуется использовать комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с Презистой независимо от приема небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Саквинавир
Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза/сут), саквинавира (1000 мг 2 раза/сут) и ритонавира (100 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; с другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется использовать саквинавир одновременно с Презистой независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Атазанавир
Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и атазанавиром (300 мг 1 раз/сут) продемонстрировало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном использовании. Атазанавир можно использовать одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Индинавир
В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и индинавиром (800 мг 2 раза/сут) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%.
При использовании в сочетании с комбинацией Презиста/ритонавир дозу индинавира у больных, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут.
Другие ингибиторы протеазы
До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией Презиста/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется использовать одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Одновременное применение с другими продуктами Рифампицин является сильным индуктором изоферментов системы цитохрома P450.
Комбинацию Презиста/ритонавир нельзя использовать одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях возможно заметное снижение концентрации дарунавира в плазме. Вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта продукта Презиста. Комбинацию Презиста/ритонавир нельзя использовать одновременно с продуктами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), т.к. это может сопровождаться заметным снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта продукта Презиста. Антиаритмические средства (бепридил, лидокаин для системного применения, хинидин, амиодарон).
Комбинация Презиста/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (при системном введении), хинидина и амиодарона, т.к. в их метаболизме большую роль играет изофермент CYP3A4. Данные антиаритмики имеют малую терапевтическую широту, поэтому при одновременном использовании комбинации Презиста/ритонавир возможно усиление или пролонгирование терапевтических и побочных эффектов антиаритмиков. Комбинированную терапию перечисленными препаратами рекомендуется проводить с осторожностью и, по возможности, под контролем концентраций в плазме крови.
Антикоагулянты
Комбинация Презиста/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме.
При одновременном использовании варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО. Противосудорожные продукты (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин).
Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами ферментов системы цитохрома P450. Комбинацию Презиста/ритонавир не рекомендуется использовать в сочетании с указанными продуктами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов
Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (например, фелодипина, нифедипина, никардипина) могут повышаться при их одновременном использовании с комбинацией Презиста/ритонавир.
В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием больных.
Кларитромицин
Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и кларитромицином (500 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У больных с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.
Дексаметазон
Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, следовательно, сокращает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном использовании дексаметазона и дарунавира.
Флутиказона пропионат
При одновременном использовании ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации Презиста/ритонавир возможно увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Целесообразно использовать продукты, альтернативные флутиказона пропионату, особо при длительной терапии. Препараты из группы статинов В метаболизме статинов, таких как симвастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при использовании одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир.
Учитывая это, не рекомендуется использовать комбинацию Презиста/ритонавир одновременно с симвастатином или ловастатином из-за повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз/сут).
При надобности одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз/сут. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии. Комбинация дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза/сут) повышала концентрацию правастатина в плазме в последствии приема одной дозы этого продукта (40 мг) примерно на 80%, но только у части больных. В настоящее время клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. До получения дополнительной информации об этом взаимодействии и его механизмах не рекомендуется использовать правастатин одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир. Антагонисты гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторы протонового насоса.
Применение омепразола (20 мг 1 раз/сут) или ранитидиниа (150 мг 2 раза/сут) одновременно с комбинацией дарунанир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/ сут) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая это, комбинацию Презиста/ритонавир можно использовать одновременно с антагонистами гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных продуктов.
Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)
Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих продуктов одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме. Кетоконазол, итраконазол и вориконазол Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме.
С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола, итраконазола и вориконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% и 42% соответственно.
При надобности применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза в последствиидних не обязана превышать 200 мг. В метаболизме вориконазола помимо CYP3A4 участвуют и другие ферменты, но, тем не менее, при использовании вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир надлежит учитывать возможность повышения концентрации этого продукта в плазме.
Метадон
В случае применения метадона одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир необходимо проводить мониторинг состояния больных для выявления синдрома отмены, свойственного опиатам, поскольку ритонавир индуцирует метаболизм метадона и снижает его концентрацию в плазме. В таких ситуациях можно повышать дозы метадона, исходя из его терапевтического эффекта. Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства Концентрация этинилэстрадиола в плазме может снижаться в результате индукции его метаболизма ритонавиром.
При использовании эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир надлежит использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции. Ингибиторы ФДЭ типа 5 В одном из исследований изучали концентрации сильденафила в последствии приема одной дозы этого продукта (100 мг), также в последствии приема 25 мг сильденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут). Концентрации сильденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ типа 5 и комбинации Презиста/ритонавир.
При надобности применения Презисты и ритонавира одновременно с сильденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза сильденафила не обязана превышать 25 мг на протяжении 48 ч, разовая доза варденафила не обязана быть более 2.5 мг на протяжении 72 ч, а разовая доза тадалафила не обязана превышать 10 мг на протяжении 72 ч.
Рифабутин
Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов системы цитохрома P450. Предполагается, что применение рифабутина одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир должно вызывать увеличение концентраций в плазме рифабутина и снижение концентраций дарунавира. В случае надобности использовать рифабутин одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир рекомендуется принимать рифабутин в дозе 150 мг 1 раз в двое суток.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз/сут) или сертралином (50 мг 1 раз/сут) и комбинацией Презиста/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) показало, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина.
С другой стороны, в присутствии комбинации Презиста/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% и 39% соответственно. При надобности одновременного применения с комбинацией Презиста/ритонавир, необходимо тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, на основании клинической оценки антидепрессивного действия.
Помимо этого, у больных, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией Презиста/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте, при температуре не выше 30°С. Период годности – 2 года.
Внимание!Перед применением медикамента «Презиста (Prezista)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Презиста (Prezista)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
