Наименование: РеФакто® AF, Pfizer Inc.
Характеристика
фармакодинамика
РеФакто AF содержит рекомбинантный фактор свертывания крови VIII с удаленным В-доменом (мороктоког альфа). Мороктоког альфа — это гликопротеин с приблизительной молекулярной массой 170 000 Да, который состоит из 1438 аминокислот. Функциональные характеристики РеФакто AF подобны характеристикам эндогенного фактора VIII. У пациентов с гемофилией А активность фактора VIII существенно снижена, поэтому им необходима заместительная терапия.
При инфузии лекарства пациентам с гемофилией введенный фактор VIII связывается с фактором Виллебранда, что циркулирует в крови. Активированный факторVIII воздействует как кофактор к активированному фактору IX, ускоряя преобразование фактора Х в активированный фактор Х. Активированный фактор Х превращает протромбин в тромбин. Потом тромбин превращает фибриноген в фибрин и образовывается тромб. Гемофилия А — это сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови, обусловленное сниженным уровнем фактора VIII:C, которое приводит к сильным кровоизлияниям в суставы, мышцы или внутренние органы. Кровоизлияния могут возникать спонтанно или в результате случайных или хирургических травм. При использовании заместительной терапии уровень фактора VIII в плазме крови повышается, что позволяет временно скорригировать недостаточность этого фактора и уменьшить склонность к кровотечениям.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства РеФакто, которые были определены в перекрестном исследовании РеФакто и концентрата фактора VIII, полученного из плазмы крови, при участии 18 пациентов, раньше проходивших лечение (раньше леченные пациенты — РЛП), указаны в табл. 1. Обследование количественного содержания проводили с применением хромогенного субстрата.
Таблица 1Оценка фармакокинетических параметров РеФакто у РЛП с гемофилией А
AUCt — площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация/время» от нуля до последней измеренной концентрации; CL — клиренс; К-величина — постепенное восстановление.
В исследовании, в котором методом хромогенного анализа сравнивалась сила действия РеФакто AF, РеФакто и активности фактора VIII в плазме крови пациентов, установлена биоэквивалентность РеФакто AF к РеФакто. Соотношение средних геометрических значений фармакокинетических параметров, определенных методом наименьших квадратов, РеФакто AF к РеФакто составляли 100,6; 99,5 и 98,1% для К-величины, AUCt и AUC0–∞ соответственно. Соответствующие 90% доверительные интервалы для соотношения средних геометрических значений фармакокинетических параметров РеФакто AF к РеФакто были в пределах окна биоэквивалентности (80–125%), что свидетельствует о биоэквивалентности РеФакто AF препарату РеФакто.
В перекрестном фармакокинетическом исследовании у 25 РЛП (≥12 лет) определяли фармакокинетические параметры РеФакто AF вначале исследования и после 6 мес многоразового применения РеФакто AF. Соотношение средних геометрических значений фармакокинетических параметров, определенных методом наименьших квадратов, через 6 мес применения по сравнению с исходными показателями составляли 107; 100 и 104% для К-величины, AUCt и AUC0–∞ соответственно. Соответствующие 90% доверительные интервалы для соотношения фармакокинетических параметров через 6 мес исследования по сравнению с исходными показателями были в пределах окна эквивалентности (80–125%). Это указывает на отсутствие зависимых от времени изменений в фармакокинетичних свойствах РеФакто AF.
В том же исследовании, в котором силу действия РеФакто AF, непроцессованного рекомбинантного фактора VIII (препарат сравнения) и активность фактора VIII определяли в образцах плазмы крови пациентов (у 30 РЛП в возрасте ≥12 лет) с помощью одноэтапного анализа свертывания крови РеФакто AF продемонстрировал фармакокинетическую биоэквивалентность препарату сравнения при использовании стандартного подхода к установлению биоэквивалентности.
У пациентов, раньше не получавших лечения (раньше нелеченные пациенты — РНП), фармакокинетические параметры РеФакто оценивались с помощью хромогенного метода анализа. У этих пациентов (n=59; медиана возраста 10±8,3 мес) среднее постепенное восстановление в 0 нед составляло 1,5±0,6 МЕ/дл на МЕ/кг массы тела (в пределах 0,2–2,8 МЕ/дл на МЕ/кг), что ниже величин, полученных для РЛП в 0 нед со средней К-величиной 2,4±0,4 МЕ/дл на МЕ/кг (в пределах 1,1–3,8 МЕ/дл на МЕ/кг). У РНП среднее постепенное восстановление было стабильным в течении времени (5 визитов в течении 2-летнего периода) и находилось в пределах 1,5–1,8 МЕ/дл на МЕ/кг. Обследование с помощью популяцийной фармакокинетической модели, в которую были включены данные 44 РНП, показало, что средний рассчитанный T½ составляет 8,0±2,2 ч.
Состав и форма выпуска
пор. д/р-ра д/ин. 250 МЕ фл., +раств. шприц 4 мл , ст. набор, №1
пор. д/р-ра д/ин. 500 МЕ фл., +раств. шприц 4 мл , ст. набор, №1
пор. д/р-ра д/ин. 1000 МЕ фл., +раств. шприц 4 мл , ст. набор, №1
пор. д/р-ра д/ин. 2000 МЕ фл., +раств. шприц 4 мл , ст. набор, №1
Каждый флакон содержит номинально 250 МЕ* мороктокога альфа**. После растворения каждый мл р-ра содержит приблизительно 62,5 МЕ мороктокога альфа;
или
каждый флакон содержит номинально 500 МЕ* мороктокога альфа**. После растворения каждый мл р-ра содержит приблизительно 125 МЕ мороктокога альфа;
или
каждый флакон содержит номинально 1000 МЕ* мороктокога альфа**. После растворения каждый мл р-ра содержит приблизительно 250 МЕ мороктокога альфа;
или
каждый флакон содержит номинально 2000 МЕ* мороктокога альфа**. После растворения каждый мл р-ра содержит приблизительно 500 МЕ мороктокога альфа.
*Сила действия (МЕ) определяется хромогенным методом, описанным в Европейской Фармакопее. Удельная активность РеФакто® AF составляет 7600–13 800 МЕ/мг протеина.
**Фактор свертывания крови VIII, который изготавливают с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеток яичников китайских хомяков. Мороктоког альфа — это гликопротеин, содержащий 1438 аминокислот, последовательность которых подобна к 90 + 80 кДа формы фактора VIII (то имеется с удаленным В-доменом), а посттрансляционные модификации подобны тем, которые присутствуют в молекуле, полученной из плазмы крови.
Процесс производства исключает способность попадания экзогенного белка человеческого или животного происхождения в препарат.
№870/12-300200000 от 06.04.2012 до 06.04.2017
Показания
лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилиейА (врожденный дефицит фактора свертывания крови VIII), в том числе при проведении экстренного или планового хирургического вмешательства. РеФакто АF возможно использовать у детей любого возраста, включая грудной.
РеФакто AF не содержит фактора Виллебранда в терапевтической концентрации и потому не показан для лечения болезни Виллебранда.
Применение
лечение надлежит начинать под наблюдением врача с опытом лечения гемофилии А.
Дозирование
Cила действия РеФакто АF, указанная на упаковке, установлена по результатам количественного определения с применением хромогенного субстрата. Именно эта методика определения описана в Европейской Фармакопее. Для установления силы действия использовали производственный стандарт силы действия, откалиброванный по отношению к Международному стандарту ВОЗ, применяя метод количественного определения с хромогенным субстратом. Для мониторинга уровня активности фактора VIII у пациентов во время лечения препаратом РеФакто АF настойчиво предлогается использовать метод количественного определения с использованием хромогенного субстрата согласно Европейской Фармакопее. Количественное определение хромогенным методом дает более высокие результаты по сравнению с наблюдаемыми при одноэтапном анализе свертывания крови. Зачастую результаты, полученные методом одноэтапного анализа свертывания крови, на 20–50% ниже, чем результаты количественного определения, выполненного с применением хромогенного метода. Для коррекции этого несоответствия возможно использовать лабораторный стандарт РеФакто АF.
Пациентам с гемофилией А нужно рекомендовать иметь при себе достаточное количество лекарства фактора VIII согласно действующей схеме лечения на случай, если лечение потребуется во время путешествия. Надлежит посоветовать пациентам проконсультироваться со своим врачом накануне путешествия.
Дозировка и длительность заместительной терапии зависят от степени недостаточности фактора VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также клинического состояния пациента. Применяемые дозировки нужно корригировать согласно клиническому ответу пациента. При наличии ингибиторов может потребоваться использование более высоких доз лекарства или назначение соответствующего специфического лечения.
Количество применяемых единиц фактора VIII измеряют в МЕ, связанных с действующим стандартом ВОЗ для препаратов, содержащих фактор VIII. Активность фактора VIII в плазме крови отмечается в процентах (по отношению к правильной человеческой плазме крови) или в МЕ (относительно международного стандарта для фактора VIII в плазме крови). 1 МЕ активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл правильной человеческой плазмы крови. Расчет необходимой дозировки фактора VIII базируется на эмпирических данных о том, что 1 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела увеличивет активность фактора VIII в плазме крови на 2 МЕ/дл. Необходимая дозировка рассчитывается с применением следующей формулы:
необходимое количество единиц (МЕ) = масса тела (кг) · желаемое увеличение количества фактора VIII (% или МЕ/дл) · 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл),
где 0,5 МЕ/кг на МЕ/дл считается обратной величиной постепенного восстановления, которое зачастую наблюдается после инфузии фактора VIII.
Дозу лекарства и частоту применения всегда определяют индивидуально, ориентируясь на клиническую эффективность лекарства.
В случае появления геморрагических явлений активность фактора VIII в плазме крови не должна быть ниже уровней (в% или в МЕ/дл), указанных в табл. 2. Эту таблицу возможно использовать как установку относительно дозирования фактораVIII при кровотечениях и хирургическом вмешательстве.
Таблица 2
Тип хирургического вмешательства
Для определения необходимой в течении курса лечения дозировки и частоты повторных инфузий предлогается проводить обследование уровня фактора VIII. Например, в случае значительных хирургических вмешательств тщательный мониторинг заместительной терапии с помощью анализа коагуляции (активности фактора VIII в плазме крови) считается обязательным. У разных пациентов ответ на введение фактора VIII может варьировать, что выражается в разных уровнях восстановления in vivo и разных периодах полувыведения.
Для продолжительной предупреждения кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией А зачастую используют 20–40 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела каждые 2–3 дня. В некоторых случаях, особенно у пациентов молодого возраста, может возникнуть потребность в повышении дозировки или частоты введения лекарства.
Нужно проводить тщательный контроль пациентов, получающих заместительную терапию фактором свертывания крови VIII, относительно образования ингибиторов фактора. Если в плазме крови не достигается ожидаемый уровень активности фактора VIII или необходимая рассчитанная дозировка не позволяет контролировать кровотечение, надлежит провести анализ относительно определения наличия ингибиторов фактора VIII. Данные клинических исследований показали, что для нейтрализации ингибиторов в количестве не более 10 БЕ (Бетезда единиц) может быть достаточным использование дополнительного антигемофильного фактора. Лечение факторомVIII пациентов с уровнем ингибитора выше 10 БЕ может быть неэффективным, поэтому надлежит рассмотреть другие варианты терапии. Тактику лечения таких пациентов определяет врач, имеющий опыт лечения пациентов с гемофилией.
Особые подгруппы пациентов
Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью. Во время клинических исследований не определяли необходимость коррекции дозировки у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Дети. Обследование безопасности и эффективности РеФакто у детей проводили при участии РЛП (n=31, в возрасте 8–18 лет) и при участии РНП (n=101, в возрасте <1–52 мес).
При лечении препаратом РеФакто AF у детей младшего возраста может возникнуть необходимость в использовании более высоких доз по сравнению с применяемыми у взрослых пациентов и детей старшего возраста. В исследовании с использованием фармакокинетического анализа при участии детей в возрасте <6 лет выявлено, что у этой категории пациентов T½ и восстановление меньше по сравнению с показателями, характерными для детей старшего возраста и взрослых. Во время клинических исследований применения лекарства РеФакто по профилактической схеме дети в возрасте <6 лет получали препарат в средней дозе 50 МЕ/кг массы тела, при этом в течение года наблюдалось в среднем 6,1 эпизода геморрагических явлений. Дети старшего возраста и взрослые получали препарат в средней дозе 27 МЕ/кг массы тела и имели в среднем 10 эпизодов геморагических явлений в течение года. В условиях клинического исследования средняя дозировка РеФакто на 1 инфузию при эпизодах геморрагических явлений у детей в возрасте <6 лет была выше средней дозировки, применяемой у детей старшего возраста и взрослых (51,3 и 29,3 МЕ/кг соответственно).
Способ применения. РеФакто AF вводят путем в/в инъекции в течении нескольких минут. Скорость введения определяется степенью комфорта пациента.
Лиофилизированный порошок растворяют в соответствующем растворителе (р-р натрия хлорида 0,9%), что добавляется в изначально наполненный шприц, используя стерильный адаптер. Изначально порошок и растворитель нужно нагреть до комнатной температуры. После добавления растворителя флакон надлежит осторожно вращать до полного растворения порошка. Полученный р-р набирают обратно в шприц. Р-р должен быть прозрачным или немного опалесцирующим и бесцветным. Р-р надлежит выбросить при наличии включений инородных частичек или изменения цвета.
Для введения р-ра нужно использовать набор для инфузий, входящих в комплект, поскольку мороктоког альфа может адсорбироваться на внутренних поверхностях другого инфузионного оборудования.
Р-р лекарства РеФакто AF содержит полисорбат 80, который имеет возможность ускорять экстракцию ди-(2-этилгексил)фталата с поливинилхлоридом (ПВХ). Данную особенность нужно учитывать при приготовлении и использовании лекарства, включая время хранения в ПВХ-контейнере после приготовления р-ра (р-р РеФактоAF нужно использовать сразу или в течении 3 ч после приготовления).
Противопоказания
препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, а также пациентам с повышенной чувствительностью к белкам хомяка.
Побочные эффекты
угнетение фактора VIII. Известно, что при лечении пациентов с гемофилией А образовываются нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору VIII. При использовании любых препаратов фактора свертывания крови VIII нужно проводить контроль образования ингибиторов методом Бетезда (модификация Ниймегена), отмечая их количество в БЕ. Образование ингибиторов может проявляться в виде недостаточного клинического ответа. В таких случаях предлогается обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии.
В клиническом исследовании применения РеФакто AF РЛП частота образования ингибиторов фактора VIII была первичной конечной точкой оценки безопасности. В исследовании при участии 94 пациентов сообщалось о возникновении 2 клинически бессимптомных случаев временного образования ингибиторов с низким титром при медиане экспозиции 76 дней (ДЭ — дней экспозиции) (в пределах 1–92 дня), что соответствует 2,2% из 89 пациентов при минимуме 50 ДЭ. В дополнительном исследовании РеФакто AF, в котором участвовали 110 пациентов, наблюдался 1 de novo случай и 2 случая рецидива образования ингибиторов (во всех случаях с низким титром, по результатам определения центральной лабораторией); медиана экспозиции составляла 58 ДЭ (в пределах 5–140 дней) и для 98 пациентов экспозиция РеФактоAF составляла минимум 50 дней. 98 пациентов из 110 продолжили лечение во втором дополнительном исследовании и имели удлиненную экспозицию РеФакто AF, медиана которой составляла 169 дополнительных ДЭ (в пределах 9–425 дней). При этом наблюдался 1 дополнительный новый случай образования ингибиторов с низким титром. Частота образования ингибиторов, наблюдаемая в этих исследованиях, находится в ожидаемых границах.
В клиническом исследовании применения РеФакто с привлечением 113 РЛП был отмечен 1 случай образования ингибиторов. Также получены спонтанные постмаркетинговые сообщения о случаях образования ингибиторов с высоким титром у РЛП.
Клинические данные относительно применения РеФакто AF в РНП отсутствуют, но в будущем планируется проведения клинических исследований для данной группы пациентов. В клиническом исследовании РеФакто с привлечением 101 РНП у 32 (32%) пациентов наблюдалось образование ингибиторов: у 16 (16%) пациентов с титром >5 БЕ и у 16 (16%) — ≤5 БЕ. Медиана количества ДЭ до образования ингибиторов равнялась 12 (в пределах 3–49 дней). 15 пациентов из 16, которые имели высокий титр антител, получили терапию по методу индукции иммунной толерантности (ИИТ). ИИТ-лечение пациентов с низким титром антител было начато в 10 случаях. Эффективность ИИТ составляла 73% у пациентов с высоким титром ингибиторов и 90% — у пациентов с низким титром. Для всех вовлеченных в клиническое обследование РНП (101 больной), независимо от образования ингибиторов, среднее количество ДЭ составляло 197 (в пределах 1–1299 дней).
Побочные реакции, отмеченные в клинических исследованиях РеФакто или РеФакто AF, представлены в табл. 3. Они классифицированы согласно частоте появления: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).
В каждой группе побочные эффекты указаны в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 3
Сообщалось об 1 случае развития кисты у 11-летнего пациента и 1 случае помутнения сознания у 13-летнего пациента; развитие этих состояний может быть связано с лечением РеФакто AF.
Безопасность применения РеФакто AF оценивали у РЛП детей и подростков (n=18, в возрасте 12–16 лет в исследовании и n=49, в возрасте 7–16 лет в дополнительном исследовании). Тем не менее что обследование проводили с привлечением ограниченного количества детей, установлена тенденция к повышению частоты нежелательных явлений у детей в возрасте 7–16 лет по сравнению со взрослыми. Клиническое обследование, в котором оценивается использование мороктокога альфа (AF-CC) у детей в возрасте <6 лет, продолжается.
Также на фоне применения лекарства РеФакто сообщалось о возникновении следующих нежелательных явлений: парестезия, повышенная утомляемость, нечеткость зрения, акне, гастрит, гастроэнтерит и боль.
При использовании РеФакто реакции гиперчувствительности или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, ощущение жжения и покалывания в месте инъекции, озноб, гиперемию лица, генерализованную крапивницу, головную боль, сыпь, артериальную гипотензию, летаргию, тошноту, беспокойство, тахикардию, ощущение сжатия в грудной клетке, шум/звон в ушах, рвоту, дыхание со свистом) наблюдались нечасто; в некоторых случаях они могут прогрессировать до тяжелой анафилаксии, включая шок.
В препарате РеФакто AF могут присутствовать незначительные количества белка хомяка. Образование антител к белкам хомяка наблюдалось очень редко и не имело никаких клинических последствий. В исследовании РеФакто у 20 (18%) из 113 РЛП наблюдалось повышение титра антител к белкам хомяка, но это не имело видимого клинического эффекта.
При возникновении любой реакции, которая может быть связана с применением РеФакто AF, нужно понизить скорость или прекратить инфузию, в зависимости от самочувствия пациента.
Особые указания
как и любые другие протеиновые препараты для в/в введения, РеФакто AF может вызвать развитие реакции гиперчувствительности аллергического типа. Препарат содержит незначительные количества белков хомяка. Пациентам нужно сообщить о ранних признаках развития реакций гиперчувствительности (включая крапивницу, генерализованную крапивницу, ощущение сжатия в грудной клетке, дыхание со свистом, артериальную гипотензию) и анафилаксии. При возникновении аллергических или анафилактических реакций введение лекарства РеФакто AF нужно срочно прекратить и начать соответствующее лечение. В случае развития шока нужно соблюдать действующие медицинские стандарты относительно лечения при этом состоянии. Пациентов нужно предупредить, что при появлении любого из вышеперечисленных симптомов надлежит прекратить использование лекарства и обратиться к своему врачу или срочно вызвать скорую помощь (в зависимости от типа и тяжести реакции).
Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII считается известным осложнением, возникающим при лечении лиц с гемофилией А. Зачастую это иммуноглобулины IgG, воздействие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора VIII. Их наличие в плазме крови определяют методом Бетезда (модификация Ниймегена) и отмечают в БЕ/мл. Риск образования ингибиторов коррелирует с продолжительностью применения фактора VIII, причем он максимальный в течении первых 20 дней применения. Образование ингибиторов наблюдалось у РЛП, получавших препараты фактора VIII, включая РеФакто AF. Случаи повторного образования ингибиторов (низкий титр) отмечались после перехода с одного лекарства рекомбинантного фактора VIII на другой у РЛП, применявших препарат в течении более чем 100 дней, и у которых в анамнезе сообщалось об образовании ингибиторов. Нужно проводить тщательный мониторинг пациентов, которые проходят терапию рекомбинантным фактором свертывания крови VIII, относительно образования ингибиторов, осуществляемый путем клинического наблюдения и с помощью лабораторных анализов.
В клинических исследованиях и во время постмаркетингового применения РеФакто получены сообщения об отсутствии эффективности лекарства, в основном у пациентов, применявших препарат для предупреждения. Отсутствие эффективности описывалось как кровоизлияния в суставы (которые наблюдались и раньше), кровоизлияния в новые суставы или субъективное ощущение пациента относительно возникновения нового кровоизлияния. При назначении РеФакто AF важно индивидуально подбирать дозировки и отслеживать уровень фактора VIII у каждого пациента для обеспечения адекватного клинического ответа.
После растворения порошка 1 флакон содержит 1,23 ммоль (или 29 мг) натрия. Данную информацию нужно учитывать пациентам, которые соблюдают диету с ограниченным употреблением натрия.
Использование в период беременности и кормления грудью. Исследований по изучению влияния фактора VIII на репродуктивную функцию животных не проводилось. Поскольку гемофилия А редко возникает у женщин, опыт применения фактора VIII в период беременности и кормления грудью отсутствует. Поэтому фактор VIII надлежит использовать в период беременности и кормления грудью лишь при наличии четких показаний.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Исследований влияния лекарства на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.
Взаимодействия
исследований взаимодействия с иными лекарственными средствами не проводилось.
Препарат запрещено смешивать с иными лекарственными средствами, включая другие инфузионные р-ры.
Условия хранения
хранить и транспортировать в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре 2–8 °С. Не замораживать во избежание повреждения изначально наполненного шприца.
Препарат в пределах срока годности возможно хранить в течении 3 мес при температуре не выше 25 °С. Препарат запрещено помещать в холодильник, если его хранили при комнатной температуре.
Приготовленный р-р надлежит применять срочно или в течении 3 ч после приготовления р-ра при условии хранения при температуре не выше 25 °С.
