Наименование: РАСИЛЕЗ, Novartis Pharma
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Алискирен — это активный непептидный мощный и селективный прямой ингибитор ренина человека.
Угнетая фермент ренин, алискирен ингибирует ренин-ангиотензиновую систему (РАС) в момент активации, блокируя превращение ангиотензиногена в ангиотензинI и снижая уровни ангиотензина I и II. В то время, как другие препараты, подавляющие РАС (ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)), приводят к компенсаторному повышению активности ренина в плазме крови, алискирен уменьшает активность плазменного ренина у пациентов с АГ где-то на 50–80%. Подобное снижение отмечали при использовании алискирена в комбинации с иными антигипертензивными средствами. Клиническое значение разницы влияния на активность ренина плазмы крови пока неизвестно.
АГ. У пациентов с АГ использование Расилеза 1 раз в сутки в дозах 150 и 300 мг обеспечивало дозозависимое снижение как систолического, так и диастолического АД, которое сохранялось в течение всего 24-часового интервала (благоприятный результат сохранялся и рано утром); среднее соотношение пикового отклика со стороны диастолического АД до минимального составило 98% при дозе 300 мг. 85–90% максимального гипотензивного эффекта отмечали через 2 нед. Гипотензивный результат сохранялся в течение длительного лечения и не зависел от возраста, пола, индекса массы тела и этнического происхождения. Расилез изучался у 1864 пациентов в возрасте ≥ 65 лет и у 426 пациентов в возрасте ≥75 лет.
Исследования монотерапии Расилезом показали наличие гипотензивного эффекта, подобного другим классам антигипертензивных препаратов, в том числе ингибиторам АПФ и БРА. По сравнению с диуретиками (гидрохлоротиазидом) Расилез в дозе 300 мг снижал систолическое/диастолическое АД на 17,0/12,3 мм рт.ст. по сравнению с 14,4/10,5 мм рт. ст. при использовании гидрохлоротиазида в дозе 25 мг после 12 нед лечения. У пациентов с АГ и сахарным диабетом монотерапия Расилезом была безопасной и эффективной.
Проводились исследования комбинированной терапии Расилезом с диуретиком гидрохлоротиазидом, ингибиторами АПФ, блокатором кальциевых каналов амлодипином, антагонистом рецепторов ангиотензина II вальзартаном и блокатором β-адренорецепторов атенололом. Эти комбинации переносились нормально. При добавлении к гидрохлоротиазиду и рамиприлу Расилез обеспечивал аддитивный гипотензивный результат. У пациентов, у которых не удавалось достичь должного ответа при использовании блокатора кальциевых каналов амлодипина в дозе 5 мг, при добавлении Расилеза 150 мг отмечали гипотензивный результат, подобный достигаемому при повышении дозировки амлодипина до 10 мг, но с меньшей частотой отеков (2,1% при использовании алискирена 150 мг/амлодипина 5 мг по сравнению с 11,2% при использовании 10 мг амлодипина). В комбинации с антагонистом рецепторов ангиотензина вальзартаном Расилез демонстрировал аддитивный гипотензивный результат в рамках исследования, специально спланированного для изучения эффекта комбинированной терапии.
У пациентов с АГ и ожирением, у которых не удавалось достичь должного ответа на гидрохлоротиазид в дозе 25 мг, добавление Расилеза 300 мг обеспечивало дополнительное снижение АД, подобное вызываемому дополнительным применением ирбесартана 300 мг или амлодипина 10 мг. У пациентов с АГ и сахарным диабетом Расилез обеспечивал дополнительное снижение АД при добавлении к рамиприлу, в то же время при использовании комбинации Расилеза и рамиприла частота кашля была ниже (1,8%), чем при использовании рамиприла (4,7%).
В контролируемых клинических исследованиях не отмечалось признаков гипотензии после первой дозировки или влияния на частоту пульса. Чрезмерная гипотензия редко (0,1%) отмечалась у пациентов с неосложненной АГ, принимавших только Расилез. Гипотензию также выявляли редко (<1%) при использовании лекарства в комбинации с иными антигипертензивными средствами. При прекращении лечения АД постепенно возвращалось к исходному уровню в течение нескольких недель без проявлений синдрома отмены со стороны АД или активности ренина в плазме крови.
В 3-месячном исследовании с участием 302 пациентов с легкой стабильной сердечной недостаточностью, каждый из которых получал стандартное лечение по поводу стабильной сердечной недостаточности, добавление Расилеза 150 мг переносилось нормально. Уровни натрийуретического пептида в группе Расилеза были на 25% ниже, чем в группе плацебо. Клиническая значимость этого снижения неизвестна.
Эффективность и безопасность терапии на основе алискирена сравнивалась с терапией на основе рамиприла в ходе 9-месячного исследования по изучению отсутствия преимущества лекарства сравнения с участием 901 пациента приклонного возраста (≥65 лет) с эссенциальной систолической АГ. Алискирен в дозе 150 или 300 мг, или рамиприл в дозе 5 или 10 мг принимали в течение 36 нед вместе с необязательной дополнительной терапией гидрохлоротиазидом (12,5 или 25 мг) в 12-ю неделю и амлодипином (5 или 10 мг) в 22-ю неделю. В течение 12-недельного периода монотерапии алискиреном отмечали снижение систолического/диастолического АД на 14,0/5,1 мм рт. ст. по сравнению с 11,6/3,6 мм рт. ст. для рамиприла, что свидетельствовало об отсутствии преимущества рамиприла над алискиреном при выбранной дозе, при этом различия в систолическом и диастолическом АД были статистически значимыми. Переносимость была сопоставимой в обеих группах лечения, но кашель чаще отмечали при использовании режима лечения рамиприлом, чем алискиреном (14,2% по сравнению с 4,4%), тогда как диарея чаще отмечалась на фоне режима лечения алискиреном, чем при лечении рамиприлом (6,6% по сравнению с 5,0%).
Объединенная частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, рецидивов сердечных приступов, инсультов и реанимаций при внезапной летальности была близкой по значению в группах алискирена и плацебо. Но у пациентов, принимавших алискирен, выявляли статистически значимо большую частоту гиперкалиемии, артериальной гипотензии и нарушения функции почек по сравнению с группой плацебо.
Алискирен оценивали относительно преимуществ в отношении сердечно-сосудистой системы и/или почек в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования с участием 8606 пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек (наличие протеинурии и/или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2), с/без сердечно-сосудистых заболеваний. У большинства пациентов АД было нормально контролируемым на начальном уровне. Первичная конечная точка — суммарная частота сердечно-сосудистых и почечных осложнений.
Благотворное воздействие Расилеза на летальность и сердечно-сосудистую заболеваемость, а также поражения органов-мишеней до сих пор неизвестно.
Электрофизиология сердца. В рандомизированном двойном слепом плацебо- и активно-контролируемом исследовании с применением стандартной ЭКГ и ЭКГ по Холтеру влияния на интервал Q–T не отмечено.
Фармакокинетика. Всасывание. После перорального всасывания Cmax алискирена достигается через 1–3 ч. Абсолютная биодоступность алискирена составляет около 2–3%. Еда с высоким содержанием жиров уменьшает Cmax на 85%, а AUC — на 70%. Стационарные концентрации в плазме крови достигаются через 5–7 дней после применения 1 раз в сутки; стационарные уровни лекарства где-то в 2 раза выше чем достигающиеся после начальной дозировки.
Распределение. После в/в введения средний объем распределения в стационарном состоянии составляет около 135 л, что указывает на хорошее распределение алискирена во внесосудистом пространстве. Связывание алискирена с протеинами плазмы крови умеренное (47–51%) и не зависит от концентрации.
Метаболизм и выведение. T½ составляет около 40 ч (колеблется от 34 до 41 ч). Алискирен в основном выводится в виде неизмененного соединения с калом (78%). Около 1,4% общей дозировки метаболизируется. Фермент, ответственный за этот метаболизм, — CYP 3A4. После перорального применения 0,6% дозировки определяется в моче. После в/в применения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.
Линейность/нелинейность. Экспозиции к алискирену увеличивались пропорционально повышению дозировки. После разовой дозировки в интервале 75–600 мг 2-кратное повышение дозировки сопровождалось увеличением AUC и Cmax в ~2,3 и 2,6 раза соответственно. В стационарном состоянии нелинейность может быть более выраженной. Механизм, ответственный за отклонение от линейности, не установлен. Вероятно, это объясняется насыщением транспортеров в месте всасывания или гепатобилиарного пути выведения.
Характеристики у пациентов. Алискирен — это эффективное антигипертензивное средство для применения 1 раз в сутки у взрослых пациентов, независимо от пола, возраста, индекса массы тела и этнического происхождения.
AUC у пожилых (>65 лет) пациентов на 50% выше, чем у молодых. Пол, масса тела и этническое происхождение не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику алискирена.
Фармакокинетика алискирена рассматривалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Относительные AUC и Cmax алискирена у пациентов с почечной недостаточностью были в 0,8–2 раза больше, чем у здоровых добровольцев после приема разовой дозировки и в стационарном состоянии. Эти отмеченные изменения, но, не коррелировали с тяжестью почечной дисфункции. Коррекции начальной дозировки алискирена у пациентов с почечной дисфункцией от легкой до тяжелой степени не требуется, но использовать препарат у заболевших с тяжелой почечной дисфункцией надлежит с осторожностью. Препарат не предлогается к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2). Одновременное использование алискирена с БРА или ингибиторами АПФ противопоказано пациентам с нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2).
Фармакокинетика алискирена у пациентов с печеночной дисфункцией от легкой до тяжелой степени значительным образом не изменялась. Соответственно, коррекции начальной дозировки алискирена у пациентов с печеночной дисфункцией от легкой до тяжелой степени не требуется.
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой 150 мг блистер, №14
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, полиэтиленгликоль 4000, тальк, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е 172).
№ UA/8441/01/01 от 14.06.2013 до 14.06.2018
табл. п/плен. оболочкой 300 мг блистер, №14
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, полиэтиленгликоль 4000, тальк, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е 172).
№ UA/8441/01/02 от 14.06.2013 до 14.06.2018
Показания
лечение АГ.
Применение
рекомендуемая дозировка Расилеза составляет 150 мг 1 раз в сутки. У пациентов, АД которых не удается контролировать должным образом, дозу возможно увеличить до 300 мг 1 раз в сутки.
Антигипертензивный результат развивается в течение 2 нед (85–90%) после начала применения лекарства в дозе 150 мг 1 раз в сутки.
Расилез возможно использовать отдельно или в комбинации с иными антигипертензивными средствами, кроме применения в комбинации с ингибиторами АПФ или БРА у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2).
Расилез надлежит принимать 1 раз в сутки с легкой пищей, желательно в одно и то же время ежедневно. В период применения Расилеза не надлежит употреблять грейпфрутовый сок.
Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с почечной дисфункцией легкой и тяжелой степени коррекции дозировки не требуется.
Препарат не предлогается назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2). Одновременное использование Расилеза с БРА или ингибиторами АПФ противопоказано пациентам с нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2).
Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам с печеночной дисфункцией легкой и тяжелой степени коррекции дозировки не требуется.
Пациенты приклонного возраста (старше 65 лет). Рекомендуемая начальная дозировка алискирена для пациентов приклонного возраста составляет 150 мг. Клинически значимого дополнительного снижения АД при повышении дозировки до 300 мг у большинства пациентов приклонного возраста не отмечалось.
Дети. Расилез не предлогается использовать у детей и подростков в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ;
- наличие в анамнезе ангионевротического отека при использовании алискирена;
- наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
- одновременное использование алискирена с циклоспорином и итраконазолом — двумя высокомощными ингибиторами P-гликопротеина (P-gp), а также с иными мощными ингибиторами P-gp (в частности хинидином);
- одновременное использование алискирена с БРА или ингибиторами АПФ упациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2).
Побочные эффекты
безопасность лекарства оценивали у более 7800 пациентов, среди которых более 2300 пациентов получали лечение свыше 6 мес, а более 1200 пациентов — свыше 1 года. Частота нежелательных реакций не зависела от пола, возраста, индекса массы тела, расовой или этнической принадлежности. Лечение алискиреном в дозах до 300 мг обусловливало нежелательные реакции с частотой, близкой к таковой при использовании плацебо. В большинстве случаев нежелательные реакции были легкими и преходящими по характеру, и только изредка требовалось прекращение терапии препаратом. Наиболее частой нежелательной побочной реакцией считается диарея.
При оценке частоты появления разных побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи. В каждой группе частоты нежелательные явления приведены в порядке уменьшения сложности.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — артериальная гипотензия.
Со стороны ЖКТ: часто — диарея.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь, кожные побочные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз и реакции со стороны слизистой оболочки ротовой полости; редко — ангионевротический отек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — артралгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — ОПН, нарушение функции почек.
Общие нарушения и реакции в месте введения лекарства: редко — периферические отеки.
Лабораторные исследования: часто — гиперкалиемия; редко — сниженный уровень гемоглобина, снижение гематокрита, повышение уровня креатинина в крови.
При использовании алискирена отмечались случаи ангионевротического отека и реакции гиперчувствительности. В контролируемых клинических исследованиях ангионевротический отек и реакции гиперчувствительности на фоне применения лекарства отмечались с частотой, подобной таковой в группе плацебо или гидрохлоротиазида. Случаи ангионевротического отека или симптомов, указывающих на него (отек лица, губ, горла и/или языка), также отмечались в постмаркетинговый период (частота неизвестна). У значительного числа таких пациентов в анамнезе отмечали ангионевротический отек или симптомы, указывающие на него, в некоторых случаях сопровождавшие прием других лекарственных средств с известной возможностью вызывать ангионевротический отек, в том числе блокаторов РАС (ингибиторов АПФ или БРА).
В постмаркетинговый период также сообщалось о реакциях гиперчувствительности.
В случае каких-либо признаков, свидетельствующих о реакциях гиперчувствительности/ангионевротическом отеке (например затрудненное дыхание или глотание, сыпь, зуд, крапивница, опухание лица, конечностей, глаз, губ и/или языка, головокружение), пациенту надлежит прекратить лечение и обратиться к врачу.
В постмаркетинговый период поступали сообщения об артралгии. В некоторых случаях ее выявляли как часть реакции гиперчувствительности.
Лабораторные показатели. В контролируемых клинических исследованиях клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей при использовании алискирена отмечались нечасто. В клинических исследованиях у пациентов с АГ алискирен не оказывал клинически значимого влияния на уровни общего ХС, ХС ЛПВП, ТГ до еды, глюкозы до еды или мочевой кислоты.
Гемоглобин и гематокрит: отмечалось небольшое снижение гемоглобина и гематокрита (среднее снижение приблизительно на 0,05 ммоль/л на 0,16% объема соответственно). Ни один из пациентов не прекратил лечения из-за анемии. Такой результат отмечался также с иными лекарствами, действующими на РАС, такими как ингибиторы АПФ и БРА.
Калий в плазме крови: при лечении алискиреном отмечали повышение уровня калия в плазме крови, который мог возрастать в результате одновременного применения других средств, действующих на РАС, или НПВП. Предлогается периодическое определение показателей функции почек, в том числе уровня электролитов в плазме крови, если одновременное использование этих средств считается необходимым. Комбинация алискирена и БРА или ингибиторов АПФ противопоказана пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не предлогается другим пациентам.
В постмаркетинговый период сообщалось о случаях нарушения функции почек и ОПН у пациентов группы риска. Также получены сообщения (частота неизвестна) об анафилактических реакциях, периферических отеках, повышении уровня креатинина в крови и кожных побочных реакциях, включая токсический эпидермальный некролиз и реакции со стороны слизистой оболочки полости рта.
Особые указания
алискирен надлежит использовать с осторожностью пациентам с серьезной хронической сердечной недостаточностью (функциональный класс III–IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской ассоциации сердца).
В случае тяжелой и устойчивой диареи использование лекарства надлежит прекратить.
Двойная блокада РАС. Сообщалось об артериальной гипотензии, синкопе, инсульте, гиперкалиемии и изменениях функции почек (включая ОПН) у чувствительных лиц, особенно при сочетании лекарственных средств, действующих на эту систему. Поэтому двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в результате комбинации алискирена с ингибиторами АПФ или БРА не предлогается.
Использование алискирена в комбинации с БРА или ингибиторами АПФ противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2).
Аллергические реакции и ангионевротический отек. Как и в случае применения других препаратов, действующих на РАС, у пациентов, принимавших алискирен, отмечались случаи ангионевротического отека или похожие на ангионевротический отек симптомы (отек лица, губ, горла и/или языка).
Также были сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности, таких как анафилактические реакции у пациентов, применяющих алискирен. Надлежит соблюдать особую осторожность при использовании лекарства у пациентов со склонностью к гиперчувствительности.
Пациентов нужно предупреждать, что в случае появления симптомов аллергической реакции (особенно трудностей с дыханием или глотанием, отека лица, конечностей, губ или языка) нужно срочно прекратить лечение и сообщить о симптомах врачу.
У многих таких пациентов в анамнезе отмечали ангионевротический отек или похожие на ангионевротический отек симптомы, что в некоторых случаях сопровождалось применением других лекарственных средств, способных вызвать ангионевротический отек, в том числе блокаторов РАС (ингибиторов АПФ или БРА).
Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе могут иметь увеличенный риск развития ангионевротического отека на фоне лечения алискиреном. Поэтому нужно проявлять осторожность, назначая алискирен пациентам с ангионевротическим отеком в анамнезе, и осуществлять тщательный мониторинг таких пациентов во время лечения, особенно в его начале.
В случае развития ангионевротического отека использование лекарства надлежит срочно прекратить и провести соответствующее лечение, а также контролировать состояние пациента до полного и стабильного исчезновения всех признаков и симптомов. При поражении языка, голосовой щели или гортани надлежит ввести эпинефрин. Кроме этого, надлежит принять меры для гарантии проходимости воздушных путей пациента.
Пациенты со сниженным уровнем натрия и/или гиповолемией. У пациентов с выраженной гиповолемией и/или снижением уровня солей (в частности у лиц, принимающих диуретики в высоких дозах) после начала терапии алискиреном может развиться симптоматическая гипотензия. Состояние таких пациентов надлежит или корректировать до начала терапии препаратом, или начинать лечение под наблюдением врача.
Почечная дисфункция. Не проводились клинические исследования применения алискирена у пациентов с АГ и тяжелой почечной дисфункцией (креатинин в плазме крови ≥150 мкмоль/л или 1,70 мг/дл у женщин и ≥177 мкмоль/л или 2,00 мг/дл у мужчин и/или рассчитанной СКФ <30 мл/мин/1,73 м2), наличием в анамнезе диализа, нефротического синдрома или реноваскулярной АГ. Расилез не предлогается к применению у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2).
Как и в случае других препаратов, действующих на РАС, надлежит с осторожностью использовать алискирен при наличии состояний, способствующих нарушению функции почек, таких как гиповолемия (в частности в результате потери крови, тяжелой продолжительной диареи, длительной рвоты и т.д.), болезни сердца, печени или почек, сахарного диабета. Одновременное использование алискирена и ингибиторов АПФ или БРА противопоказано пациентам с нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2). В постмаркетинговый период сообщалось о случаях ОПН, проходящей после отмены лекарства, у пациентов группы риска, принимавших алискирен. В случае каких-либо признаков почечной недостаточности использование алискирена надлежит срочно прекратить.
При постмаркетинговом наблюдении пациентов, принимающих алискирен, отмечали повышение уровня калия, а их состояние могло ухудшаться вследствие одновременного приема других средств, действующих на РАС, или НПВП. Предлогается контролировать функцию почек, включая определение уровня электролитов в плазме крови, если одновременное использование вышеупомянутых препаратов является необходимым.
Стеноз почечных артерий. Нет данных клинических контролируемых исследований по применению лекарства у пациентов с одно- или двусторонним стенозом артерий или стенозом артерий единственной почки. Но, как и в случае других препаратов, действующих на РАС, у пациентов со стенозом почечной артерии, принимающих алискирен, существует увеличенный риск почечной недостаточности, включая ОПН. Поэтому лечение таких пациентов требует осторожности. Если развивается почечная недостаточность, лечение алискиреном надлежит прекратить.
Умеренные ингибиторы P-гликопротеина. Одновременное использование 300 мг алискирена с 200 мг кетоконазола или 240 мг верапамила приводило к увеличению AUC алискирена на 76 или 97% соответственно. Надлежит с осторожностью использовать алискирен с умеренными ингибиторами P-гликопротеина, такими как кетоконазол или верапамил.
Использование в период беременности и кормления грудью. Нет данных относительно применения алискирена у беременных. Расилез не проявлял тератогенных свойств у крыс или кроликов. Другие вещества, непосредственно действующие на РАС, вызвали серьезные врожденные пороки и приводили к смерти новорожденных. Как и любой другой препарат, действующий непосредственно на РАС, алискирен не предлогается использовать в I триместр беременности или женщинам, планирующим беременность, и противопоказано использовать во II и III триместр. Медицинские работники, назначая любой препарат, действующий на РАС, должны предупредить женщин, планирующих беременность, о потенциальном риске, связанном с применением этих средств в период беременности. Если в период лечения установлена беременность, использование лекарства надлежит прекратить.
Неизвестно, проникает ли алискирен в грудное молоко. Поэтому не предлогается использовать препарат в период кормления грудью.
Дети. Алискирен не предлогается использовать у детей и подростков в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или иными механизмами. Исследований способности лекарства влиять на скорость реакции при управлении автомобилем и работе с механизмами не проводилось. Но при управлении автомобилем и работе с механизмами надлежит иметь в виду, что использование любых антигипертензивных средств может вызвать головокружение или усталость. Расилез оказывает незначительное воздействие на возможность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Взаимодействия
комбинация алискирена с БРА или ингибиторами АПФ противопоказана пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не предлогается другим пациентам.
Клинически значимых взаимодействий алискирена с лекарственными средствами, которые зачастую применяются для лечения АГ или сахарного диабета, не установлено.
В клинических исследованиях фармакокинетики рассмотрены следующие соединения: аценокумарол, атенолол, целекоксиб, пиоглитазон, аллопуринол, изосорбид-5-мононитрат и гидрохлоротиазид. Взаимодействия не установлено.
Сочетанное введение алискирена со следующими лекарствами приводит к изменению от 20 до 30% Cmax или AUC алискирена: введение с метформином — к снижению на 28%, с амлодипином — к повышению на 29%, с циметидином — к повышению на 19%. При одновременном использовании аторвастатина AUC и Cmax алискирена возрастали на 50%. Одновременное введение алискирена существенно не влияет на фармакокинетику аторвастатина, вальзартана, метформина или амлодипина. Поэтому при сочетанном введении с алискиреном вышеупомянутых препаратов не требуется коррекции их дозировки.
Сопутствующее использование алискирена может несколько снижать биодоступность дигоксина.
По предварительным данным, ирбесартан может снижать AUC и Cmax алискирена.
В исследованиях на животных установлено, что P-гликопротеин считается основным определяющим фактором биодоступности алискирена. Поэтому индукторы P-гликопротеина (зверобой, рифампицин) могут снижать биодоступность алискирена.
Взаимодействие с CYP 450. Алискирен не подавляет изоферменты CYP 450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A). Алискирен не индуцирует CYP 3A4. Поэтому не ожидается, что алискирен будет влиять на системную экспозицию веществ, ингибирующихся, индуцирующихся или метаболизирующихся этими ферментами. Алискирен в минимальной степени метаболизируется ферментами цитохрома P450. Поэтому взаимодействия вследствие угнетения или индукции изоферментов CYP не ожидается. Но ингибиторы CYP 3A4 также часто влияют на P-гликопротеин. Поэтому возможно ожидать повышенной экспозиции алискирена в течение сопутствующего применения ингибиторов CYP 3A4, которые ингибируют также Р-гликопротеин.
Взаимодействие с Р-гликопротеином. В ходе доклинических исследований установлено, что MDR1/Mdr1a/1b (P-гликопротеин) считается основной системой рефлюкса, задействованной в кишечном всасывании и билиарной экскреции алискирена. В клинических исследованиях рифампицин, который считается индуктором P-gp, снижал биодоступность алискирена где-то на 50%. Другие индукторы P-gp (зверобой) могут снижать биодоступность алискирена. Хотя это не исследовалось для алискирена, известно, что P-гликопротеин также контролирует захват различных субстратов тканями. Ингибиторы P-гликопротеина могут увеличивать соотношение ткани/плазмы. Поэтому ингибиторы P-гликопротеина могут повышать тканевые концентрации лекарства больше, чем его плазменные уровни. Потенциал межлекарственного взаимодействия в месте P-гликопротеином, возможно, будет зависеть от степени угнетения этого транспортера.
Субстраты или слабые ингибиторы Р-гликопротеина. Значительного взаимодействия с атенололом, дигоксином, амлодипином или циметидином не выявлено. При использовании с аторвастатином (80 мг) стационарные AUC и Cmax алискирена (300 мг) увеличивались на 50%.
Умеренные ингибиторы Р-гликопротеина. Одновременное использование кетоконазола (200 мг) или верапамила (240 мг) с алискиреном (300 мг) приводило к повышению плазменных уровней алискирена (AUC и Cmax) на 76 или 97% соответственно. Ожидается, что плазменные уровни алискирена в присутствии кетоконазола или верапамила будут изменяться в том же интервале, что и при удвоении дозировки алискирена; в клинических исследованиях дозировки алискирена до 600 мг, или вдвое выше максимальной рекомендуемой терапевтической дозировки, переносились нормально. Доклинические исследования показали, что одновременное использование алискирена и кетоконазола усиливает всасывание алискирена в ЖКТ и уменьшает его билиарную экскрецию. Но предполагается, что при использовании ингибиторов Р-гликопротеина тканевые концентрации будут повышаться больше плазменных. Поэтому надлежит с осторожностью использовать алискирен с кетоконазолом или иными умеренными ингибиторами Р-гликопротеина (кларитромицином, телитромицином, эритромицином, амиодароном).
Мощные ингибиторы Р-гликопротеина. В исследовании взаимодействия разовых доз у здоровых добровольцев установлено, что циклоспорин (200 и 600 мг) повышал Cmax алискирена (75 мг) где-то в 2,5 раза, а AUC — где-то в 5 раз. Повышение может быть большим при высоких дозах алискирена. У здоровых добровольцев итраконазол (100 мг) увеличивет AUC и Cmax алискирена (150 мг) в 6,5 и 5,8 раза соответственно. Поэтому одновременное использование алискирена и мощных ингибиторов P-гликопротеина противопоказано.
Ингибиторы транспортных полипептидов органических анионов (ТПОА). Доклинические исследования показывают, что алискирен может быть субстратом ТПОА. Таким образом, существует потенциал для взаимодействия между ингибиторами ТПОА и алискиреном при их одновременном использовании (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Фуросемид. При одновременном использовании алискирена с фуросемидом AUC и Cmax фуросемида снижались соответственно на 28 и 49%. Поэтому предлогается контролировать эффекты в начале применения фуросемида и при коррекции его дозировки, чтобы избежать неполного использования в клинических ситуациях при перегрузке жидкостью.
НПВП. Как и в случае других препаратов, действующих на РАС, НПВП могут снижать антигипертензивный результат алискирена. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (обезвоженных или пациентов приклонного возраста) сопутствующее использование алискирена с НПВП может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, в том числе ОПН, зачастую обратимой. Поэтому алискирен в комбинации с НПВП надлежит использовать с осторожностью, особенно у пациентов приклонного возраста.
Калий и калийсберегающие диуретики. На основании опыта применения других препаратов, действующих на РАС, одновременное использование калийсберегающих диуретиков, диетических добавок калия, заменителей соли, содержащих калий, или других соединений, которые могут повлиять на плазменные уровни калия (в частности гепарина), может привести к повышению уровня калия в плазме крови. Если сопутствующая терапия считается необходимой, лечение надлежит проводить с осторожностью. Комбинация алискирена с БРА или ингибиторами АПФ противопоказана пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не предлогается другим пациентам.
Грейпфрутовый сок. Одновременное потребление грейпфрутового сока и алискирена приводило к снижению AUC и Cmax алискирена. Одновременное использование с алискиреном в дозе 150 мг обусловливало уменьшение AUC алискирена на 61%, а одновременное использование с алискиреном в дозе 300 мг приводило к снижению AUC алискирена на 38%. Такое уменьшение, возможно, объясняется угнетением опосредованного ТПОА захвата алискирена грейпфрутовым соком в ЖКТ. Таким образом, учитывая риск терапевтической неэффективности, грейпфрутовый сок не надлежит употреблять вместе с алискиреном.
Варфарин. Воздействие алискирена на фармакокинетику варфарина не изучалось.
Прием пищи. Установлено, что пища с высоким содержанием жира существенно уменьшает всасывание алискирена.
Передозировка
данные о передозировке у пациентов ограничены. Наиболее вероятным проявлением передозировки считается гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием алискирена. В случае симптоматической гипотензии надлежит начать поддерживающее лечение.
Условия хранения
в защищенном от влаги месте при температуре не выше 30 °C.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
