Сандиммун неорал Novartis Pharma — инструкция по применению, цена

Наименование: САНДИММУН НЕОРАЛ® , Novartis Pharma

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Циклоспорин (циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, в состав которого входит 11 аминокислот. Это сильнодействующий иммуносупрессивный препарат, который у животных увеличивает время жизни аллотрансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника и легких.
Проведены успешные аллогенные трансплантации солидных органов и костного мозга с применением циклоспорина для предупреждения и лечения отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» у людей. Циклоспорин применяли как у положительных по вирусу гепатита С (HVC), так и HVC-отрицательных реципиентов трансплантатов печени. Выраженный благоприятный результат циклоспорина доказан у пациентов с тяжелыми формами псориаза, атопическим дерматитом, ревматоидным артритом и нефротическим синдромом — состояниями, в основе которых могут лежать иммунологические механизмы.
Исследования на животных показывают, что циклоспорин подавляет развитие клеточно-опосредованных реакций. Циклоспорин блокирует лимфоциты всостоянии покоя в фазе G0 или на ранней G1 фазе клеточного цикла и подавляет высвобождение лимфокинов, в том числе интерлейкина-2 (фактора роста Т-клеток, TCGF). Все имеющиеся данные свидетельствуют о специфическом и обратимом действии циклоспорина на лимфоциты. Он не вызывает нарушений гемопоэза и не влияет на функцию фагоцитов.
Фармакокинетика. Сандиммун Неорал — усовершенствованная лекарственная форма действующего вещества циклоспорина. Сандиммун Неорал — это преконцентрированный препарат циклоспорина, который подвергается процессу микроэмульсификации в присутствии воды, образуя форму напитка или форму жидкости для введения в ЖКТ. Сандиммун Неорал уменьшает уровень вариабельности фармакокинетических показателей у одного пациента, обеспечивая более стабильный профиль всасывания и меньшее воздействие одновременно принятой пищи и присутствия желчи. В ходе фармакокинетических и клинических исследований доказано, что взаимосвязь между минимальным уровнем концентрации (Cmin) и общей экспозицией (AUC) существенно прочнее при использовании лекарства Сандиммун Неорал, чем при приеме лекарства Сандиммун. Таким образом, Сандиммун Неорал обеспечивает большую прогнозируемость и непрерывность экспозиции циклоспорина.
Имеющиеся данные показывают, что после перехода с приема препаратов Сандиммун мягкие желатиновые капсулы и Сандиммун р-р оральный на использование лекарства Сандиммун Неорал в соотношении доз 1:1 Cmin в цельной крови сопоставимы и остаются в пределах целевого терапевтического диапазона Cmin. По сравнению с пероральным приемом лекарства Сандиммун (при использовании которого Cmax в крови достигается в течение 1–6 ч) препарат Сандиммун Неорал быстро всасывается (вследствие чего среднее значение tmax меньше на 1 ч, а среднее значение Cmax — выше на 59%) и демонстрирует биодоступность в среднем выше на 29%. В ходе клинических исследований с участием пациентов с трансплантатами почки, находящихся на поддерживающем лечении, отмечена выраженная корреляция (r2) между Cmin и экспозицией (AUC) (0,8).
Циклоспорин распределяется в основном в экстраваскулярном пространстве. В крови 33–47% лекарства находится в плазме крови, 4–9% — в лимфоцитах, 5–12% — в гранулоцитах и 41–58% — в эритроцитах. В плазме крови около 90% циклоспорина связывается с белками, в основном с липопротеидами.
Циклоспорин активно биотрансформируется с образованием где-то 15 метаболитов. Единого основного метаболического пути нет. Выводится препарат в основном с желчью, и только 6% принятой внутрь дозировки — с мочой, из них 0,1% дозировки — с мочой в неизмененном виде.
Отмечается высокая вариабельность данных по конечному T½ циклоспорина в зависимости от применяемого метода анализа и целевой популяции. Конечный T½ находится в диапазоне от 6,3 ч у здоровых добровольцев до 20,4 ч — у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.

Состав и форма выпуска

капс. мягкие 25 мг, №50

Прочие ингредиенты: dL-альфа-токоферол, этанол безводный, пропиленгликоль, моно- и дитриглицериды кукурузного масла, масло касторовое полиэтоксилированное гидрогенизированное.

№ UA/3165/01/02 от 09.06.2010 до 09.06.2015

капс. мягкие 50 мг, №50

Прочие ингредиенты: dL-альфа-токоферол, этанол безводный, пропиленгликоль, моно- и дитриглицериды кукурузного масла, масло касторовое полиэтоксилированное гидрогенизированное.

№ UA/3165/01/03 от 09.06.2010 до 09.06.2015

капс. мягкие 100 мг, №50

Прочие ингредиенты: dL-альфа-токоферол, этанол безводный, пропиленгликоль, моно- и дитриглицериды кукурузного масла, масло касторовое полиэтоксилированное гидрогенизированное.

№ UA/3165/01/04 от 09.06.2010 до 09.06.2015

Показания

показания при трансплантации
Трансплантация солидных органов. Предупреждение отторжения трансплантатов почки, печени, сердца, комбинированных сердечно-легочных аллотрансплантатов, аллотрансплантатов легкого и поджелудочной железы.
Лечение отторжения трансплантата у пациентов, раньше получавших другие иммуносупрессанты.
Трансплантация костного мозга. Предупреждение отторжения трансплантата.
Профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина».
Показания, не связанные с трансплантацией
Эндогенный увеит. Активный, угрожающий зрению, средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение неэффективно или неприемлемо.
Увеит при заболевании Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.
Нефротический синдром. Идиопатический стероидзависимый или стероидрезистентный нефротический синдром (ассоциированный с неблагоприятными прогностическими факторами) вследствие минимальных изменений при гломерулонефрите, фокальный сегментарный гломерулосклероз или мембранозный гломерулонефрит увзрослых и детей.
Индукция или поддержание ремиссии.
Поддержание ремиссии, вызванной глюкокортикоидами, что делает вероятной их отмену.
Ревматоидный артрит. Лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита, когда стандартная пролонгированная специфическая терапия этого заболевания оказалась неэффективной или неприемлемой.
Псориаз. Тяжелые формы псориаза, когда стандартная терапия неэффективна или неприемлема.
Атопический дерматит. Кратковременное лечение (8 нед) тяжелых форм атопического дерматита, когда стандартная терапия неэффективна или неприемлема.

Применение

после начала лечения препаратом Сандиммун Неорал, учитывая разную биодоступность различных лекарственных форм циклоспорина для перорального применения, пациентов не надлежит переводить на любые другие пероральные лекарственные формы циклоспорина, не обеспечив надлежащего мониторинга концентраций циклоспорина в крови, уровня креатинина в плазме крови и АД. Это не касается лекарственных форм лекарства Сандиммун Неорал мягкие желатиновые капсулы и Сандиммун Неорал р-р оральный, поскольку эти две формы являются биоэквивалентными.
С учетом отличий в биодоступности различных пероральных лекарственных форм циклоспорина важно, чтобы врачи, фармацевты и пациенты знали, что замена лекарства Сандиммун Неорал на любую другую лекарственную форму циклоспорина для перорального применения не предлогается, поскольку это может привести к изменениям концентрации циклоспорина в крови. Из этих соображений лучше осуществлять назначения в пределах одной торговой марки.
Показания при трансплантации
Трансплантация органов
Начальная дозировка составляет 10–15 мг/кг массы тела, разделенная на 2 приема и применяемая максимум за 12 ч до трансплантации. В течение 1–2 нед после операции препарат прописывают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно понижают под контролем концентрации циклоспорина в крови и функции почек до достижения поддерживающей дозировки 2–6 мг/кг/сут (в 2 приема).
Сандиммун Неорал возможно использовать в комбинации с иными иммунодепрессантами — кортикостероидами, а также в составе комбинированной трех- или четырехкомпонентной терапии. В начале лечения возможно использовать более низкие дозировки (в частности дозу 3–6 мг/кг/сут внутрь, распределенную на 2 приема). Для мониторинга минимального уровня лучше исследовать цельную кровь с помощью специфической методики анализа. Целевые Cmin колеблются в зависимости от типа органа, времени, прошедшего после трансплантации, и иммуносупрессивного режима.
Использование лекарства Сандиммун концентрат для приготовления р-ра для инфузий предлогается только у тех пациентов с трансплантатами органов, которые не способны принимать препарат Сандиммун Неорал внутрь (в частности сразу после операции), или для пациентов с нарушением всасывания пероральных лекарственных форм, в частности во время эпизодов желудочно-кишечных расстройств. Но предлогается переводить пациентов на терапию препаратом Сандиммун Неорал сразу, как только это позволит их состояние (см. информацию о препарате/короткую характеристику лекарства Сандиммун, где изложена инструкция по медицинскому применению лекарства Сандиммун концентрат для приготовления р-ра для инфузий).
Трансплантация костного мозга/профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина»
Препарату Сандиммун концентрат для приготовления р-ра для инфузий зачастую отдают предпочтение в начале терапии, хотя могут использовать и препараты Сандиммун Неорал мягкие желатиновые капсулы и Сандиммун Неорал р-р оральный (см. информацию о препарате/короткую характеристику лекарства Сандиммун, где изложена инструкция по медицинскому применению лекарства Сандиммун концентрат для приготовления р-ра для инфузий).
Поддерживающая дозировка составляет 12,5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, и должна быть применена в течение 3–6 (как правило 6) мес. Дозу постепенно понижают до нулевой. В некоторых случаях может быть невозможно отменить Сандиммун Неорал, пока не пройдет год с момента трансплантации костного мозга.
При наличии заболеваний ЖКТ, которые приводят к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозировки капсул или концентрата для в/в инфузии Сандиммун.
Если препарат Сандиммун Неорал используют в начале терапии, рекомендуемая дозировка составляет 12,5–15 мг/кг/сут в 2 приема, начиная со дня перед трансплантацией.
У некоторых пациентов после отмены лекарства Сандиммун Неорал может возникнуть реакция «трансплантат против хозяина», которая зачастую протекает после возобновления терапии. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме надлежит использовать Сандиммун Неорал в низких дозах.
Показания, не связанные с трансплантацией
Псориаз
С учетом вариабельности этого заболевания лечение должно быть индивидуализированным. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная дозировка составляет 2,5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема; если через 1 мес лечения не отмечено улучшения, дозу постепенно повышают максимум до 5 мг/кг/сут. Лечение нужно отменить, если в течение 6 нед ежедневного приема 5 мг/кг/сут не достигнуто достаточного ответа или если эффективная дозировка не совместима со следующими рекомендациями по безопасности. Для пациентов, состояние которых требует особенно быстрого улучшения, начальная дозировка 5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, считается оправданной.
Для поддерживающей терапии минимальную эффективную дозу надлежит подбирать индивидуально, она не должна превышать 5 мг/кг/сут в 2 распределенных дозах. Доступны некоторые клинические данные, подтверждающие способность отмены лечения препаратом Сандиммун Неорал после достижения удовлетворительного ответа и возобновления терапии с применением его в предыдущей эффективной дозе в случае наступления рецидива. Некоторым пациентам может потребоваться непрерывная терапия.
Атопический дерматит
Рекомендуемая дозировка для взрослых составляет 2,5–5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, максимально — 8 нед.
Если через 2 нед реакция на лечение при начальной дозе 2,5 мг/кг/сут не считается удовлетворительной, суточную дозу возможно быстро повысть до максимальной 5 мг/кг. Если на фоне приема начальной дозировки 2,5 мг/кг/сут достаточного начального ответа не удается достигнуть в течение 2 нед, дозу возможно быстро увеличить максимум до 5 мг/кг/сут. В очень тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания возможно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сут в 2 приема.
Ревматоидный артрит
Предлогается начинать лечение препаратом Сандиммун Неорал в течение 12-недельного периода. В течении первых 6 нед лечения рекомендуемая дозировка составляет 2,5 мг/кг/сут внутрь, разделенная на 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточную дозу возможно постепенно увеличить, если позволяет переносимость, но не более чем до 4 мг/кг. Сандиммун Неорал нужно отменить, если после 3 мес лечения не отмечено улучшения состояния пациента при использовании максимальной разрешенной или переносимой дозировки.
Для поддерживающей терапии дозу надлежит титровать индивидуально, в зависимости от переносимости. Сандиммун Неорал возможно назначать в сочетании с кортикостероидами в низких дозах. Вероятно фармакодинамическое взаимодействие между циклоспорином и НПВП, поэтому такую комбинацию надлежит использовать с осторожностью.
Данные о долгосрочном использовании циклоспорина для лечения ревматоидного артрита в настоящее время ограничены. Таким образом, предлогается осуществлять повторное исследование пациентов после 6 мес поддерживающей терапии и продолжать ее исключительно при условии, что польза от лечения превышает риски.
Нефротический синдром
Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная дозировка составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей, разделенная на 2 приема, при условии, что, за исключением протеинурии, почечная функция считается правильной. Для пациентов с нарушением функции почек начальная дозировка не должна превышать 2,5 мг/кг/сут внутрь.
При очаговом сегментарном гломерулосклерозе может быть полезной комбинация лекарства Сандиммун Неорал и кортикостероидов в низких дозах.
Препарат Сандиммун Неорал нужно отменить, если результат отсутствует в течение 3 мес применения при лечении гломерулонефрита с минимальными изменениями и очагового сегментарного гломерулосклероза или 6 мес — по поводу мембранозного гломерулонефрита.
Для поддерживающего лечения наибольшая рекомендуемая дозировка составляет 5 мг/кг/сут внутрь для взрослых или 6 мг/кг/сут внутрь для детей. Дозировки надлежит постепенно индивидуально понизить в зависимости от показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (в первую очередь креатинин плазмы крови) до самого низкого эффективного уровня. Данные о использовании циклоспорина для долгосрочного лечения нефротического синдрома ограничены. Но в ходе клинических исследований пациенты получали лечение в течение 1–2 лет. Долгосрочное лечение возможно применить, если отмечено значительное уменьшение протеинурии при сохранении нормального клиренса креатинина и при условии обеспечения адекватных мер предосторожности.
Перевод пациентов с трансплантатами с приема лекарства Сандиммун мягкие желатиновые капсулы или р-р оральный на прием лекарства Сандиммун Неорал
Всасывание циклоспорина из пероральных лекарственных форм лекарства Сандиммун очень вариабельно, а взаимосвязь между дозой лекарства Сандиммун и экспозицией циклоспорина (AUC) имеет нелинейный характер. Наоборот, при использовании лекарства Сандиммун Неорал всасывание циклоспорина менее вариабельно, а взаимосвязь между Cmin и экспозицией существенно теснее, чем при использовании лекарства Сандиммун.
При переводе пациентов с приема лекарства Сандиммун на прием лекарства Сандиммун Неорал предлогается начальный перерасчет дозировки в соотношении 1 мг:1 мг с последующим титрованием дозировки в случае необходимости. Доступные данные подтверждают, что после такого перерасчета в соотношении 1 мг:1 мг достигаются сравнимые Cmin циклоспорина в цельной крови, благодаря чему поддерживается достаточная иммуносупрессия. У многих пациентов могут быть отмечены высокие максимальные (пиковые) концентрации (Cmax) и повышение экспозиции лекарства (AUC). У небольшой части пациентов при переводе с лекарства Сандиммун на Сандиммун Неорал могут возникать головная боль и парестезии, связанные, как полагают, с увеличением экспозиции циклоспорина. Но других побочных явлений, включая нарушение функции почек, обусловленных такими изменениями фармакокинетических показателей на фоне длительного лечения, не зарегистрировано. У небольшой доли пациентов эти изменения могут быть более выраженными и приобретать клиническое значение. Их степень зависит как правило от индивидуальной способности абсорбировать циклоспорин из лекарства Сандиммун, принимаемого раньше. У таких пациентов надлежит прибегнуть к снижению дозировки, чтобы достичь надлежащего диапазона Cmin.
Данные долгосрочного клинического наблюдения пациентов с трансплантатами почки показали, что у значительной части участников, которые сначала принимали Сандиммун, поддерживающая терапия препаратом Сандиммун Неорал может продолжаться с применением тех же доз, что и при приеме лекарства Сандиммун.
Всех пациентов нужно наблюдать согласно нижеприведенным рекомендациям.
1. До перевода (то имеется на фоне приема лекарства Сандиммун). Определение Cmin циклоспорина, уровня креатинина в плазме крови и АД.
2. День 1-й. Перевод пациента на такую же суточную дозу лекарства Сандиммун Неорал, в которой раньше принимали Сандиммун для перорального применения (то имеется в соотношении 1 мг:1 мг).
3. Дни 4–7-й после перевода. Контрольный визит к врачу для определения Cmin циклоспорина, уровня креатинина в плазме крови и АД.
4. Следующий контроль. В зависимости от данных обследования, проведенного на 4–7-й день, может возникнуть потребность в назначении следующих визитов к врачу (в частности на 2-ю и 4-ю неделю) в течение первых 12 нед после перевода пациента на Сандиммун Неорал. Во время визитов к врачу нужно определять Cmin циклоспорина, уровень креатинина в плазме крови и АД и в зависимости от этих показателей проводить соответствующую коррекцию дозировки.
Перевод пациентов без трансплантатов (то имеется с псориазом, атопическим дерматитом, ревматоидным артритом, нефротическим синдромом) с приема лекарства Сандиммун мягкие желатиновые капсулы или р-р оральный на прием лекарства Сандиммун Неорал
Всасывание циклоспорина из пероральных лекарственных форм лекарства Сандиммун очень вариабельно, а взаимосвязь между дозой лекарства Сандиммун и экспозицией циклоспорина (AUC) имеет нелинейный характер. Наоборот, при использовании лекарства Сандиммун Неорал всасывание циклоспорина менее вариабельно.
После перевода с приема лекарства Сандиммун на прием лекарства Сандиммун Неорал в эквивалентных дозах могут наблюдаться высокие максимальные (пиковые) концентрации (Cmax) и увеличение экспозиции лекарства (AUC). У незначительного процента пациентов эти изменения могут быть более выраженными и приобретать клиническое значение. Их степень зависит как правило от индивидуальной способности абсорбировать циклоспорин из лекарства Сандиммун, принимаемого раньше. Поэтому нужно оценить клиническое состояние каждого пациента до начала терапии препаратом Сандиммун Неорал.
Если хоть малейшая потеря эффекта может вызвать существенный риск для пациента (в частности при ревматоидном артрите), предлогается перерасчет дозировки в соотношении 1 мг:1 мг при переводе больного с приема лекарства Сандиммун на прием лекарства Сандиммун Неорал. Другим пациентам предлогается сначала назначить препарат Сандиммун Неорал в низкой начальной дозе с соответствующим ее титрованием в зависимости от клинического ответа, уровня креатинина в плазме крови и АД.
У всех пациентов, которые осуществляют переход с пересчетом дозировки в соотношении 1 мг:1 мг, требуется мониторинг согласно нижеприведенными рекомендациями.
1. До перевода (то имеется на фоне приема лекарства Сандиммун). Определение уровня креатинина в плазме крови и АД.
2. День 1-й. Перевод пациента на такую же суточную дозу лекарства Сандиммун Неорал, в которой раньше принимали Сандиммун для преорального применения (то имеется в соотношении 1 мг:1 мг).
3. Неделя 2-я. Определение уровня креатинина в плазме крови и АД и рассмотрение возможности снижения дозировки лекарства Сандиммун Неорал, если показатели существенно превышают уровень до перехода.
4. Неделя 4-я. Определение уровня креатинина в плазме крови и АД и рассмотрение возможности снижения дозировки лекарства Сандиммун Неорал, если показатели существенно превышают уровень до перехода.
5. Неделя 8-я. Определение уровня креатинина в плазме крови и АД и рассмотрение возможности снижения дозировки лекарства Сандиммун Неорал, если показатели существенно превышают уровень до перехода.
6. Неделя 12-я. Определение уровня креатинина в плазме крови и АД и рассмотрение возможности снижения дозировки лекарства Сандиммун Неорал, если показатели существенно превышают уровень до перехода.
Если, по данным нескольких определений, уровень креатинина в плазме крови повышается более чем на 30% относительно уровня до начала лечения препаратом Сандиммун, дозу лекарства Сандиммун Неорал надлежит понизить.
Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приема внутрь на другую
Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приема внутрь на другую надлежит осуществлять с осторожностью и под наблюдением специалиста. Введение новой лекарственной формы должно сопровождаться мониторингом уровня циклоспорина в крови и обеспечивать уровень, зарегистрированный до перехода.
Использование
Общую суточную дозу лекарства Сандиммун Неорал мягкие желатиновые капсулы нужно всегда распределять на 2 приема. Сандимун Неорал мягкие желатиновые капсулы надлежит принимать вместе с малым количеством воды и глотать целиком, не разжевывая. Учитывая способность взаимодействия с системой Р450-зависимых ферментов, не надлежит употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок в течение 1 ч до приема лекарства.
Использование при лечении детей. Отсутствуют доступные данные о использовании лекарства Сандиммун Неорал при лечении новорожденных. Но реципиенты трансплантатов, начиная с 3-месячного возраста, принимали циклоспорин в рекомендуемой дозе, при этом особых проблем не возникало, хотя при использовании доз, превышающих верхнюю границу рекомендуемого диапазона, у детей отмечали более выраженную склонность к развитию задержки жидкости, судорог и АГ. Эти явления проходят после снижения дозировки.
Использование при лечении пациентов приклонного возраста. Опыт применения лекарства Сандиммун Неорал у пациентов приклонного возраста ограничен. Но сообщений об особых проблемах, возникавших после приема циклоспорина в рекомендуемой дозе, не поступало. Факторы, которые иногда являются связанными с возрастом, в частности нарушение функции почек, делают необходимым тщательное наблюдение и могут вызвать потребность в коррекции дозировки.
При проведении клинических исследований применения циклоспорина при ревматоидном артрите доля пациентов, возраст которых составлял 65 лет или больше, достигла 17,5%. После 3–4 мес терапии эти пациенты были более склонны к развитию систолической АГ и повышению уровня креатинина в плазме крови, который превышает базовые значения на ≥50%.
Клинические исследования лекарства Сандиммун Неорал среди реципиентов трансплантата и пациентов с псориазом не включали достаточного количества участников в возрасте ≥65 лет для того, чтобы сделать выводы о разнице их ответа от ответа участников молодого возраста. В целом, выбор дозировки у пациентов приклонного возраста надлежит проводить с осторожностью, принимая во внимание более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или терапии. Лечение зачастую надлежит начинать с применения дозировки, которая находится на нижней границе диапазона доз.

Противопоказания

повышенная чувствительность к циклоспорину или любым вспомогательным веществам лекарства.
Препарат противопоказан:

• пациентам с псориазом и атопическим дерматитом с нарушением функции почек с неконтролируемой АГ, неконтролируемой инфекцией или со злокачественными новообразованиями любого типа, кроме тех, которые поражают кожу;
• пациентам с ревматоидным артритом с нарушением функции почек, неконтролируемой АГ, некотролируемой инфекцией или злокачественными новообразованиями любого типа;
• пациентам с нефротическим синдромом с неконтролируемой АГ, неконтролируемой инфекцией или злокачественными новообразованиями любого типа.

Одновременное использование такролимуса.
Одновременное использование розувастатина.
Сандиммун Неорал не надлежит использовать для лечения ревматоидного артрита у пациентов в возрасте до 18 лет.

Побочные эффекты

много побочных реакций, связанных с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и носят обратимый характер при снижении дозировки. Диапазон побочных реакций в целом одинаков при различных показаниях, хотя существуют различия в частоте и тяжести. У заболевших, перенесших трансплантацию, вследствие необходимости применения высшей начальной дозировки и большей продолжительности поддерживающей терапии побочные эффекты отмечают чаще, и они зачастую более выражены, чем у заболевших с иными показаниями к применению.
Инфекции и инвазии. У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, вкоторые включен циклоспорин, повышается риск развития вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Вероятно возникновение генерализованных и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний, отмечавшихся до начала лечения. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести кразвитию нефропатии (PVAN), связанной с полиомавирусом или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией, связанной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях.
В длительном постмаркетинговом исследовании у пациентов с трансплантатами солидных органов зафиксированы следующие наиболее серьезные побочные реакции: очень часто — инфекции верхних и нижних дыхательных путей, включая бронхиолит, инфекции мочевыводящих путей, цитомегаловирусная инфекция; часто — сепсис, герпетическая и кандидозная инфекции.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной этиологии (включая кисты и полипы). У пациентов, применяющих иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, повышается риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований повышается с возрастанием интенсивности и продолжительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут приводить к летальному исходу.
В длительном постмаркетинговом исследовании отмечены такие побочные реакции: часто — папилломы кожи, базально-клеточная и плоскоклеточная карцинома кожи, дерматоз Боуэна, лимфопролиферативные заболевания; нечасто — себорейный кератоз, меланома, плоскоклеточная карцинома.
Нежелательные эффекты приведены согласно частоте появления (начиная с отмечаемых наиболее часто) и определяются как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна, включая отдельные случаи.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения; нечасто — анемия, тромбоцитопения; редко — микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром; частота неизвестна — тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперлипидемия, гиперхолестеринемия; часто — анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко — гипергликемия.
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль, включая мигрень; часто — парестезия; нечасто — признаки энцефалопатии, такие как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия; редко — моторная полинейропатия; очень редко — отек диска зрительного нерва, включая отек сосочка, с возможным снижением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии; частота неизвестна — энцефалопатия, включая синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ; часто — приливы.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, дискомфорт в животе, боль в животе, диарея, гиперплазия десен, пептическая язва; редко — панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушение функции печени, гепатотоксичность; частота неизвестна — желтуха, гепатит, печеночная недостаточность, иногда — с летальным исходом.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — гирсутизм; часто — гипертрихоз, акне; нечасто — аллергические высыпания.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы, миалгия; редко — мышечная слабость, миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — нарушение функции почек.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — нарушение менструального цикла, гинекомастия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — утомляемость; нечасто — отеки, увеличение массы тела.
Другие нежелательные побочные реакции по данным пострегистрационного наблюдения
Поступали запрашиваемые и спонтанные сообщения о случаях гепатотоксичности и поражения печени, в том числе холестаза, желтухи, гепатита и печеночной недостаточности у пациентов, принимавших циклоспорин. В большинстве случаях речь шла о пациентах, у которых были значимые сопутствующие заболевания, основные патологические состояния и другие факторы риска, включая инфекционные осложнения и одновременное лечение лекарствами с гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, как правило у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах.
У пациентов, принимающих ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин и схемы лечения, содержащие циклоспорин, повышен риск появления острой или хронической нефротоксичности. Данные сообщения поступали при проведении клинических испытаний лекарства Сандиммун Неорал и в пострегистрационный период. Информировали о нарушении ионного гемостаза, таком как гиперкалиемия, гипомагнезиемия, гипоурикемия, которые как правило появляются в течение первого месяца лечения. В некоторых случаях сообщали о возникновении хронических морфологических изменений, таких как артериолярный гиалиноз, тубулярная атрофия, интерстициальный фиброз.

Особые указания

Сандиммун Неорал должен назначать только врач, имеющий опыт проведения иммуносупрессивной терапии и возможность обеспечить выполнение необходимых дополнительных обследований (регулярное полное объективное обследование, контроль АД, лабораторные исследования). Пациенты, перенесшие трансплантацию и принимающие Сандиммун Неорал, должны находиться только в тех медицинских учреждениях, которые обеспечены необходимым лабораторным и медицинским оборудованием. Врачу, ответственному за проведение поддерживающей терапии, надлежит предоставить всю информацию, необходимую для правильного ухода за пациентом.
Подобно другим иммуносупрессантам, циклоспорин увеличивет риск развития лимфом и других злокачественных опухолей, в частности опухолей кожи. Имеется основания считать, что увеличенный риск связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с применением конкретных средств.
Поэтому лечение по режиму, включающему несколько иммуносупрессантов (в том числе циклоспорин), надлежит использовать с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных нарушений и опухолей солидных органов, иногда с летальным исходом.
Учитывая потенциальный риск появления злокачественных новообразований кожи, пациентам, принимающим Сандиммун Неорал, в частности тем, кто лечится по поводу псориаза или атопического дерматита, нужно рекомендовать избегать чрезмерного воздействия солнечных лучей и не использовать одновременно облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию. Как и в случае приема других иммунодепрессантов, использование циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, нередко с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, которые получают циклоспорин, выявлена активация латентной инфекции полиомавируса, которая может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), — в частности БК (бацилла Коха)-вирусной нефропатии (BKVN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти проблемы часто вторичны относительно высокой иммуносупрессии и должны рассматриваться в дифференциальной диагностике у пациентов с иммуносупрессией с ухудшением функции почек или неврологическим симптомом. Сообщали о серьезных и/или летальных случаях. Нужно использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно у пациентов, которые нуждаются в многократной длительной иммуносупрессивной терапии. В течение первых нескольких недель лечения препаратом Сандиммун Неорал частым и потенциально серьезным осложнением считается повышение уровней плазменного креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозировки и имеют обратимый характер, зачастую показатели возвращаются к нормальным значениям со снижением дозировки. У некоторых пациентов длительное использование лекарства может привести к появлению структурных изменений в почках (в частности к интерстициальному фиброзу), которые надлежит отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой.
Сандиммун Неорал также может вызывать дозозависимое повышение уровня билирубина в плазме крови, которое имеет обратимый характер, иногда — повышение уровня ферментов печени. Имеются запрашиваемые и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражениях печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Большинство сообщений касались лиц со значимыми сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и иными одновременно действующими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и сопутствующим медикаментозным лечением с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, в основном у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах. Нужно проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени и почек, при необходимости понизить дозу в случае отклонений этих показателей от нормы. Нужно особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов приклонного возраста. Уровень циклоспорина в крови лучше определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного лекарства). Но возможно использовать и высокоэффективную жидкостную хроматографию (также для определения количества неизмененного лекарства). При количественном определении в плазме или сыворотке крови нужно использовать стандартный метод разделения (время и температура). У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровня циклоспорина в крови в начале лечения нужно проводить с помощью или только специфических моноклональных антител, или параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для того, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии. Также нужно помнить, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке крови считается лишь одним из многих факторов, которые влияют на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты надлежит рассматривать лишь как рекомендации к лечению в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей.
Во время терапии препаратом Сандиммун Неорал нужно регулярно контролировать АД. Если выявлена АГ, надлежит провести соответствующее лечение для снижения АД.
Были отдельные сообщения о лечении препаратом Сандиммун Неорал, связанные с незначительным повышением уровня липидов в крови, которое имело обратимый характер; уровень липидов нужно измерять до и через месяц после начала лечения. В случае выявления повышенного уровня липидов нужно уменьшить долю жиров в рационе и, если нужно, дозу лекарства понижают.
При приеме циклоспорина существует риск появления гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью прописывают циклоспорин в сочетании с калийсберегающими лекарствами (в частности с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или лекарственными средствами, содержащими калий, или пациентам, которые находятся на диете, богатой калием. В таких случаях предлогается контролировать уровень калия.
Прием циклоспорина увеличивет экскрецию магния, что может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантационный период. В перитрансплантационный период предлогается контролировать уровень магния в плазме крови, прежде всего — если отмечены неврологические симптомы. Если нужно, дополнительно надлежит назначить препараты магния. Лечение заболевших с гиперурикемией надлежит проводить с осторожностью.
Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной, а также предлогается избегать применения живых аттенуированных вакцин.
Осторожность необходима при одновременном назначении циклоспорина и лерканидипина. Циклоспорин может повышать концентрации в крови одновременно введенных лекарственных средств, являющихся субстратами Р-гликопротеина (Pgp), таких как алискирен.
Циклоспорин может повышать риск развития доброкачественной внутричерепной гипертензии. Пациентов, у которых присутствуют признаки повышения внутричерепного давления, нужно обследовать и в случае установления диагноза доброкачественной внутричерепной гипертензии отменить циклоспорин, учитывая возможный риск перманентной потери зрения. Сандиммун Неорал содержит гидрогенизированное касторовое масло полиоксил 40, что может привести к желудочным расстройствам и диарее.
Пероральные лекарственные формы лекарства Сандиммун Неорал содержат около 12 об.% этанола. Дозировка 500 мг лекарства Сандиммун Неорал содержит 500 мг этанола, что считается эквивалентом приблизительно 15 мл пива или 5 мл вина. Это может повредить пациентам с алкогольной зависимостью. Также этот факт надлежит учитываться при лечении беременных или кормящих грудью женщин, пациентов с заболеваниями печени или эпилепсией, а также при использовании лекарства у детей.
Существуют различия в биодоступности между различными пероральными лекарственными формами циклоспорина, но препарат Сандиммун Неорал мягкие желатиновые капсулы считается биоэквивалентным препарату Сандиммун Неорал р-р оральный.
Дополнительные меры предосторожности при не связанных с трансплантатами показаниях
Пациентам с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с приемлемой степенью почечной недостаточности), неконтролируемой АГ, неконтролируемыми инфекциями или злокачественными опухолями любого типа не надлежит принимать циклоспорин.
Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме
Поскольку Сандиммун Неорал может влиять на функцию почек, нужно проводить частые оценки почечной функции, а если уровень креатинина в плазме крови остается повышенным более чем на 30% относительно исходного уровня, по результатам более чем одного исследования, надлежит понизить дозу лекарства Сандиммун Неорал на 25–50%. Пациентам с нарушением функции почек на исходном уровне сначала надлежит назначить дозу 2,5 мг/кг/сут и осуществлять очень тщательный мониторинг.
У некоторых пациентов могут возникнуть трудности с определением индуцированной препаратом Сандиммун Неорал почечной дисфункции из-за изменения функции почек, вызванной собственно нефротическим синдромом. Этим объясняется, почему в нечастых случаях ассоциированные с препаратом Сандиммун Неорал структурные изменения в почках происходят без повышения уровня креатинина в плазме крови. Надлежит рассмотреть возможность проведения биопсии почки у пациентов со стероидзависимой нефропатией с минимальными изменениями, у которых терапия препаратом Сандиммун Неорал длилась более 1 года.
Время от времени поступали сообщения о возникновении злокачественных опухолей (включая лимфому Ходжкина) у пациентов с нефротическим синдромом, получавших лечение иммуносупрессантами (включая циклоспорин).
При терапии препаратом Сандиммун Неорал у пациентов с нефротическим синдромом требуется тщательный мониторинг функции почек и последующее наблюдение. Сандиммун Неорал надлежит использовать исключительно при условии наличия необходимой экспертизы и адекватного оборудования, лабораторных и вспомогательных медицинских ресурсов.
Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите
Поскольку Сандиммун Неорал может влиять на функцию почек, нужно достоверно определить исходный уровень креатинина в плазме крови по результатам не менее 2 исследований до начала лечения и осуществлять мониторинг уровня креатинина в плазме крови с 2-недельными интервалами в течении первых 3 мес терапии и 1 раз в месяц в дальнейшем. После 6 мес терапии уровень креатинина в плазме предлогается определять каждые 4–8 нед в зависимости от стабильности заболевания, одновременного медикаментозного лечения и сопутствующих заболеваний. Более частые исследования необходимы при повышении дозировки лекарства Сандиммун Неорал или после начала одновременного лечения НПВП или повышении их доз. Поскольку фармакодинамическое взаимодействие между циклоспорином и НПВП может вызвать нежелательное влияние на функцию почек, надлежит соблюдать осторожность, продолжая терапию НПВП.
Если уровень креатинина в плазме крови остается повышенным более чем на 30% относительно исходного уровня, по результатам более чем одного исследования, дозу лекарства Сандиммун Неорал надлежит понизить. Если уровень креатинина в плазме повышается более чем на 50%, снижение дозировки на 50% считается обязательным. Эти рекомендации являются применимыми, даже если уровень креатинина остается в пределах нормального диапазона. Если снижение дозировки не обеспечивает успешного снижения уровня креатинина в течение 1 мес, лечение препаратом Сандиммун Неорал надлежит прекратить.
Отмена лекарства также может потребоваться, если АГ, возникшая на фоне терапии препаратом Сандиммун Неорал, не поддается контролю с помощью соответствующей антигипертензивной терапии.
Комбинацию НПВП и циклоспорина надлежит использовать у пациентов с ревматоидным артритом с осторожностью и при особо тщательном мониторинге функции почек, как это описано выше.
Поскольку гепатотоксичность считается потенциальным побочным эффектом НПВП, предлогается регулярный мониторинг функции печени, если препарат Сандиммун Неорал прописывают пациентам с ревматоидным артритом одновременно с этими лекарственными средствами.
При использовании терапии циклоспорином у пациентов с ревматоидным артритом требуется тщательный мониторинг и последующее наблюдение. Сандиммун Неорал надлежит использовать исключительно при условии наличия необходимой экспертизы и адекватного оборудования, лабораторных и вспомогательных медицинских ресурсов.
У пациентов с ревматоидным артритом отмечают повышенную частоту появления злокачественных опухолей по сравнению с общей популяцией. Использование болезнь-модифицирующих препаратов дополнительно увеличивет риск развития злокачественных новообразований. Повышение частоты появления рака вследствие применения циклоспорина при лечении ревматоидного артрита по сравнению с применением других болезнь-модифицирующих препаратов не доказано. Как и при использовании других иммуносупрессивных лекарственных средств (в том числе циклоспорина), надлежит учитывать увеличенный риск лимфопролиферативных нарушений. Особой осторожности требует использование лекарства Сандиммун Неорал в комбинации с метотрексатом.
Дополнительные меры предосторожности при псориазе
Перед началом терапии надлежит провести тщательный дерматологический и физикальный медицинский осмотр, включая определение АД и функции почек не менее 2 раз, чтобы точно оценить исходное состояние больного.
Поскольку Сандиммун Неорал может влиять на функцию почек, нужно достоверно определить исходный уровень креатинина в плазме крови по результатам не менее двух исследований до начала лечения и осуществлять мониторинг уровня креатинина в плазме крови с 2-недельными интервалами в течении первых 3 мес терапии.
В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, обследование надлежит проводить с месячным интервалом. Если уровень креатинина в плазме крови повышается и остается повышенным более чем на 30% относительно исходного уровня, по результатам более чем одного исследования, дозу лекарства Сандиммун Неорал надлежит понизить на 25–50%. Эти рекомендации являются применимыми, даже если показатели креатинина остаются в пределах нормального диапазона. Если снижение дозировки не обеспечивает успешного снижения уровня креатинина в течение 1 мес, лечение препаратом Сандиммун Неорал надлежит прекратить.
Прекращение терапии препаратом Сандиммун Неорал также предлогается, если АГ, возникшую на фоне лечения препаратом Сандиммун Неорал, не удается контролировать с помощью соответствующих лекарственных средств.
Лечение пациентов приклонного возраста надлежит проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм псориаза и при особо тщательном мониторинге функции почек. Существует ограниченный опыт применения лекарства Сандиммун Неорал у детей с псориазом. Сообщалось о развитии злокачественных новообразований (в частности кожи) у пациентов с псориазом, получавших циклоспорин как стандартное иммуносупрессивное терапевтическое средство. Нетипичные для псориаза кожные очаги, подобные злокачественным или предраковым изменениям, подлежат биопсии до начала лечения препаратом Сандиммун Неорал. Пациенты со злокачественными или предраковыми изменениями кожи должны принимать препарат Сандиммун Неорал только после соответствующего лечения кожных очагов и если другие варианты успешной терапии отсутствуют.
У некоторых пациентов с псориазом, получавших препарат Сандиммун Неорал, возникали лимфопролиферативные нарушения. Они исчезали после быстрой отмены лекарства.
Пациенты, которые принимают препарат Сандиммун Неорал, не должны одновременно использовать облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию.
Лечение препаратом Сандиммун Неорал и мониторинг надлежит проводить под наблюдением дерматолога, который имеет опыт лечения тяжелых заболеваний кожи.
Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите
Перед началом терапии надлежит провести тщательный дерматологический и физикальный медицинский осмотр, включая определение АД и функции почек не менее 2 раз, чтобы точно оценить исходное состояние больного.
Поскольку Сандиммун Неорал может влиять на функцию почек, нужно достоверно определить исходный уровень креатинина в плазме крови по результатам не менее двух исследований до начала лечения и осуществлять мониторинг уровня креатинина в плазме крови с 2-недельными интервалами в течении первых 3 мес терапии.
В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, обследование надлежит проводить с месячным интервалом. Если уровень креатинина в плазме крови повышается и остается повышенным более чем на 30% относительно исходного уровня, по результатам более чем одного исследования, дозу лекарства Сандиммун Неорал надлежит понизить на 25–50%. Эти рекомендации являются применимыми, даже если показатели остаются в пределах нормального диапазона. Если снижение дозировки не обеспечивает успешного снижения уровня креатинина в течение 1 мес, лечение препаратом Сандиммун Неорал надлежит прекратить. Прекращение терапии препаратом Сандиммун Неорал также предлогается, если АГ, возникшую на фоне лечения им, не удается контролировать с помощью соответствующих лекарственных средств.
Опыт применения лекарства Сандиммун Неорал у детей с атопическим дерматитом ограничен.
Лечение пациентов приклонного возраста надлежит проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм атопического дерматита и при особо тщательном мониторинге функции почек.
Доброкачественная лимфаденопатия часто ассоциируется с обострениями при атопическом дерматите и всегда протекает спонтанно или при общем улучшении течения заболевания.
При лимфаденопатии, которую выявляют на фоне лечения циклоспорином, требуется регулярный мониторинг.
Если лимфаденопатия сохраняется, несмотря на снижение активности заболевания, нужно провести биопсию как меру предосторожности для подтверждения отсутствия лимфомы. Перед тем как начинать лечение препаратом Сандиммун Неорал, надлежит дать больному излечиться от вызванной вирусом простого герпеса активной инфекции, но при такой инфекции не обязательно требуется отмена лекарства, если она возникает на фоне лечения (кроме тяжелых инфекций).
Инфекции кожи, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием к терапии препаратом Сандиммун Неорал, но требуют лечения соответствующими антибактериальными средствами. Надлежит избегать приема внутрь эритромицина, который, как известно, обладает возможностью повышать концентрацию циклоспорина в крови, или при отсутствии альтернативы предлогается тщательный мониторинг уровня циклоспорина в крови, функции почек и побочных эффектов циклоспорина.
Пациенты, которые принимают препарат Сандиммун Неорал, не должны одновременно использовать облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию.
Лечение препаратом Сандиммун Неорал и мониторинг надлежит проводить под наблюдением дерматолога, который имеет опыт лечения тяжелых заболеваний кожи.
Использование лекарства в педиатрии при не связанных с трансплантацией показаниях
За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения лекарства Сандиммун Неорал отсутствует; его использование у детей в возрасте до 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендовано.
Использование в период беременности и кормления грудью. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность у крыс и кроликов.
Опыт применения лекарства Сандиммун Неорал у беременных ограничен. У беременных, применяющих иммунодепрессанты после перенесенной трансплантации, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует увеличенный риск преждевременных родов (<37 нед).
Проведено ограниченное количество наблюдений среди детей в возрасте до 7 лет, подвергавшихся воздействию циклоспорина in utero. У них отмечена нормальная функция почек и АД.
Но среди беременных не проводили исследований, контролируемых надлежащим образом. Поэтому Сандиммун Неорал не надлежит использовать в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, применяющие Сандиммун Неорал, не должны кормить грудью.
Дети. Отсутствуют доступные данные о использовании лекарства Сандиммун Неорал при лечении новорожденных. Но реципиенты трансплантатов, начиная с 3-месячного возраста, принимали циклоспорин в рекомендуемой дозе, при этом особых проблем не возникало, хотя при использовании в дозах, превышающих верхнюю границу рекомендуемого диапазона, у детей отмечали более выраженную склонность к развитию задержки жидкости, судорог и АГ. Эти явления проходят после снижения дозировки.
За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения лекарства Сандиммун Неорал отсутствует; его использование у детей в возрасте до 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендовано.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Данные о влиянии лекарства Сандиммун Неорал навозможность управлять транспортными средствами или работать с иными механизмами отсутствуют.

Взаимодействия

пищевые взаимодействия. При одновременном использовании грейпфрутового сока отмечено повышение биодоступности циклоспорина.
Лекарственные взаимодействия. Ниже перечислены препараты, для которых взаимодействия задокументированы и считаются клинически значимыми.
Как известно, ряд препаратов увеличивет или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме или цельной крови путем ингибирования или индукции действия ферментов, особенно CYP 3A4, участвующих в метаболизме циклоспорина. Также циклоспорин считается ингибитором CYP 3A4 и конечным переносчиком Pgp для многих лекарственных препаратов. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP 3A4 или Pgp.
Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина. Барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин в/в; орлистат, рифампицин, октреотид, пробукол, препараты, содержащие зверобой обычный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.
Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина. Антибиотики-макролиды (в частности эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, даназол, метилпреднизолон (в высоких дозах), аллопуринол, амиодарон, холиевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.
Другие значимые лекарственные взаимодействия. Необходима осторожность при одновременном использовании циклоспорина с иными лекарствами, проявляющими нефротоксическое синергическое воздействие, в частности с аминогликозидами (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+ сульфаметоксазол), ванкомицин, НПВП (включая диклофенак, напроксен и сулиндак), мелфалан, антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов (в частности циметидин, ранитидин), метотрексат.
Надлежит избегать сочетанного применения такролимуса, поскольку это увеличивет риск развития нефротоксичности.
Одновременное использование нифедипина и циклоспорина может привести к увеличению количества случаев гиперплазии десен по сравнению с применением только одного циклоспорина.
После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина AUC лерканидипина увеличивается втрое, AUC циклоспорина — на 21%. Поэтому одновременное использование циклоспорина и лерканидипина предлогается назначать с осторожностью.
Циклоспорин — мощный ингибитор Pgp, который может вызвать повышение плазменных концентраций одновременно принимаемых лекарственных средств, являющихся субстратами Pgp, таких как алискирен. После одновременного введения циклоспорина и алискирена отмечено повышение Cmax алискирена где-то в 2,5 раза и AUC — где-то в 5 раз. Но фармакокинетический профиль циклоспорина не претерпевал существенных изменений. Предлогается осторожность при одновременном назначении циклоспорина и алискирена.
Установлено, что одновременное использование диклофенака и циклоспорина приводит к значительному повышению биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Наиболее возможно, что это повышение вызвано снижением высокого эффекта первого прохождения диклофенака. Одновременное использование циклоспорина и НПВП с низким эффектом первого прохождения (в частности ацетилсалициловая кислота), в основном, не связано с повышением их биодоступности.
Циклоспорин может также снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов) и этопозида.
У пациентов, получавших дигоксин, отмечали серьезную интоксикацию лекарствами наперстянки в течение нескольких дней, когда начали лечение циклоспорином. Также сообщалось, что потенциально циклоспорин может усиливать такие токсические эффекты колхицина, как развитие миопатии и нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Если дигоксин или колхицин прописывают одновременно с циклоспорином, нужно проводить тщательный клинический мониторинг с целью раннего выявления проявлений токсичности дигоксина или колхицина и понизить дозу или отменить препарат.
При использовании циклоспорина у пациентов, одновременно принимавших ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и в нечастых случаях — флувастатин, при проведении постмаркетинговых исследований и согласно данным литературы сообщали о случаях развития миотоксичности, которые включали боль в мышцах и слабость, миозит и рабдомиолиз. При одновременном использовании с циклоспорином дозировка этих статинов должна быть снижена в соответствии суказаниями, приведенными в информации о назначении. Терапия статинами может быть временно отменена или приостановлена у пациентов с симптомами миопатии или с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.
Одновременное использование циклоспорина и розувастатина противопоказано.
Повышение плазменного креатинина выявлено в исследованиях при сочетанном использовании эверолимуса или сиролимуса и циклоспорина в полных дозах в форме микроэмульсии. Этот результат часто носит обратимый характер при снижении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное использование циклоспорина существенно увеличивет концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.
С осторожностью надлежит назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (в частности калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, так как это может привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови.
При одновременном использовании с бозентаном циклоспорин увеличивет уровень бозентана в плазме крови.
Циклоспорин также может повышать плазменные уровни репаглинида, тем самым повышая риск появления гипогликемии.
Рекомендации. Если одновременного применения препаратов с известным взаимодействием с циклоспорином запрещено избежать, нужно придерживаться нижеприведенных рекомендаций.
Нужно проводить тщательный мониторинг функции почек (в частности уровня креатинина в плазме крови) у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут вызвать синергическую нефротоксичность. В случае значительного почечного нарушения надлежит понизить дозу другого лекарства или рассмотреть альтернативное лечение.
Получены отдельные сообщения о том, что у реципиентов трансплантата отмечают нарушение функции почек, которое носит обратимый характер (связано с повышением уровня креатинина в плазме крови) и возникает после одновременного применения фибратов (в частности безафибрата, фенофибрата). Поэтому у таких пациентов нужно тщательно контролировать функцию почек. В случае значительного нарушения функции почек надлежит отменить комбинированную терапию.
Препараты, которые, как известно, понижают или повышают биодоступность циклоспорина. У реципиентов, перенесших трансплантацию, надлежит часто определять уровень циклоспорина в крови, в частности в начале и конце лечения иными лекарствами, в случае необходимости дозу Сандиммуна Неорала надлежит корректировать.
При показаниях, не связанных с трансплантацией, определение концентрации циклоспорина в крови считается условным, поскольку взаимосвязь между уровнем лекарства в крови и клиническими эффектами продемонстрирована менее четко. При одновременном использовании препаратов, повышающих уровень циклоспорина в крови, более важное значение могут иметь регулярный контроль функции почек и тщательное наблюдение за появлением побочных эффектов циклоспорина, чем определение уровня циклоспорина в плазме крови.
Нифедипин. Надлежит избегать одновременного применения нифедипина у пациентов, у которых раньше при лечении циклоспорином развилась гиперплазия десен.
НПВП. Пациенты, применяющие НПВП с высоким эффектом первого прохождения (в частности диклофенак), должны принимать эти препараты в более низких дозах, чем больные, не применяющие Сандиммун Неорал. При одновременном приеме диклофенака и циклоспорина дозу диклофенака надлежит понизить где-то в 2 раза.
Дигоксин, колхицин, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Если любой из этих препаратов используют одновременно с препаратом Сандиммун Неорал, нужно проводить тщательный клинический мониторинг с целью раннего выявления проявлений токсичности и дальнейшего снижения дозировки или отмены лекарства.

Передозировка

LD50 циклоспорина при приеме внутрь составляет 2,329 мг/кг у мышей, 1,480 мг/кг — у крыс и >1000 мг/кг — у кроликов. LD50 циклоспорина при в/в использовании составляет 148 мг/кг — у мышей, 104 мг/кг — у крыс и 46 мг/кг — у кроликов.
Симптомы. Данные об острой передозировке циклоспорина ограничены. Пероральный прием дозировки, превышающей 10 г (около 150 мг/кг), приводил к относительно незначительным клиническим последствиям, таким как рвота, сонливость, головная боль, тахикардия, и у некоторых пациентов — к относительно более выраженным обратимым нарушениям функции почек. Но случайная парентеральная передозировка лекарства у недоношенных новорожденных привела к тяжелой интоксикации.
Лечение. Во всех случаях передозировки надлежит провести симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия. В первые часы после передозировки может быть полезным вызвать рвоту и промыть желудок. Могут быть отмечены признаки нефротоксичности, которые должны исчезнуть после отмены лекарства. Препарат практически не выводится при гемодиализе и недостаточно выводится при гемоперфузии с применением активированного угля. Сообщалось об АГ и судорогах у некоторых пациентов, которые принимали циклоспорин в дозах, которые выходили за пределы рекомендуемого диапазона, а также у пациентов с высокой Cmin циклоспорина в крови. Следовательно, возможно ожидать, что эти явления будут возникать при передозировке.

Условия хранения

при температуре не выше 25 °С. Жидкость в капсулах содержит маслянистые компоненты натурального происхождения, которые имеют тенденцию затвердевать при низкой температуре; при температуре ниже 20°С препарат может принять желеобразную консистенцию, которая исчезает при повышении температуры до 30 °С. Но может остаться незначительное количество хлопьев или небольшой осадок. Эти явления не влияют на эффективность и безопасность лекарства.

Присоединяйтесь к нам ВКонтакте, будьте здоровы!