Наименование: Сертикан (Certican)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки диспергируемые круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, с одной стороны маркировка «I», с другой — «NVR».
Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, лактоза безводная.
10 шт. — блистеры (5) — пачки картонные.
Таблетки диспергируемые круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, с одной стороны маркировка «JO», с другой — «NVR».
Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, лактоза безводная.
10 шт. — блистеры (5) — пачки картонные.
Таблетки круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, с одной стороны маркировка «C», с другой — «NVR».
Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кросповидон, лактоза безводная.
10 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
Таблетки круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, с одной стороны маркировка «CН», с другой — «NVR».
Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кросповидон, лактоза безводная.
10 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
Таблетки круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, с одной стороны маркировка «CL», с другой — «NVR».
Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кросповидон, лактоза безводная.
10 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
Таблетки круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, с одной стороны маркировка «CU», с другой — «NVR».
Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кросповидон, лактоза безводная.
10 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессивный продукт
Регистрационные №№:
таб. диспергируемые 250 мкг: 50 шт. — ЛС-002281, 24.11.06
таб. диспергируемые 100 мкг: 50 шт. — ЛС-002281, 24.11.06
таб. 250 мкг: 60 шт. — ЛС-002282, 24.11.06
таб. 500 мкг: 60 шт. — ЛС-002282, 24.11.06
таб. 750 мкг: 60 шт. — ЛС-002282, 24.11.06
таб. 1 мг: 60 шт. — ЛС-002282, 24.11.06
Фармакологическое действие
Иммунодепрессивный продукт. Активное вещество продукта Сертикан — эверолимус — является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект за счет ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.
На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR ), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией, нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.
Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.
В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь Cmax достигается через 1-2 ч. У больных в последствии пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с таблетками составляет 0.90 (90% CI 0.76-1.07).
При приеме продукта с очень жирной пищей Cmax и AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16% соответственно. Чтобы свести вариабельность к минимуму, Сертикан надлежит принимать или одновременно с пищей, или без нее.
Распределение
Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и больных с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет примерно 74%. Vd в конечной фазе у больных в последствии трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342±107 л.
Метаболизм
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.
Выведение После введения единоразовой дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам в последствии трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии
Фармакокинетика у больных с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза/сут одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4-й день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови в последствии применения первой дозы. После приема продукта Тmax составляет 1-2 ч. При приеме продукта в дозах 0.75 мг и 1.5 мг 2 раза/сут средние значения Cmax составляют 11.1±4.6 нг/мл и 20.3±8.0 нг/мл, средние значения AUC — 75±31 нг х ч/мл и 131±59 нг х ч/мл, соответственно. При приеме продукта в дозах 0.75 мг и 1.5 мг 2 раза/сут С0 эверолимуса в крови составляют примерно 4.1±2.1 нг/м или 7.1±4.6 нг/мл, соответственно (С0 — базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время на протяжении первого года в последствии трансплантации. С0 в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0.86 и 0.94. На основании анализа фармакокинетики у больных в последствии трансплантации общий клиренс составляет 8.8 л/ч (разброс — 27%), центральный Vd составляет 110 л (разброс — 36%). T1/2 составляет 28±7 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У 8 больных с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивалась примерно в 2 раза по сравнению с таковыми у 8 здоровых добровольцев. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла более 34 мкмоль/л, протромбиновое время было более 1.3 INR (пролонгация более 4 сек) и/или концентрация альбумина составляла менее 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у больных с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.
Посттрансплантационная почечная недостаточность (клиренс креатинина 11-107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.
Клиренс эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0.49-1.92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10.2±3.0 л/ч/м2, T1/2 — 30±11 ч.
19 больных в последствии пересадки почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали Сертикан в форме таблеток диспергируемых в дозе 0.8 мг/м2 (максимально — 1.5 мг) 2 раза/сут с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих больных AUC эверолимуса составляла 87±27 нг х ч/мл, которая соответствовала таковой у взрослых, получающих 0.75 мг 2 раза/сут. В равновесном состоянии базальная концентрация составляла 4.4±1.7 нг/мл.
У взрослых больных в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса эверолимуса на 0.33% в год. Коррекции дозы не требуется.
На основании анализа фармакокинетики популяции общий клиренс был выше у больных негроидной расы, примерно на 20%.
У реципиентов почки и сердца на протяжении 6 мес в последствии трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.
Трансплантация почки
С0 (нг/мл)
менее 3.4
3.5-4.5
4.6-5.7
5.8-7.7
7.8-15
Отсутствие отторжения
68%
81%
86%
81%
91%
Тромбоцитопения (менее 100х109/л)
10%
9%
7%
14%
17%
Трансплантация сердца
С0 (нг/мл)
менее 3,5
3.6-5.3
5.4-7.3
7.4-10.2
10.3-21.8
Отсутствие отторжения
65%
69%
80%
85%
85%
Тромбоцитопения (менее 75х109/л)
5%
5%
6%
8%
9%
Показания
профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами
Режим дозирования
Препарат принимают вовнутрь.
Рекомендуемая начальная доза продукта для взрослых больных с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 0.75 мг 2 раза/сут. Препарат надлежит начать использовать как можно скорее в последствии трансплантации. Суточную дозу Сертикана всегда разделяют на 2 приема; продукт принимают или всегда вместе с пищей, или всегда без нее. Сертикан принимают в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии. Может потребоваться коррекция режима дозирования Сертикана с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.
Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными. Согласно имеющейся ограниченной информации представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза Сертикана для достижения такого же эффекта, как у остальных больных, получающих продукт в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по использованию эверолимуса у представителей негроидной расы.
Клинический опыт применения Сертикана у больных в возрасте более 65 лет ограничен. Тем не менее, явных различий фармакокинетики эверолимуса у больных в возрасте более 65-70 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не отмечалось.
У больных с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.
У больных с печеночной недостаточностью надлежит тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У больных с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу Сертикана надлежит уменьшить примерно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда имеется сочетание двух показателей из перечисленных ниже: билирубин более 34 мкмоль/л (более 2 мг/дл), альбумин менее 35 г/л (менее 3.5 г/дл), протромбиновое время более 1.3 МНО (пролонгация более 4 сек). Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) эверолимус не изучался.
Терапевтический мониторинг
Рекомендуется регулярный мониторинг терапевтической концентрации эверолимуса в цельной крови. На основании анализа экспозиция-эффективность и экспозиция-безопасность было выяснено, что у больных с С0 более 3 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения как почки, так и сердца, была ниже, чем у больных с С0 менее 3 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше 12 нг/мл не изучались. Концентрации эверолимуса определяли методом хроматографии.
Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у больных с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов CYP3А4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена. Концентрации эверолимуса в крови при использовании таблеток диспергируемых могут быть несколько ниже, чем при использовании обычных таблеток. Предпочтительно проводить коррекцию режима дозирования Сертикана, основываясь на значениях С0 эверолимуса, определяемых более чем через 4-5 дней в последствии предыдущего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации в последствииднего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (С0 менее 50 нг/мл).
Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с сертиканом у больных в последствии трансплантации почки
Сертикан не надлежит использовать длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина у больных в последствии почечной трансплантации, получавших Сертикан, приводило к улучшению функции почек. Снижение дозы циклоспорина надлежит начинать через 1 месяц в последствии трансплантации. На основании данных, полученных в ходе клинического исследования, рекомендуемые диапазоны концентраций циклоспорина (концентрацию циклоспорина в крови определяли через 2 ч в последствии приема дозы) определены в протоколе этого исследования следующим образом: 0-4 неделя — 1000-1400 нг/мл, 5-8 неделя — 700-900 нг/мл, 9-12 неделя — 550-650 нг/мл, 13-52 неделя — 350-450 нг/мл. В этом исследовании значения базальных концентраций (С0) циклоспорина составляли (нг/мл): месяц 1 — 239±114, месяц 3 -131±85, месяц 6 — 82±60, месяц 12 — 61±28.
Очень важно, чтобы в раннем периоде в последствии трансплантации концентрации эверолимуса и циклоспорина не уменьшались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта.
До снижения дозы циклоспорина надлежит удостовериться, что значение равновесной С0 эверолимуса привышает более 3 нг/мл.
Существуют ограниченные данные относительно дозирования Сертикана при концентрациях циклоспорина С0 менее 50 нг/мл или С2 менее 350 нг/мл в поддерживающей фазе. Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то надлежит пересмотреть в последствиидующее использование Сертикана.
Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с сертиканом у больных в последствии трансплантации сердца
Для больных в последствии трансплантации сердца в поддерживающей фазе надлежит снижать дозу циклоспорина с целью улучшения функции почек. При прогрессировании нарушения функции почек или в том случае, если расчетное значение клиренса креатинина составляет менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии на основании данных ,полученных в ходе клинических исследований. В исследованиях Сертиан назначался в сочетании со сниженными дозами циклоспорина и значения базальной концентрации (С0) циклоспорина составляли: в 1-й месяц — 200-350 нг/мл, во 2-й месяц — 150-250 нг/мл, в 3-4-й месяцы — 100-200 нг/мл, в 5-6-й месяцы — 75-150 нг/мл, в 7-12-й месяцы — 50-100 нг/мл. До снижения дозы циклоспорина надлежит удостовериться, что значение равновесной С0 эверолимуса привышает более 3 нг/мл.
При пересадке сердца имеются ограниченные данные относительно дозирования Сертикана при С0 циклоспорина 50-100 нг/мг — в последствии 12 месяцев.
Инструкции по применению продукта
Таблетки надлежит принимать целиком, не дробить перед использованием, запивать стаканом воды.
Пациентам, которые не могут глотать таблетки, назначают Сертикан в форме таблеток диспергируемых, из которых готовят дисперсию (мелкие твердые частицы в воде).
При приеме диспергируемых таблеток можно использовать пероральный шприц. Для этого надлежит поместить диспергируемые таблетки в шприц. Максимальное количество Сертикана, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 10 мл (шприц 10 мл), составляет 1.25 мг. Далее надлежит добавить воды до отметки 5 мл, подождать 90 сек, при всем этом слегка встряхивая шприц. После образования дисперсии вводят содержимое шприца прямо в рот. Потом надлежит ополоснутье шприц, набрав 5 мл воды, и ввести одержимое в рот. После этого надлежит выпить 10-100 мл воды.
При приеме диспергируемых таблеток можно использовать пластмассовую чашку. Для этого надлежит поместить диспергируемые таблетки Сертикана в пластмассовую чашку, в которой находится примерно 25 мл воды. Максимальное количество Сертикана, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 25 мл, составляет 1.5 мг. Далее надлежит оставить чашку примерно на 2 мин, чтобы образовалась дисперсия; перед употреблением взболтать содержимое чашки, чтобы позволить таблеткам раствориться. Потом надлежит сразу ополоснуть чашку, добавив 25 мл воды, и полностью выпить содержимое.
При приеме диспергируемых таблеток можно использовать назо-гастральный зонд. Для этого надлежит поместить диспергируемые таблетки Сертикана в небольшой пластмассовый медицинский стакан, содержащий 10 мл воды. Подождать 90 сек, слегка вращая стакан. Потом надлежит наберать дисперсию в шприц и медленно (на протяжении 40 сек) ввести через носо-желудочный зонд. Потом надлежит ополоснуть стакан (и шприц) 3 раза, набирая по 5 мл воды, и ввести через зонд. После этого надлежит промыть зонд 10 мл воды. После введения Сертикана носо-желудочный зонд надлежит зажать минимум на 30 мин.
Если циклоспорин в форме микроэмульсии также вводят через носо-желудочный зонд, это необходимо производить до введения Сертикана. Не надлежит смешивать эти два продукта.
Побочное действие
Данные о частоте нежелательных реакций были получены в ходе трех клинических исследований (объединенные данные от 1199 больных). В этих трех рандомизированных, двойных слепых, контролируемых, мультицентровых клинических исследованиях (2 исследования у больных с трансплантацией почки de novo и 1 исследование у больных с трансплантацией сердца de novo), в которых Сертикан применяли в дозе 1.5 мг/сут или 3 мг/сут на протяжении, по крайней мере, 12 мес в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.
Также данные о частоте возникновения нежелательных реакций получены в двух открытых исследованиях, в которых изучали эффективность и безопасность применения Сертикана в дозе 1.5 мг/сут и 3 мг/сут в комбинации с циклоспорином в сниженной дозе у больных с пересадкой почки de novo.
Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, менее 1/10), иногда (более 1/1000, менее 1/100), не часто (брлее 1/10 000, менее 1/1000), очень не часто (менее 1/10 000).
Ниже перечислены нежелательные реакции, возможно или вероятно имеющие связь с применением Сертикана, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях III фазы (трансплантация почки или сердца).
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — лейкопения1, часто — тромбоцитопения1, анемия1, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром, иногда — гемолиз.
Со стороны эндокринной системы: иногда — гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, увеличение уровня ЛГ).
Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, часто — гипертриглицеридемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — перикардиальный выпот2, часто — увеличение АД, лимфоцеле3, венозный тромбоз.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — плевральный выпот2, часто — пневмония, иногда — пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: часто — боли в животе, диарея, тошнота, рвота, иногда — гепатит, нарушения функции печени, желтуха, увеличение АЛТ, ACT , ГГТ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — ангионевротический отек4, акне, осложнения со стороны хирургической раны, иногда — сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: иногда — миалгия.
Со стороны мочевыделительнойсистемы: часто — инфекции мочевых путей, иногда — некроз почечных канальцев, пиелонефрит.
Прочие: часто — отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис, иногда — раневая инфекция.
1 — был установлен дозозависимый эффект или данное явление наблюдалось значительно чаще у больных, получавших продукт в дозе 3 мг/сут.
2 — при трансплантации сердца.
3 — при трансплантации почки.
4 — преимущественно у больных, принимающих одновременно ингибиторы АПФ.
В контролируемых клинических исследованиях, в которых больных наблюдали не менее одного года, лимфома или лимфопролиферативное болезнь развивались у 1.4% больных, получающих Сертикан (1.5 мг или 3 мг/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Злокачественные новообразования кожи были зарегистрированы у 1.3% больных, другие типы малигнизации — у 1.2% больных.
Возникновение этих нежелательных явлений может зависеть от степени и продолжительности иммуносупрессивной терапии. В основных исследованиях увеличение концентрации креатинина в сыворотке наблюдалось более часто у больных, получающих Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у больных контрольной группы. Общая частота нежелательных явлений была ниже при назначении уменьшенной дозы циклоспорина в форме микроэмульсии.
Профиль безопасности Сертикана в исследованиях при использовании продукта вместе со сниженной дозой циклоспорина был таким же, как в 3 основных исследованиях, где назначалась стандартная доза циклоспорина. Однако при использовании Сертикана вместе со сниженной дозой циклоспорина реже отмечалось увеличение концентрации креатинина в плазме крови и наблюдались более низкое среднее значение и медиана концентрации креатинина в плазме, чем в других исследованиях III фазы.
При использовании m-TOR-ингибиторов, включая Серикан, не часто отмечалось поражение паренхимы легких, например, воспаление паренхимы легких (пневмониты) и/или фиброз легких неинфекционной этиологии, в единичных случаях с летальным исходом. В большинстве случаев в последствии отмены терапии Сертиканом и/или назначения ГКС отмечалось исчезновение данных нежелательных реакций.
Противопоказания
высокая восприимчивость к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам продукта
Применение при беременности и питании грудью
Данные по применению Сертикана при беременности отсутствуют.
В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не надлежит использовать Сертикан при беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода.
Женщинам детородного возраста надлежит рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Сертиканом и на протяжении 8 недель в последствии окончания терапии.
Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека.
В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, получающим Сертикан, не надлежит кормить грудью.
Применение при нарушениях функции печени
У больных с печеночной недостаточностью надлежит тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У больных с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу Сертикана надлежит уменьшить примерно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда имеется сочетание двух показателей из перечисленных ниже: билирубин более 34 мкмоль/л (более 2 мг/дл), альбумин менее 35 г/л (менее 3.5 г/дл), протромбиновое время более 1.3 INR (пролонгация более 4 сек). Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) эверолимус не изучался.
Применение при нарушениях функции почек
У больных с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.
Особые указания
Сертикан не надлежит использовать у больных с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Эверолимус не изучался у больных с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у больных с нарушениями функции печени.
Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке надлежит рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании других лекарственных средств, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек.
Лечение Сертиканом должны начинать и проводить только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии в последствии трансплантации органов, и у которых имеется возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.
В клинических исследованиях Сертикан применяли одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и глюкокортикостероидами. Применение Сертикана в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами недостаточно изучено. Применение Сертикана у больных с повышенным иммунологическим риском недостаточно изучено.
Не рекомендуется совместное применение Сертикана с сильными ингибиторами CYP3А4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном использовании с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и в последствии их отмены.
У больных, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, включая Сертикан, повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особо кожи. Абсолютный риск связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного продукта. Следует регулярно контролировать состояние больных для выявления кожных новообразований, рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использовать соответствующие солнцезащитные средства.
Гипериммуносупрессия, в т.ч. и при использовании схем терапии на основе Сертикана предрасполагает к развитию инфекций, особо вызываемых оппортунистическими патогенами. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса при использовании Сертикана.
В клинических исследованиях Сертикана проводили профилактику развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, на протяжении 12 мес в последствии трансплантации.
Профилактику развития цитомегаловирусной инфекции рекомендовали на протяжении 3 мес в последствии трансплантации, особо у больных с повышенным риском развития этой инфекции.
Совместное применение Сертикана с циклоспорином в форме микроэмульсии у больных в последствии трансплантации связывали с увеличением содержания в сыворотке холестирина и триглицеридов, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов, получающих Сертикан, надлежит мониторировать с целью выявления гиперлипидемии и при надобности проводить лечение гиполипидемическими препаратами и назначать соответствующую корригирующую диету. Необходимо оценить соотношение риск/польза для больных, у которых выявлена гиперлипидемия до начала терапии иммуносупрессивными препаратами, включая Сертикан. Также надлежит оценить соотношение риск/польза продолжения терапии Сертиканом у больных с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией.
Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, надлежит наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными лекарственными препаратами.
Использование в педиатрии
Данных по применению Сертикана у малышей и подростков недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование продукта у данной категории больных. Однако, имеются ограниченные данные о использовании Сертикана в педиатрии при трансплантации почки.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования влияния Сертикана на способность к вождению автотранспорта и вождению механизмами не проводились.
Передозировка
В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После приема внутрь продукта в дозе 2000 мг/кг единоразово не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений).
Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1.5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при всем этом нежелательных явлений не наблюдалось. При единоразовом приеме внутрь в дозах до 25 мг у больных в последствии трансплантации отмечалась приемлемая переносимость продукта. Во всех случаях передозировки надлежит начать проведение общих поддерживающих мероприятий.
Лекарственное взаимодействие
Эверолимус метаболизируется, главным образом, в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина. Следовательно, на абсорбцию и в последствиидующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать влияние продукты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином. Сочетанное применение Сертикана с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме продуктов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому надлежит соблюдать осторожность при одновременном использовании Сертикана с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина.
Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном использовании циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина). В исследовании единоразовой дозы у здоровых добровольцев циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандиммун Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (от 46% до 365%) и Сmах — на 82% (от 25% до 158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса.
Клиническая значимость влияния Сертикана на фармакокинетику циклоспорина минимальна у больных с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.
У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина (индуктор CYP3A4), при в последствиидующем использовании Сертикана в единоразовой дозе наблюдалось почти 3-кратное увеличение клиренса эверолимуса и уменьшение Сmах на 58% и AUC — на 63%. Комбинированное применение Сертикана с рифампицином не рекомендуется.
Прием единоразовой дозы Сертикана с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) здоровыми добровольцами клинически значимо не влиял на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, так же как и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-Ко А-редуктазы, надлежит мониторировать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений в соответствии с инструкциями по применению вышеуказанных средств.
Умеренные ингибиторы CYP3А4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства: флуконазол, антибиотики группы макролидов (эритромицин),блокаторы кальциевых каналов (верапамил, никардипин, дилтиазем), ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, ампренавир)).
Индукторы CYP3А4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, зверобой продырявленный, противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин), продукты для лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин)).
Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому надлежит избегать их употребления на фоне применения Сертикана.
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации, на фоне лечения Сертиканом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в защищенном от влаги и света, недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°С. Период годности — 3 года.
Внимание!Перед применением медикамента «Сертикан (Certican)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Сертикан (Certican)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
