Наименование: Сертикан
Действующее вещество
Эверолимус* (Everolimus*)
АТХ
L04AA18 Эверолимус
Фармакологическая группа
- Иммунодепрессивное средство [Иммунодепрессанты]
Состав
Описание лекарственной формы
Таблетки 0,25 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, разрешается мраморность, на одной стороны маркировка «C», на другой— «NVR».
Таблетки 0,5 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, разрешается мраморность, на одной стороны маркировка «CН», на другой— «NVR».
Таблетки 0,75 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, разрешается мраморность, на одной стороны маркировка «CL», на другой— «NVR».
Таблетки 1 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, разрешается мраморность, на одной стороны маркировка «CU», на другой— «NVR».
Таблетки диспергируемые 0,1 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, разрешается мраморность, на одной стороны маркировка «I», на другой— «NVR».
Таблетки диспергируемые 0,25 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, разрешается мраморность, на одной стороны маркировка «JO», на другой— «NVR».
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — иммунодепрессивное.
Фармакодинамика
Активное вещество лекарства Сертикан®— эверолимус— считается ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный результат за счет ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими ИЛ Т-клеток, (в частности ИЛ-2 и ИЛ-15). Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.
На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP. FRAP— это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, следовательно, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, по сравнению с изолированным использованием каждого из них.
Результат эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (в частности гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.
В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема внутрь Cmax достигается через 1–2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0,25 до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с таблетками составляет 90%.
Действие пищи: Cmax и AUC эверолимуса уменьшались на 60 и 16% соответственно при приеме таблеток с очень жирной пищей. Чтобы свести вариабельность к минимуму, препарат Сертикан® надлежит принимать или одновременно с пищей, или без нее.
Распределение. Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17 до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. VSS в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет (342±107) л.
Метаболизм. Эверолимус считается субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится как правило эверолимус.
Выведение. После введения однократной дозировки меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, бóльшая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии
Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получавших эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4-й день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2–3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозировки. После приема лекарства Тmax составляет 1–2 ч. При приеме лекарства в дозах 0,75 и 1,5 мг 2 раза в сутки средние значения Cmax составляют (11,1±4,6) нг/мл и (20,3±8,0) нг/мл, средние значения AUC— (75±31) нг×ч/мл и (131±59) нг×ч/мл соответственно. При приеме лекарства в дозах 0,75 и 1,5 мг 2 раза в сутки С0 эверолимуса в крови составляют, в среднем, (4,1±2,1) нг/м или (7,1±4,6) нг/мл, соответственно (С0— базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозировки). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. С0 в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0,86 и 0,94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс составляет 8,8 л/ч (разброс— 27%), центральный кажущийся VSS составляет 110 л (разброс— 36%). T1/2 составляет (28±7) ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Нарушения функции печени. У 8 пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Child-Pough) AUC эверолимуса увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с таковой у 8 здоровых добровольцев. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением ПВ и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла >34 мкмоль/л, ПВ было >1,3 МНО (пролонгация >4 сек) и/или концентрация альбумина составляла <35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Действие тяжелой печеночной недостаточности (класс С Child-Pugh) на AUC не изучено, однако, возможно, оно такое же или более выраженное, чем действие умеренной печеночной недостаточности.
Нарушения функции почек. Посттрансплантационная почечная недостаточность (Cl креатинина— 11–107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.
Педиатрия. Cl эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49–1,92 м2) и массы тела (11–77 кг). В равновесном состоянии Cl составлял (10,2±3,0) л/ч/м2, T1/2— (30±11) ч.
Девятнадцать de novo пациентов после пересадки почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали препарат Сертикан® в форме таблеток диспергируемых в дозе 0,8 мг/м2 (максимально— 1,5 мг) 2 разав сутки с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла (87±27) нг×ч/мл, и соответствовала таковой у взрослых, получающих 0,75 мг 2 раза/сут. В равновесном состоянии базальная концентрация составляла (4,4±1,7) нг/мл.
Взрослые пациенты. У взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса эверолимуса на 0,33% в год (коррекции дозировки не требуется).
На основании популяционного анализа фармакокинетики общий Cl был выше у пациентов негроидной расы, в среднем, на 20%.
Действие на эффективность. У реципиентов почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.
Таблица
Трансплантация почки
Показания препарата Сертикан®
Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС.
Данных по применению лекарства Сертикан® у детей и подростков недостаточно для того, чтобы рекомендовать применение лекарства у данной категории пациентов. Но, имеются ограниченные данные о использовании лекарства в педиатрии при трансплантации почки.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам лекарства.
С осторожностью:
тяжелая печеночная недостаточность (т.к. безопасность и эффективность эверолимуса у пациентов с нарушениями функции печени не изучалась— предлогается тщательно мониторировать его концентрацию в плазме крови);
редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией;
дети и подростки (данных по применению лекарства Сертикан® недостаточно для того, чтобы рекомендовать применение лекарства у данной категории пациентов). Но, имеются ограниченные данные о использовании лекарства в педиатрии при трансплантации почки;
одновременное применение других ЛС, оказывающих отрицательное воздействие на функцию почек.
Всем пациентам предлогается регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке надлежит рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, например об уменьшении дозировки циклоспорина.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные по применению лекарства Сертикан® при беременности отсутствуют.
В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не надлежит использовать препарат Сертикан® у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода.
Женщинам детородного возраста надлежит рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Сертикан® и в течение 8 нед после окончания терапии.
Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком человека.
В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, получающим препарат Сертикан®, не надлежит кормить грудью.
Побочные действия
Данные о частоте нежелательных реакций были получены в ходе 3 клинических исследований (объединенные данные от 1199 пациентов). В этих 3 рандомизированных, двойных слепых, контролируемых, мультицентровых клинических исследованиях (2 исследования— у пациентов с трансплантацией почки de novo и 1 обследование— у пациентов с трансплантацией сердца de novo), в которых препарат Сертикан® применяли в дозе 1,5 или 3 мг/сут в течение, по крайней мере, 12 мес в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС.
Также данные о частоте появления нежелательных реакций получены в 2 открытых исследованиях, в которых изучали эффективность и безопасность применения лекарства Сертикан® в дозе 1,5 и 3 мг/сут в комбинации с циклоспорином в сниженной дозе у пациентов с пересадкой почки de novo.
Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Ниже перечислены нежелательные реакции, вероятно или вероятно имеющие связь с применением лекарства Сертикан®, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях III фазы (трансплантация почки или сердца).
Инфекционные заболевания: часто— вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда— раневая инфекция.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто— лейкопения1; часто— тромбоцитопения1, анемия1, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда— гемолиз.
Со стороны эндокринной системы: иногда— гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).
Нарушения метаболизма: очень часто— гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто— гипертриглицеридемия.
Со стороны сосудистой системы: часто— повышение АД, лимфоцеле3, венозный тромбоз.
Со стороны дыхательной системы: часто— пневмония; иногда— интерстициальная болезнь легких, легочный альвеолярный протеиноз.
Со стороны пищеварительной системы: часто— боли в животе, диарея, тошнота, панкреатит, рвота.
Со стороны гепатобилиарной системы: иногда— гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение уровней АЛТ, ACT , ГГТ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто— ангионевротический отек4, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда— сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: иногда— миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто— инфекции мочевых путей; иногда— некроз почечных канальцев, пиелонефрит.
Прочие: часто— отек, боль.
Примечание:
1 был установлен дозозависимый результат или данное явление наблюдалось существенно чаще у пациентов, получавших препарат в дозе 3 мг/сут.
2 при трансплантации сердца.
3 при трансплантации почки.
4 в основном у пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ.
В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее 1 года, лимфома или лимфопролиферативное заболевание развивались у 1,4% пациентов, получающих препарат Сертикан® (1,5 или 3 мг/сут) в комбинации с иными иммунодепрессантами. Злокачественные новообразования кожи были зарегистрированы у 1,3% пациентов, другие типы малигнизации— у 1,2% пациентов.
Возникновение этих нежелательных явлений может зависеть от степени и продолжительности иммуносупрессивной терапии. В основных исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке наблюдалось более часто у пациентов, получающих препарат Сертикан® в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы. Общая частота нежелательных явлений была ниже при назначении уменьшенной дозировки циклоспорина в форме микроэмульсии.
Профиль безопасности лекарства Сертикан® в исследованиях при использовании лекарства вместе со сниженной дозой циклоспорина был таким же, как в 3 основных исследованиях, где назначалась стандартная дозировка циклоспорина. Но при использовании лекарства Сертикан® вместе со сниженной дозой циклоспорина реже отмечалось повышение концентрации креатинина в плазме крови и наблюдались более низкое среднее значение и медиана концентрации креатинина в плазме, чем в других исследованиях III фазы.
При использовании m-TOR-ингибиторов, включая препарат Сертикан®, редко отмечалось поражение паренхимы легких, в частности воспаление паренхимы легких (пневмониты) и/или фиброз легких неинфекционной этиологии, в единичных случаях с летальным исходом. В большинстве случаев после отмены терапии препаратом Сертикан® и/или назначения ГКС отмечалось исчезновение данных нежелательных реакций.
Взаимодействие
Эверолимус метаболизируется, главным образом, в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус считается субстратом для белка-переносчика P-гликопротеина. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать воздействие препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или P-гликопротеином. Сочетанное использование лекарства Сертикан® с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не предлогается. Ингибиторы P-гликопротеина могут понизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и увеличить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому надлежит соблюдать осторожность при одновременном использовании Сертикана с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина.
Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/P-гликопротеина). Биодоступность эверолимуса существенно увеличивалась при одновременном использовании циклоспорина. В исследовании однократной дозировки у здоровых добровольцев циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандиммун Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (от 46 до 365%) и Сmах— на 82% (от 25 до 158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозировки циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса.
Клиническая значимость влияния лекарства Сертикан® на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.
Рифампицин (индуктор CYP3A4). У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина, при последующем использовании лекарства Сертикан® в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение Cl эверолимуса и уменьшение Сmах на 58% и AUC— на 63%. Комбинированное использование Сертикана с рифампицином не предлогается.
Аторвастатин (субстрат CYP3A4) или правастатин (субстрат P-гликопротеина). При приеме однократной дозировки лекарства Сертикан® с аторвастатином или правастатином здоровыми добровольцами клинически значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, а также на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме не обнаружено. Но эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, надлежит мониторировать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений в соответствии с инструкциями по применению вышеуказанных средств.
Другое возможное взаимодействие. Умеренные ингибиторы CYP3А4 и P-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови (в частности противогрибковые средства: флуконазол; антибиотики группы макролидов— эритромицин; БКК— верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы— нелфинавир, индинавир, ампренавир).
Индукторы CYP3А4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (в частности зверобой продырявленный, противосудорожные средства— карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ— эфавиренз, невирапин.)
Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома Р450 и P-гликопротеина, поэтому надлежит избегать их употребления на фоне применения лекарства Сертикан®.
Вакцинация. Иммунодепрессанты могут оказывать воздействие на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом Сертикан® вакцинация может быть менее эффективной. Надлежит избегать использования живых вакцин.
Способ применения и дозы
Внутрь— или всегда вместе с пищей, или всегда без нее.
Взрослые. Рекомендуемая начальная дозировка лекарства для пациентов с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 0,75 мг 2 раза/сут. Препарат надлежит начать использовать как возможно скорее после трансплантации. Суточную дозу лекарства Сертикан® всегда разделяют на 2 приема. Препарат Сертикан® принимают в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии. Может потребоваться коррекция режима дозирования лекарства Сертикан® с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования возможно проводить с интервалами 4–5 дней.
Представители негроидной расы. Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными. Согласно имеющейся ограниченной информации, представителям негроидной расы может потребоваться более высокая дозировка лекарства Сертикан® для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по использованию эверолимуса у представителей негроидной расы.
Пациенты приклонного возраста (≥65 лет). Клинический опыт применения лекарства Сертикан® у пациентов в возрасте ≥65 лет ограничен. Несмотря на то, явных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов в возрасте ≥65–70 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не отмечалось.
Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозировки не требуется.
Использование при нарушениях функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью надлежит тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Child-Pough) дозу лекарства Сертикан® надлежит уменьшить приблизительно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда есть сочетание 2 показателей из перечисленных ниже: билирубин >34 мкмоль/л (> 2 мг/дл), альбумин <35 г/л (<3,5 г/дл), MHO (INR, International Normalized Ratio) >1,3 (пролонгация ПВ >4 с). Дальнейшее титрование дозировки проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Child-Pough) эверолимус не изучался.
Терапевтический мониторинг. Предлогается регулярный мониторинг терапевтической концентрации эверолимуса в цельной крови. На основании анализа экспозиция-эффективность и экспозиция-безопасность было выяснено, что у пациентов с С0 >3 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения как почки, так и сердца, была ниже, чем у пациентов с С0 <3 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше 12 нг/мл не изучались. Концентрации эверолимуса определяли методом хроматографии.
Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов CYP3А4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если дозировка циклоспорина существенно снижена. Концентрации эверолимуса в крови при использовании таблеток диспергируемых могут быть несколько ниже, чем при использовании обычных таблеток. Предпочтительно проводить коррекцию режима дозирования лекарства Сертикан®, основываясь на значениях С0 эверолимуса, определяемых более чем через 4–5 дней после предыдущего изменения дозировки. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, вероятно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (С0 <50 нг/мл).
Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с препаратом Сертикан® у пациентов после трансплантации почки
Препарат Сертикан® не надлежит использовать длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозировки циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Сертикан®, приводило к улучшению функции почек. Снижение дозировки циклоспорина надлежит начинать сразу после трансплантации. При этом рекомендуемые значения остаточной концентрации циклоспорина в плазме крови через 12 ч после приема лекарства (С0 мониторинг) составляют: в период до 1 мес— 100–200 нг/мл; 2–3 мес— 75–150 нг/мл; 4–5 мес— 50–100 нг/мл; 6–12 мес— 25–50 нг/мл. Перед снижением дозировки циклоспорина нужно удостовериться, что равновесная концентрация эверолимуса в крови (С0) ≥3 нг/мл.
Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с препаратом Сертикан® у пациентов после трансплантации сердца
Для пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе надлежит снижать дозу циклоспорина спустя месяц после трансплантации с целью улучшения функции почек. При прогрессировании нарушения функции почек или в том случае, если расчетное значение Cl креатинина составляет <60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях .установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории заболевших целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным С0 мониторинга должны быть следующими: 200–300 нг/мл к 1-му мес после трансплантации, 150–250 нг/мл— через 2 мес, 100–200 нг/мл— через 3–4 мес, 75–150 нг/мл через 5–6 мес, 50–100 нг/мл— через 7–12 мес.
Перед снижением дозировки циклоспорина нужно удостовериться, что равновесная концентрация эверолимуса в крови (С0) равна или выше 3 нг/мл.
При пересадке сердца имеются ограниченные данные относительно дозирования лекарства Сертикан® при С0 циклоспорина 50–100 нг/мг через 12 мес после трансплантации.
Инструкции по применению лекарства в форме таблеток. Таблетки надлежит принимать целиком, не дробить перед использованием; запивать стаканом воды.
Инструкции по применению лекарства в форме таблеток диспергируемых. Пациентам, которые не могут глотать таблетки, прописывают препарат Сертикан® в форме таблеток диспергируемых, из которых готовят дисперсию (взвесь мелких твердых частиц в воде).
Прием с помощью перорального шприца объемом 10 мл. При приеме диспергируемых таблеток возможно использовать пероральный шприц. Для этого надлежит поместить диспергируемые таблетки в шприц. Максимальное количество лекарства Сертикан®, из которого возможно приготовить дисперсию с объемом воды 10 мл (шприц 10 мл), составляет 1,25 мг. Далее надлежит добавить воды до отметки 5 мл, подождать 90 с, при этом немного встряхивая шприц. После образования дисперсии вводят содержимое шприца прямо в рот. Затем надлежит ополоснуть шприц, набрав 5 мл воды, и ввести содержимое в рот. После этого надлежит выпить 10–100 мл воды.
Прием из пластмассовой чашки. При приеме диспергируемых таблеток возможно использовать пластмассовую чашку. Для этого надлежит поместить диспергируемые таблетки лекарства Сертикан® в пластмассовую чашку, в которой находится приблизительно 25 мл воды. Максимальное количество лекарства Сертикан®, из которого возможно приготовить дисперсию с объемом воды 25 мл, составляет 1,5 мг. Далее надлежит оставить чашку где-то на 2 мин, чтобы образовалась дисперсия; перед употреблением взболтать содержимое чашки, чтобы позволить таблеткам раствориться. Затем надлежит сразу ополоснуть чашку, добавив 25 мл воды, и полностью выпить содержимое.
Введение через назо гастральный зонд. При приеме диспергируемых таблеток возможно использовать назогастральный зонд. Для этого надлежит поместить диспергируемые таблетки лекарства Сертикан® в небольшой пластмассовый медицинский стакан, содержащий 10 мл воды. Подождать 90 с, немного вращая стакан. Затем надлежит набрать дисперсию в шприц и медленно (в течение 40 с) ввести через назогастральный зонд. Затем ополоснуть стакан и шприц 3 раза, набирая по 5 мл воды, и ввести через зонд. После этого надлежит промыть зонд 10 мл воды. После введения лекарства Сертикан® назогастральный зонд надлежит зажать минимум на 30 мин.
Если циклоспорин в форме микроэмульсии также вводят через назогастральный зонд, это нужно производить до введения лекарства Сертикан®. Не надлежит смешивать эти 2 лекарства.
Передозировка
В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После приема внутрь лекарства в дозе 2000 мг/кг однократно не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений).
Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Есть единственный факт случайного проглатывания 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость лекарства.
Лечение: во всех случаях передозировки надлежит начать проведение общих поддерживающих мероприятий.
Особые указания
Лечение препаратом Сертикан® должны начинать и проводить только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и у которых есть возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.
В клинических исследованиях препарат Сертикан® применяли одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и ГКС. Использование лекарства Сертикан® в комбинации с иными иммуносупрессивными средствами недостаточно изучено.
Использование лекарства у пациентов с высоким иммунологическим риском недостаточно изучено.
Не предлогается совместное использование лекарства Сертикан® с сильными ингибиторами CYP3A4 (в частности кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (в частности рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск.
Предлогается контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.
У пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан®, повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Абсолютный риск связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного лекарства. Надлежит регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований, рекомендовать сведение к минимуму действие УФ излучения, солнечного света и применять соответствующие солнцезащитные средства.
Гипериммуносупрессия, в т.ч. и при применении схем терапии на основе лекарства Сертикан® предрасполагает к развитию инфекций, особенно вызываемых оппортунистическими патогенами.
Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса при применении лекарства Сертикан®. В клинических исследованиях препарат Сертикан® проводили профилактику развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carini), в течении 12 мес после трансплантации.
У заболевших с постоянно сохраняющейся клинической картиной пневмонии при неэффективности терапии антибиотиками и исключении инфекционных, неопластических и других, не связанных с применением ЛС процессов, надлежит заподозрить интерстициальное поражение легких.
Профилактику развития цитомегаловирусной инфекции рекомендовали в течение 3 мес после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития этой инфекции.
Совместное использование лекарства Сертикан® с циклоспорином в форме микроэмульсии у пациентов после трансплантации связывали с повышением содержания в сыворотке холестерина и триглицеридов, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов, получающих препарат Сертикан®, надлежит мониторировать с целью выявления гиперлипидемии и при необходимости проводить лечение гиполипидемическими средствами и назначать соответствующую корригирующую диету. Нужно оценить соотношение риск/польза для пациентов, у которых выявлена гиперлипидемия до начала терапии иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан®. Также надлежит оценить соотношение риск/польза продолжения терапии препаратом Сертикан® у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией.
Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, надлежит наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными ЛС.
Действие на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Исследования влияния лекарства Сертикан® на возможность к вождению и работе с механизмами не проводились.
Форма выпуска
Таблетки 0,25 мг. 10 табл. в блистере ПА/Алюм./ПВХ. По 5, б, 10 и 25 блистеров помещены в картонную пачку.
Таблетки 0,5 мг. 10 табл. в блистере ПА/Алюм./ПВХ. По 5, 6, 10 и 25 блистеров помещены в картонную пачку.
Таблетки 0,75мг. 10 табл. в блистере ПА/Алюм./ПВХ. По 5, 6, 10 и 25 блистеров помещены в картонную пачку.
Таблетки 1 мг. 10 табл. в блистере ПА/Алюм./ПВХ. По 5, 6, 10 и 25 блистеров помещены в картонную пачку.
Таблетки диспергируемые, 0,25 мг; 0,5 мг; 0,75мг; 1 мг. 10 табл. в блистере ПА/Алюм./ПВХ. По 5, б, 10 и 25 блистеров помещены в картонную пачку.
Производитель
Новартис Фарма АГ, Швейцария..
Произведено
Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария.
Лихтштрассе, 35, 4056, Базель, Швейцария.
Novartis Pharma AG, Switzerland.
Manufactured by Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.
Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland.
Дополнительную информацию о препарате возможно получить по адресу
115035, Москва, Садовническая ул., 82/2.
Тел.: (495) 967-12-70; факс: (495) 967-12-68.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Сертикан®
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Сертикан®
3года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
