Наименование: Ревацио
Действующее вещество
Силденафил* (Sildenafil*)
АТХ
C02KX Антигипертензивные средства, применяемые при легочной артериальной гипертензии
Фармакологическая группа
- Вазодилатирующее средство [Другие сердечно-сосудистые средства]
Состав
Описание лекарственной формы
Таблетки: покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «RVT 20» на одной стороне и «Pfizer»— на другой.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — вазодилатирующее.
Фармакодинамика
Силденафил— мощный селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5. Поскольку ФДЭ-5, ответственная за распад цГМФ, содержится не только в кавернозных телах полового члена, однако и в сосудах легких, силденафил, являясь ингибитором этого фермента, увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и в меньшей степени— других сосудов.
Силденафил селективен в отношении ФДЭ-5 in vitro. Его активность в отношении ФДЭ-5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов ФДЭ: ФДЭ-6, участвующей в передаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза,— в 10 раз; ФДЭ-1— в 80 раз; ФДЭ-2, ФДЭ-4, ФДЭ-7— ФДЭ-11— более чем в 700 раз. Активность силденафила в отношении ФДЭ-5 где-то в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭ-3, цАМФ-специфической ФДЭ, участвующей в сокращении сердца.
Силденафил вызывает небольшое и преходящее снижение АД, которое в большинстве случаев не сопровождается клиническими симптомами. После приема силденафила внутрь в дозе 100 мг максимальное снижение сАД и дАД в положении лежа составило в среднем 8,3 и 5,3 мм рт. ст. соответственно. После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у здоровых мужчин-добровольцев отмечалось максимальное снижение сАД и дАД в положении лежа в среднем на 9 и 8,4 мм рт. ст. соответственно.
После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с системной артериальной гипертензией сАД и дАД снижалось в среднем на 9,4 и 9,1 мм рт. ст. соответственно.
У пациентов с легочной гипертензией, получавших силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки, снижение АД было менее выраженным: сАД и дАД снижалось на 2 мм рт. ст.
При однократном приеме внутрь в дозах до 100 мг здоровыми добровольцами силденафил не оказывал существенное воздействие на показатели ЭКГ. При использовании лекарства в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной гипертензией клинически значимые изменения ЭКГ не выявлялись.
При изучении гемодинамических эффектов силденафила при однократном приеме внутрь в дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелым коронарным атеросклерозом (стеноз по крайней мере одной коронарной артерии более 70%) среднее сАД и дАД в покое снизилось на 7 и 6% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Систолическое давление в легочной артерии снижалось в среднем на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток в стенозированных коронарных артериях.
У некоторых пациентов через 1 ч после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсуорта-Манселла 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности цветовосприятия (синий/зеленый цвет); через 2 ч после приема лекарства эти изменения исчезали. Является, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ-6, участвующей в процессе передачи света в сетчатой оболочке глаза. Силденафил не оказывает воздействие на остроту зрения, восприятие контрастности, данные электроретинографии, ВГД или диаметр зрачка.
У пациентов с подтвержденной начальной возрастной дегенерацией макулы силденафил при однократном приеме в дозе 100 мг не вызывал существенных изменений зрительных функций, например остроты зрения, оцениваемой с помощью решетки Амслера, способности различать цвета светофора, оцениваемые методом периметрии Хамфри, и преходящих нарушений зрительных функций, оцениваемых с помощью метода фотостресса.
Эффективность у взрослых пациентов с легочной гипертензией. Исследовали эффективность силденафила у 278 пациентов с первичной легочной гипертензией (63%), ассоциировавшейся с диффузными заболеваниями соединительной ткани (30%), и легочной гипертензией, развившейся после хирургического лечения врожденных пороков сердца (7%). У большинства пациентов имелся II (107; 39%) или III (160; 58%) функциональный класс легочной гипертензии по классификации ВОЗ, реже определялись I (1; 0,4%) или IV (9; 3%) функциональные классы. Пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 45% или фракцией укорочения размера левого желудочка менее 0,2 в обследование не включали, так же как и пациентов, для которых оказалась неэффективной терапия бозентаном. Силденафил в дозах 20, 40 или 80 мг применяли вместе со стандартной терапией (пациенты контрольной группы получали плацебо). Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 12 нед после начала лечения. Во всех трех группах пациентов, получавших силденафил в разных дозах, она достоверно увеличивалась по сравнению с плацебо. Увеличение пройденной дистанции (с поправкой на плацебо) составило 45, 46 и 50 м у пациентов, получавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг соответственно. Достоверные различия между группами заболевших, принимавших силденафил, не выявлены.
Улучшение в результатах теста 6-минутной ходьбы отмечалось после 4 нед терапии. Данный результат сохранялся на 8-й и 12-й нед терапии. Средний терапевтический результат последовательно наблюдался в результатах теста 6-минутной ходьбы во всех группах силденафила по сравнению с плацебо в популяциях пациентов, специально отобранных по следующим признакам: демографическим, географическим и по особенностям заболевания. Базовые параметры (тест ходьбы и гемодинамика) и эффекты как правило были схожими в группах пациентов с легочной гипертензией различных функциональных классов по ВОЗ и различных этиологий.
Статистически значимое повышение результатов теста 6-минутной ходьбы наблюдалось в группе пациентов, получавших 20 мг силденафила. Для пациентов с легочной гипертензией функциональных классов II и III улучшение результатов теста 6-минутной ходьбы, скорректированные по плацебо, составляет 49 и 45 м соответственно.
У пациентов, получавших силденафил во всех дозах, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось по сравнению с плацебо. С поправкой на результат плацебо снижение давления в легочной артерии составило у получавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг пациентов, 2,7, 3 и 5,1 мм рт. ст. соответственно. Статистически достоверная разница между эффектом различных доз силденафила не отмечалась. Кроме того, выявлялось улучшение следующих показателей: сопротивление легочных сосудов, давление в правом предсердии и сердечный выброс. Изменения ЧСС и сАД были незначительными. Степень снижения сопротивления легочных сосудов превосходила степень снижения периферического сосудистого сопротивления. У пациентов, получавших силденафил, выявили тенденцию к улучшению клинического течения заболевания, например снижение частоты госпитализаций по поводу легочной гипертензии. Доля пациентов, состояние которых улучшилось, по крайней мере, на один функциональный класс по классификации ВОЗ в течение 12 нед, в группах силденафила была выше (28, 36 и 42% пациентов, получавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг соответственно), чем в группе плацебо (7%). Кроме того, лечение силденафилом по сравнению с плацебо приводило к улучшению качества жизни, особенно по показателям физической активности, и тенденции к улучшению индекса одышки Борга. Процент пациентов, которым к стандартной терапии пришлось добавить препарат еще одного класса, в группе плацебо был выше (20%), чем в группах пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) и 80 мг (10%).
Информация по долгосрочной выживаемости. В продленном исследовании было установлено, что Ревацио® увеличивет выживаемость пациентов с легочной гипертензией.
Эффективность у взрослых пациентов с легочной гипертензией при совместном использовании с эпопростенолом. Эффективность силденафила изучали у 267 пациентов со стабильным течением легочной гипертензии на фоне в/в введения эпопростенола. В обследование включали пациентов с первичной легочной гипертензией и легочной гипертензией, ассоциировавшейся с диффузными заболеваниями соединительной ткани.
Пациенты были рандомизированы на группы плацебо и силденафила (с фиксированной титрацией, начиная с дозировки 20, до 40 и затем 80 мг, 3 раза в сутки) при комбинированной терапии с в/в введением эпопростенола. Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 16 нед после начала лечения. Увеличение пройденной дистанции в группе силденафила составило 30,1 м против 4,1 м в группе плацебо. У пациентов, принимавших силденафил, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось на 3,9 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо.
Клинические исходы. Терапия силденафилом существенно увеличивала время до клинического ухудшения легочной гипертензии по сравнению с плацебо. По оценке Каплана-Майера, у пациентов, получающих плацебо, риск развития ухудшения был в три раза выше. Период времени до клинического ухудшения определялся как время от рандомизации пациентов до первых признаков ухудшения (летальный исход, трансплантация легкого, инициирование терапии бозентаном или изменение дозировки эпопростенола из-за клинического ухудшения). У 23 пациентов из группы плацебо отмечали признаки клинического ухудшения (17,6%), в то время как в группе силденафила ухудшение отмечалось у 8 пациентов (6%). Пропорция пациентов с ухудшением (расчет по методу Каплана-Майера, доверительный интервал 95%) была следующей: плацебо— 0,187 (0,12–0,26); Ревацио®— 0,062 (0,002–0,1).
У пациентов с первичной легочной гипертензией отмечали среднее отклонение в тесте 6-минутной ходьбы: при одновременном использовании с силденафилом— 26,39 м, при использовании с плацебо— 11,84 м. У пациентов с легочной гипертензией, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани,— 18,32 и 17,5 м соответственно.
Эффективность и безопасность применения силденафила у взрослых пациентов с легочной гипертензией (при одновременном использовании с бозентаном). В целом, профиль побочных эффектов в двух группах (одновременное использование силденафила и бозентана и монотерапия бозентаном) был одинаковый и соответствовал профилю побочных эффектов при использовании силденафила.
Фармакокинетика
Всасывание. Силденафил быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 41% (25–63%). Tmax силденафила в плазме крови— 30–120 мин (в среднем 60 мин) после приема внутрь до еды. После приема силденафила 3 раза в сутки в диапазоне доз от 20 до 40 мг AUC и Cmax увеличиваются пропорционально дозе. При приеме силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки его концентрация в плазме крови увеличивается нелинейно. При одновременном приеме с жирной пищей: Tmax увеличивается на 60 мин, а Cmax уменьшается в среднем на 29%, но степень всасывания значительно не изменяется (AUC снижается на 11%).
Распределение. Vss силденафила составляет в среднем 105 л. После приема внутрь силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки Cmax силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Связывание силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96% и не зависит от общей концентрации силденафила. Через 90 мин после приема лекарства в сперме здоровых добровольцев обнаружено менее 0,0002% дозировки силденафила (в среднем— 188 нг).
Метаболизм. Силденафил метаболизируется главным образом в печени под влиянием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность действия этого метаболита на ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ-5 in vitro составляет около 50% активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40% концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему превращению; конечный T1/2 его составляет около 4 ч. У пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) соотношение концентраций N-деметильного метаболита и силденафила выше. Концентрация N-деметильного метаболита в плазме крови составляет около 72% от таковой силденафила (20 мг 3 раза в сутки). Вклад метаболита в фармакологическую активность силденафила составляет 36%, его вклад в клинический результат лекарства неизвестен.
Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный T1/2— 3–5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов, как правило через кишечник (около 80% дозировки) и в меньшей степени— почками (около 13% дозировки).
Пожилые пациенты. У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила и его активного N-деметильного метаболита в плазме крови где-то на 90% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18–45 лет). Поскольку связывание силденафила с белками плазмы крови зависит от возраста пациента, концентрация свободного силденафила в плазме крови у пожилых пациентов выше где-то на 40%.
Нарушение функции почек. При легкой и умеренной степени почечной недостаточности (Cl креатинина 30–80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к увеличению AUC на 100% и Cmax на 88% по сравнению с показателями при правильной функции почек у пациентов той же возрастной группы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и Cmax N-деметильного метаболита выше на 200 и 79% соответственно, чем у пациентов с правильной функцией почек.
Нарушение функции печени. У добровольцев с нарушениями функции печени легкой или средней степени (5–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (85%) и Cmax (47%) по сравнению с показателями при правильной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.
Популяционная фармакокинетика. При изучении фармакокинетики силденафила у пациентов с ЛАГ в популяционную фармакокинетическую модель включали возраст, пол, расовую принадлежность, показатели функции почек и печени. Данные, которые использовали для популяционного анализа, включали в себя широкий спектр демографических и лабораторных параметров, связанных с состоянием функции печени и почек. Демографические показатели, а также параметры функции печени или почек не оказывали статистически значимое воздействие на фармакокинетику силденафила у пациентов с ЛАГ.
У пациентов с ЛАГ после приема силденафила в дозах от 20 до 80 мг 3 раза в сутки его средние Css были на 20–50% выше, чем у здоровых добровольцев. Cmin силденафила в плазме крови была в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Полученные данные указывают на снижение клиренса и/или увеличение биодоступности силденафила после приема внутрь у пациентов с ЛАГ по сравнению со здоровыми добровольцами.
Показания препарата Ревацио®
Легочная гипертензия.
Противопоказания
повышенная чувствительность к любому компоненту лекарства;
веноокклюзионная болезнь легких;
совместное использование с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме;
совместное использование с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол и ритонавир) (см. «Взаимодействие»);
потеря зрения в одном глазу вследствие передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва;
наследственные дегенеративные заболевания сетчатой оболочки глаза (пигментный ретинит);
тяжелое нарушение функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе;
тяжелая артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт. ст., дАД менее 50 мм рт. ст.);
непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
возраст до 18 лет (исследования эффективности и безопасности не проводились).
С осторожностью: I или IV функциональные классы ЛАГ; анатомическая деформация пениса (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз); заболевания, сопровождающиеся кровотечением, или обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипертензия (АД более 170/100 мм рт. ст.), обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия); редко встречающийся синдром множественной системной атрофии, проявляющийся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы, гиповолемия; передняя неартериитная ишемическая невропатия зрительного нерва в анамнезе; совместное использование с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицин, саквинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) и α-адреноблокаторами; совместное использование с индукторами изофермента CYP3A4.
Применение при беременности и кормлении грудью
В опытах на животных препарат не оказывал прямое или непрямое нежелательное воздействие на течение беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных показали токсическое воздействие по отношению к постнатальному развитию. Поскольку адекватные контролируемые исследования применения силденафила у беременных не проводились, использовать препарат Ревацио® во время беременности возможно только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли силденафил в грудное молоко. При необходимости применения лекарства Ревацио® в период лактации грудное вскармливание надлежит прекратить.
Доклинические исследования не показали отрицательное воздействие силденафила на фертильность.
Побочные действия
Побочные явления по классификации MedDRA по системам органов и частоте: очень часто— ≥1/10; часто— ≥1/100, <1/10; редко— ≥1/1000, <1/100; очень редко— <1/1000; частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).
Инфекции и инвазии: часто— воспаление подкожной клетчатки, грипп, неуточненный синусит.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто— неуточненная анемия.
Метаболизм и питание: часто— задержка жидкости (отеки).
Психические нарушения: часто— бессонница, тревога.
Со стороны ЦНС: очень часто— головная боль; часто— тремор, парестезия, неуточненное чувство жжения, гипестезия; частота неизвестна— мигрень.
Со стороны органа зрения: часто— кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, неуточненные нарушения зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, воспаление глаз, покраснение глаз; редко— снижение остроты зрения, диплопия, нарушение чувствительности глаза.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто— вертиго; частота неизвестна— внезапная глухота.
Сосудистые нарушения: очень часто— гиперемия (покраснение кожи лица); частота неизвестна— снижение АД.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто— неуточненный бронхит, носовое кровотечение, неуточненный ринит, кашель, заложенность носа.
Со стороны ЖКТ: очень часто— диарея, диспепсия; часто— неуточненный гастрит, неуточненный гастроэнтерит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто— алопеция, эритема, повышенное потоотделение в ночное время суток; частота неизвестна— кожная сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто— боль в конечностях; часто— миалгия, боль в спине.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто— гинекомастия, гемоспермия; частота неизвестна— приапизм, длительная эрекция.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто— лихорадка.
Общая частота прекращения лечения препаратом Ревацио® в рекомендуемой дозе 20 мг 3 раза в сутки была низкой и не отличалась от таковой в группе плацебо (2,9%).
В плацебо-контролируемом исследовании изучали результат адъювантной терапии препаратом Ревацио® как дополнения к в/в введению эпопростенола. 134 пациента с ЛАГ получали препарат Ревацио® в суточных дозах от 20 до 80 мг 3 раза в сутки и эпопростенол, и 131 больной получал плацебо и эпопростенол. Длительность лечения составила 16 нед. Общая частота прекращения терапии из-за неблагоприятных событий в группе силденафил/эпопростенол составляла 5,2% по сравнению с 10,7% в группе плацебо/эпопростенол.
Взаимодействие
Исследования взаимодействия силденафила с иными ЛС проводились на здоровых добровольцах, за исключением случаев, указанных отдельно. Данные результаты справедливы для других групп пациентов и методов введения.
Воздействие других ЛС на фармакокинетику силденафила
Исследования in vitro
Метаболизм силденафила происходит как правило под влиянием изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (минорный путь), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы— повышать его клиренс.
Исследования in vivo
В исследовании здоровых мужчин-добровольцев использование антагониста эндотелина бозентана, который считается умеренным индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2C9 и, вероятно, CYP2C19, в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) приводило к снижению AUC и Cmax силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) на 62,6 и 55,4% соответственно. Хотя совместный прием двух препаратов не сопровождался клинически значимыми изменениями АД в положении лежа и стоя и нормально переносился здоровыми добровольцами, силденафил совместно с бозентаном надлежит использовать с осторожностью.
Использование ритонавира (500 мг 2 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в комбинации с силденафилом (100 мг однократно) приводило к увеличению Cmax силденафила на 300% (в 4 раза) и AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составила около 200 против 5 нг/мл при назначении только силденафила, что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450. Сочетанное использование силденафила с ритонавиром не предлогается.
Совместное использование саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и изофермента CYP3A4, с силденафилом (100 мг однократно) приводит к увеличению Cmax силденафила на 140% и AUC на 210% соответственно. Силденафил не оказывал воздействие на фармакокинетику саквинавира (см. «Способ применения и дозировки»).
Наиболее сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут оказывать воздействие, сходное с действием ритонавира.
При однократном приеме силденафила в дозе 100 мг на фоне терапии эритромицином, являющимся умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) выявлено увеличение AUC силденафила на 182% (см. «Способ применения и дозировки»).
Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, предположительно могут оказать результат, сходный с эффектом ритонавира. Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как саквинавир или эритромицин, могут повысить AUC в 7 раз. В связи с этим при одновременном использовании с силденафилом надлежит корректировать дозу ингибиторов изофермента CYP3A4 (см. «Способ применения и дозировки»).
У здоровых мужчин-добровольцев азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывал воздействие на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости элиминации или T1/2 силденафила и его основного циркулирующего метаболита.
Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение концентраций силденафила (50 мг) в плазме крови здоровых добровольцев на 56%.
Однократный прием антацидов (магния гидроксид и алюминия гидроксид) не оказывал воздействие на биодоступность силденафила.
Совместное использование пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг) не оказывало воздействие на фармакокинетику силденафила.
Ингибиторы изофермента CYP3A4 и β-адреноблокаторы
Установлено, что у пациентов с ЛАГ снижается клиренс силденафила приблизительно на 30% при одновременном использовании со слабыми или средними ингибиторами изофермента CYP3A4 и на 34% при одновременном использовании с β-адреноблокаторами. AUC силденафила при его использовании в дозе 80 мг 3 раза в сутки была в 5 раз выше, чем при назначении лекарства в дозе 20 мг 3 раза в сутки. В исследованиях взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как саквинавир и эритромицин (исключая самые сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир), AUC силденафила в этом диапазоне концентраций увеличивалась.
Индукторы изофермента CYP3A4
Клиренс силденафила увеличивается приблизительно в 3 раза при одновременном использовании со слабыми индукторами изофермента CYP3A4, что соответствует эффекту бозентана на клиренс силденафила у здоровых добровольцев. Ожидается, что одновременное использование силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4 приведет к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови. При одновременном использовании силденафила (в дозе 20 мг 3 раза в сутки) у взрослых пациентов с ЛАГ и бозентана в стабильной дозе (62,5–125 мг 2 раза в сутки) отмечалось такое же снижение экспозиции силденафила, как и при использовании у здоровых добровольцев.
Воздействие силденафила на фармакокинетику других ЛС
Исследования in vitro
Силденафил считается слабым ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 цитохрома Р450 (IC50 ≥150 мкмоль). Не ожидается, что силденафил будет оказывать воздействие на соединения, являющиеся субстратами этих изоферментов, в клинически значимых концентрациях.
Исследования in vivo
Силденафил оказывает воздействие на систему NO/цГМФ и усиливает гипотензивное воздействие нитратов. Его совместное использование с донаторами оксида азота или нитратами в любых формах противопоказано.
При одновременном назначении α-адреноблокатора доксазозина (4 и 8 мг) и силденафила (25, 50 и 100 мг) пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дополнительное снижение сАД/дАД в положении лежа составило 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт. ст., а в положении стоя— 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт. ст. соответственно. При назначении силденафила пациентам, получающим доксазозин, отмечены редкие случаи развития ортостатической гипотензии, сопровождавшейся головокружением, однако не обмороком.
Использование силденафила у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, может привести к клинически значимой артериальной гипотензии у пациентов с лабильностью АД.
При изучении взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией было отмечено в положении лежа дополнительное снижение сАД и дАД на 8 и 7 мм рт. ст. соответственно. Сходное снижение АД отмечалось при использовании одного силденафила у здоровых добровольцев.
Признаки взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются под влиянием изофермента CYP2C9, не выявлены.
Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительное увеличение времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой в роли антиагрегантного средства (150 мг).
Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное воздействие этанола у здоровых добровольцев при Cmax этанола в крови 80 мг/дл.
У здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение AUC и Cmax бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 49,8 и 42% соответственно.
При одновременном использовании бозентана в начальной дозе 62,5–125 мг 2 раза в сутки у взрослых пациентов с ЛАГ и силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки отмечается меньшее увеличение AUC бозентана по сравнению со здоровыми добровольцами, получающими силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки.
Силденафил в однократной дозе 100 мг не оказывал воздействие на равновесную фармакокинетику ингибиторов протеазы ВИЧ— саквинавира и ритонавира— которые являются субстратами изофермента CYP3A4.
Силденафил не оказывал клинически значимое воздействие на концентрацию пероральных контрацептивов в плазме крови (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг).
Способ применения и дозы
Внутрь. Рекомендуемая дозировка лекарства Ревацио®— 20 мг 3 раза в сутки с интервалом около 6–8 ч независимо от приема пищи. Наибольшая рекомендуемая дозировка составляет 60 мг.
Нарушение функции почек: коррекция дозировки не требуется, но при плохой переносимости лекарства дозу понижают до 20 мг 2 раза в сутки.
Нарушение функции печени: коррекция дозировки у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (5–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется, но при плохой переносимости лекарства дозу понижают до 20 мг 2 раза в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) использование лекарства не исследовалось (см. «Противопоказания»).
Пожилые пациенты (≥65 лет): коррекция дозировки не требуется.
Дети. Использование силденафила у детей младше 18 лет не предлогается (недостаточно данных по эффективности и безопасности).
Использование у пациентов, получающих сопутствующую терапию. Сочетанное использование силденафила и эпопростенола рассматривается в разделах «Фармакодинамика» и «Побочные эффекты».
Контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности применения силденафила в сочетании с иными лекарствами (бозентан, илопрост) для лечения легочной гипертензии не проводились. Комбинированную терапию препаратом Ревацио® с указанными лекарствами надлежит проводить с осторожностью, вероятно, может потребоваться коррекция дозировки силденафила. Несмотря на то, нет данных о необходимости повышения дозировки силденафила при одновременном использовании с бозентаном.
Эффективность и безопасность применения лекарства Ревацио® в сочетании с иными ингибиторами ФДЭ-5 у пациентов с ЛАГ не изучена.
Одновременное использование силденафила с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в частности кетоконазол, итраконазол, ритонавир) не предлогается. Но в случае необходимости такого сочетания, дозу лекарства Ревацио® надлежит уменьшить до 20 мг 2 раза в сутки у пациентов, которые уже получают такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как эритромицин и саквинавир. При необходимости одновременного применения с более мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу лекарства Ревацио® надлежит уменьшить до 20 мг 1 раз в сутки.
Передозировка
Симптомы: головная боль, приливы крови к коже лица, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение со стороны органа зрения.
Лечение: симптоматическое. Гемодиализ неэффективен (силденафил активно связывается с белками плазмы крови).
Особые указания
Во избежание осложнений использовать строго по назначению врача.
Эффективность и безопасность применения лекарства Ревацио® у пациентов с тяжелой легочной гипертензией (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента на фоне терапии препаратом Ревацио® надлежит рассмотреть возможность перехода на терапию, используемую для лечения данной стадии легочной гипертензии (в частности эпопростенол) (см. «Способ применения и дозировки»). При совместном использовании лекарства Ревацио® с бозентаном или иными индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозировки.
Соотношение польза/риск силденафила у пациентов с легочной гипертензией I функционального класса не установлено. Исследования по применению силденафила в лечении вторичной легочной гипертензии, за исключением легочной гипертензии, связанной с заболеваниями соединительной ткани и резидуальной легочной гипертензии, не проводились.
Артериальная гипотензия
Силденафил оказывает системное вазодилатирующее воздействие, приводящее к небольшому транзиторному снижению АД. До назначения лекарства нужно внимательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего эффекта у пациентов с гипотензией (АД <90/50 мм рт. ст. в состоянии покоя), гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.
Поскольку совместное использование лекарства Ревацио® и α-адреноблокаторов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у чувствительных пациентов, Ревацио® надлежит с осторожностью назначать пациентам, принимающим α-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, начать принимать Ревацио® надлежит только после того, как будет достигнута стабилизация показателей гемодинамики у этих пациентов. Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия надлежит предпринять в случае возникновения симптомов постуральной гипотензии.
Сердечно-сосудистые осложнения
В ходе постмаркетингового применения лекарства Ревацио® для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как серьезные сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема лекарства Ревацио® без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными факторами или иными причинами.
Зрительные нарушения. Были отмечены редкие случаи развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва как причины ухудшения или потери зрения на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ-5, включая Ревацио®. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как экскавация (углубление) диска зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение. В случае внезапной потери зрения пациентам надлежит срочно прекратить прием лекарства Ревацио® и обратиться за медицинской помощью.
У пациентов, у которых раньше отмечались случаи передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, отмечается увеличенный риск развития данного заболевания. В связи с этим врач должен обсудить с пациентом возможные риски при использовании ингибиторов ФДЭ-5. У таких пациентов Ревацио® надлежит использовать с осторожностью и после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Нарушения слуха
В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ-5, включая Ревацио®. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственная связь между применением ингибиторов ФДЭ-5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлена. В случае внезапного ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема лекарства Ревацио® надлежит срочно проконсультироваться с врачом.
Кровотечения
Ревацио® усиливает антиагрегантный результат нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения лекарства Ревацио® у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют, поэтому Ревацио® у этих пациентов надлежит использовать с осторожностью. Частота носовых кровотечений у пациентов с ЛАГ, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше (Ревацио®— 12,9%, плацебо— 0%), чем у пациентов с первичной ЛАГ (силденафил— 3%, плацебо— 2,4%). У пациентов, получавших Ревацио® в сочетании с антагонистом витамина К, частота носовых кровотечений была выше (8,8%), чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К (1,7%).
Приапизм
При длительности эрекции более 4 ч надлежит срочно обратиться за медицинской помощью. В случае, если не было проведено немедленное медицинское вмешательство, вероятно повреждение тканей полового члена и полная потеря потенции.
Одновременное использование с бозентаном
При использовании лекарства Ревацио® на фоне начальной терапии бозентаном не отмечалось улучшение состояния пациентов (оценка с помощью теста 6-минутной ходьбы) по сравнению с применением монотерапии бозентаном. Результаты теста 6-минутной ходьбы отличались у пациентов с первичной ЛАГ и ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани. У пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, результат одновременного применения лекарства Ревацио® и бозентана был хуже, чем при использовании монотерапии бозентаном, но лучше, чем у пациентов с первичной ЛАГ, получавших монотерапию бозентаном. Таким образом, врачу надлежит оценивать результат терапии при одновременном использовании лекарства Ревацио® и бозентана у пациентов с первичной ЛАГ, опираясь на свой опыт терапии ЛАГ. Одновременное использование лекарства Ревацио® и бозентана у пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, не предлогается.
Одновременное использование с иными ингибиторами ФДЭ-5
Эффективность и безопасность одновременного применения лекарства Ревацио® с иными ингибиторами ФДЭ-5, в т.ч. с препаратом Виагра®, у пациентов с ЛАГ не изучались, поэтому использование такой комбинации не предлогается.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Ревацио® незначительно влияет на возможность управлять транспортными средствами или иными механизмами. Но поскольку при приеме лекарства Ревацио® возможны выраженное снижение АД, головокружение, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и других побочных явлений надлежит внимательно относиться к индивидуальному действию лекарства в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг. В блистере из ПВХ/алюминиевой фольги, 15 шт. 6 блистеров в картонной пачке. На лицевую сторону картонной пачки с обоих краев справа и слева наносятся перфорированные строчки контроля первого вскрытия в виде полуокружностей. Защитный голографический стакер располагается в правом нижнем углу передней поверхности пачки. Боковые поверхности пачки плотно склеиваются при упаковке лекарства.
Производитель
«Пфайзер ПГМ». Зон Эндюстриэль, 29 рут дез Эндюстри, 37530 Посэ-сюр-Сис, Франция.
Претензии потребителей направлять по адресу представительства корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн» в Российской Федерации: 123317, Москва, Пресненская наб., 10, БЦ «Башня на набережной», блок С.
Тел.: (495) 287-50-00; факс: (495) 287-53-00.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Ревацио®
В сухом месте, при температуре не выше 30°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Ревацио®
5лет.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
