Наименование: Симулект (Simulect)
Форма выпуска, состав и пачка
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 1 фл. базиликсимаб 20 мг. Вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат, натрия гидрофосфат, натрия хлорид, сахароза, маннитол, глицин. Растворитель: вода д/и — 5 мл.
Клинико-фармакологическая группа: Специфический иммунодепрессивный продукт. Антагонист рецепторов интерлейкина-2.
Фармакологическое действие
Специфический иммунодепрессант. Представляет собой химерные моноклональные антитела, обладающие свойствами антител мыши и человека (IgG1k), действие которых направлено против альфа-цепи рецептора интерлейкина-2 (антиген CD25), экспрессируемого на поверхности Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию антигенами. Симулект специфически и с повышенным аффинитетом (Kp 0.1 нм) связывается с антигеном CD25 на активированных Т-лимфоцитах, экспрессирующих высокоаффинный рецептор интерлейкина-2, и таким образом предотвращает связывание интерлейкина-2, служащее сигналом для пролиферации Т-клеток. Полная и непрерывная блокада рецептора интерлейкина-2 поддерживается до тех пор, пока концентрация базиликсимаба в сыворотке превышает 0.2 мкг/мл.
При уменьшении значения концентрации ниже указанной величины уровень экспрессии антигена CD25 возвращается к исходным величинам на протяжении 1-2 нед. Симулект не вызывает высвобождения цитокинов или миелосупрессии. Эффективность Симулекта в профилактике реакции отторжения трансплантата у заболевших с впервые пересаженной почкой была показана при проведении двойных слепых плацебо-контролируемых исследований.
Результаты двух мультицентровых исследований продолжительностью 12 мес, в которых проводилось сравнение Симулекта и плацебо, показали, что применение Симулекта в сочетании с базовой иммуносупрессивной терапией циклоспорином (в форме микроэмульсии) и глюкокортикоидами достоверно снижает число реакций острого отторжения трансплантата как через 6 мес в последствии трансплантации (31% vs. 45%, p<0.001), так и через 12 мес (33% vs. 48%, p<0.001).
По такому показателю как выживание трансплантата через 6 и 12 мес в последствии пересадки не было выявлено достоверных различий между Симулектом и плацебо (число случаев потери трансплантата через 12 мес составило 32 (9%) в группе больных, получавших Симулект, и 37 (10%) – в группе больных, получавших плацебо). Частота случаев острого отторжения трансплантата была значительно ниже у заболевших, получавших Симулект на фоне трехкомпонентной базисной иммуносупрессивной терапии.
Результаты двух многоцентровых двойных слепых исследований, в которых проведено сравнение Симулекта и плацебо, применявшихся на фоне трехкомпонентной схемы иммуносупрессивной терапии (циклоспорин + глюкокортикоиды + азатиоприн или микофенолат мофетил), свидетельствуют о том, что Симулект достоверно снижает частоту случаев острого отторжения через 6 мес в последствии трансплантации (21% vs. 35%, p=0.005, точный метод Фишера, для подгруппы азатиоприна; или 15% vs. 27%, p=0.046, метод K-M, для подгруппы микофенолата мофетила). Число случаев потери трансплантата через 6 месяцев составило в группе Симулекта 6%, в группе плацебо – 10%. Обе группы имели сопоставимые профили нежелательных явлений. В одном рандомизированном, открытом, активно контролируемом исследовании продолжительностью 12 мес было проведено изучение Симулекта в сравнении с продуктом поликлонального антилимфоцитарного иммуноглобулина (ATG/ALG).
Пациенты в обеих группах получали также базовую иммуносупрессивную терапию глюкокортикоидами, микофенолата мофетилом и циклоспорином в форме микроэмульсии (в группе Симулекта циклоспорин назначали в ранние периоди, а в группе ATG/ALG его назначение было отсроченным). Через 12 мес в последствии трансплантации частота случаев отторжения, подтвержденных биопсией, составила 19% в группе Симулекта и 20% — в группе ATG/ALG. В одном исследовании, проведенном у малышей с впервые пересаженной почкой, Симулект назначали на фоне двухкомпонентной схемы (циклоспорин + глюкокортикоиды). Частота случаев острого отторжения составила 14.6% через 6 мес в последствии трансплантации и 24.3% — через 12 мес в последствии трансплантации.
Профиль нежелательных явлений, зарегистрированных в этом исследовании, практически не отличался от профиля тех нежелательных явлений, которые наблюдались в общей педиатрической популяции, перенесшей пересадку почки, также тех явлений, которые были зарегистрированы в контролируемых клинических исследованиях, проведенных у взрослых больных, перенесших пересадку почки.
Из 339 больных, получавших Симулект и обследованных на наличие антиидиотипических антител, их образование было выявлено у 4 заболевших (1.2%). Из 172 больных, получавших Симулект в ходе клинического исследования, HAMA-ответ (то есть иммунный ответ на активное вещество продукта) был отмечен у 2 из 138 заболевших, не получавших муромонаб-CD3, и у 4 из 34 заболевших, получавших одновременно муромонаб-CD3. Имеющиеся в настоящее время клинические данные не исключают возможности применения муромонаба-CD3, равно как и прочих веществ мышиных антилимфоцитарных антител, у заболевших, получивших Симулект.
Фармакокинетика
Фармакокинетические исследования с однократным и многократным введением продукта проводились у заболевших, перенесших трансплантацию почки. Суммарные дозы колебались от 15 мг до 150 мг.
Всасывание
После в/в 30-минутной инфузии продукта Симулект в дозе 20 мг Cmax базиликсимаба в сыворотке составляет 7.1±5.1 мг/л. Значения Cmax и AUC возрастают пропорционально увеличению разовой дозы (вплоть до величины 60 мг, которая была максимальной изученной величиной).
Распределение
Vd при достижении равновесного состояния составляет 8.6±4.1 л. Распределение в различные области организма еще полностью не изучено. Эксперименты in vitro с использованием тканей человека показали, что Симулект связывается только с лимфоцитами и макрофагами/моноцитами.
Выведение
Конечный T1/2 составляет 7.2±3.2 сут. Общий клиренс составляет 41±19 мл/ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У взрослых заболевших не выявлено клинически значимого влияния массы тела или пола на такие фармакокинетические параметры, как Vd и клиренс. Также было показано, что T1/2 не зависит от возраста (в диапазоне 20-69 лет), пола и расовой принадлежности.
У взрослых больных, перенесших пересадку печени, фармакокинетические показатели были следующими: равновесный Vd 7.5±2.5 л, T1/2 4.1±2.1 сут, клиренс 75±24 мл/ч. На значение клиренса оказали влияние потеря продукта с асцитической жидкостью при дренировании брюшной полости и в последствииоперационное кровотечение. У этой категории заболевших более высокие значения клиренса уравновешивались более низкой пороговой величиной концентрации продукта в сыворотке (0.1 мкг/мл), при которой имело место насыщение рецепторов. Поэтому длительность блокады IL-2Rα при данной дозировке Симулекта была такой же, как и у взрослых больных в последствии пересадки почки.
Фармакокинетика
Симулекта у малышей была изучена у 39 малышей с впервые пересаженной почкой.
У малышей в возрасте от 1 года до 11 лет (n=25), имевших массу тела от 9 до 37 кг и площадь поверхности тела от 0.44 до 1.2 м2 , равновесный Vd составил 4.8±2.1 л, T1/2 9.5±4.5 сут, общий клиренс 17±6 мл/ч. Значения Vd и клиренса у малышей примерно на 50% ниже, чем у взрослых. В данной возрастной группе не отмечено клинически значимого влияния возраста, массы тела и площади поверхности тела на фармакокинетические параметры.
У подростков (возраст от 12 до 16 лет, n=14) параметры фармакокинетики были сходными с соответствующими показателями у взрослых больных и составили: равновесный Vd 7.8±5.1 л, T1/2 9.1±3.9 сут, клиренс 31±19 мл/ч. Взаимосвязь между концентрацией продукта в сыворотке и степенью насыщения рецепторов была оценена у 13 малышей и была сходной с соответствующим показателем у взрослых больных.
Показания
профилактика острого отторжения трансплантата у больных (взрослых и малышей) с впервые пересаженной почкой.
Препарат применяют на фоне базисной иммуносупрессивной терапии циклоспорином (в форме микроэмульсии) и глюкокортикоидами или на фоне трехкомпонентной схемы иммуносупрессивной терапии — циклоспорин в форме микроэмульсии, глюкокортикоиды и азатиоприн (или микофенолат мофетил).
Режим дозирования
Симулект применяют в 2 введения. Первое введение проводят за 2 часа до трансплантации.
Введение
Симулекта возможно только в случае абсолютной уверенности в том, что пересадка будет проведена и пациенту будет назначена базовая иммуносупрессивная терапия. Второе введение Симулекта проводят через 4 дня в последствии операции. От введения второй дозы надлежит воздержаться в случае потери (отторжения) трансплантата или в случае развития реакций повышенной чувствительности на введение первой дозы Симулекта.
Для взрослых рекомендуемая общая доза составляет 40 мг (два введения по 20 мг). Для малышей с массой тела менее 35 кг рекомендуемая общая доза составляет 20 мг (два введения по 10 мг).
Детям с массой тела 35 кг и более Симулект назначают в суммарной дозе 40 мг (два введения по 20 мг). Имеются лишь ограниченные сведения о использовании Симулекта при лечении лиц пожилого возраста , однако нет данных о надобности изменения режима дозирования по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами. Рекомендации по приготовлению и введению раствора Симулекта Для приготовления раствора необходимо добавить 5 мл воды для инъекций из прилагаемой ампулы во флакон с порошком Симулекта, потом надлежит осторожно потрясти флакон для растворения порошка.
Приготовленный раствор изотоничен, прозрачен, бесцветен, не содержит видимых включений, может слегка опалесцировать. Раствор надлежит использовать сразу в последствии приготовления, но возможно хранение при комнатной температуре не более 4 часов или при температуре 2-8°С не более суток. Если на протяжении этого времени раствор не был использован, его надлежит уничтожить.
Раствор Симулекта вводят в/в струйно или капельно на протяжении 20-30 минут (в последствии предварительного разведения в 50 мл или более 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы). Поскольку нет данных о совместимости Симулекта с другими веществами для в/в введения, его не надлежит смешивать с другими продуктами и всегда надлежит вводить при помощи отдельной системы. Проверена и установлена совместимость со следующими системами для инфузий: мешок для инфузий Baxter minibag NaCl 0.9%; системы для инфузий Luer Lock, H. Noolens; Sterile vented i.v. set, Abbott; Infusion set, Codan; Infusomat Braun; Infusiongerat R 87 plus, Ohmeda; Lifecare 5000 Plumset Microdrip, Abbott; Vented basic set, Baxter; Flashball device, Baxter; Vented primary administration set, Imed. Совместимость с другими системами, имеющимися в продаже, не проверялась.
Побочное действие
Приводимые ниже нежелательные явления базируются на сведениях, полученных при проведении четырех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований у заболевших с пересаженной почкой.
При оценке возможной связи нежелательного явления с применением Симулекта надлежит также учитывать сопутствующую иммуносупрессивную терапию, которая назначалась больным в составе стандартных схем: в двух исследованиях — циклоспорин в форме микроэмульсии и глюкокортикоиды (346 и 380 заболевших); в одном исследовании — циклоспорин в форме микроэмульсии, азатиоприн и глюкокортикоиды (340 заболевших) и в одном исследовании — циклоспорин в форме микроэмульсии, микофенолат мофетил и глюкокортикоиды (123 заболевших). Кроме того, в одном контролируемом исследовании у заболевших с пересаженной почкой (135 заболевших) Симулект был изучен в сравнении с продуктом поликлональных антилимфоцитарных антител (ATG/ALG) на фоне базовой иммуносупрессивной терапии (циклоспорин + микофенолат мофетил + глюкокортикоиды).
Данные по безопасности применения Симулекта у малышей были получены в открытом фармакокинетическом и фармакодинамическом исследовании у заболевших с пересаженной почкой (41 пациент).
Частота нежелательных явлений
Назначение Симулекта не ведет к увеличению частоты нежелательных явлений, которые обычно наблюдаются у больных, перенесших трансплантацию органов и обусловлены основным болезньм и одновременным применением иммуносупрессивных и прочих веществ.
В четырех плацебо-контролируемых исследованиях спектр нежелательных явлений, наблюдавшихся у 590 больных, леченных рекомендованными дозами Симулекта, не отличался от такового у 595 больных, получавших плацебо. Частота серьезных нежелательных явлений при назначении Симулекттакже не изменялась (при сравнении с группой плацебо). Общая частота нежелательных явлений, которые, по оценке исследователей, были связаны с применением Симулекта, существенно не различалась между группами, получавшими Симулект (7.1%-40%), и группами, получавшими плацебо (7.6%-39%).
По данным активно контролируемого сравнительного исследования с продуктом поликлональных антилимфоцитарных антител (ATG/ALG), нежелательные явления, связанные с применением продукта, значительно реже встречались в группе Симулекта (11.4%), чем в группе ATG/ALG (41.5%).
Нежелательные явления у взрослых больных
Наиболее часто (>20%) в обеих сравниваемых группах (Симулект vs. плацебо или Симулект vs. ATG/ALG, на фоне двух- или трехкомпонентной иммуносупрессивной терапии) встречались запоры, инфекции мочевыводящих путей; болевые ощущения различной локализации, обусловленные в основном оперативным вмешательством; тошнота, периферические отеки, гипертензия, анемия, головная боль, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, осложнения в области операционной раны, увеличение массы тела, увеличение сывороточного креатинина, гипофосфатемия, диарея, инфекционные заболевания верхних отделов дыхательных путей. Нежелательные явления у малышей.
В обеих весовых группах больных (масса тела менее 35 кг и масса тела 35 кг и выше) на фоне двухкомпонентной иммуносупрессивной терапии наиболее часто (>20%) регистрировались инфекции мочевыводящих путей, гипертрихоз, ринит, лихорадка, гипертензия, инфекционные заболевания верхних отделов дыхательных путей, вирусные инфекции, сепсис, запор.
Частота злокачественных новообразований
По данным всех проведенных исследований, общая частота злокачественных новообразований была сходной в группах больных, получавших Симулект, и группах, получавших любой из продуктов сравнения. Так, например, лимфомы/лимфопролиферативные заболевания встречались в группе Симулекта с частотой 0.1% (1/701); в группе плацебо — 0.3% (2/595) и 0% -группе ATG/ALG.
Частота встречаемости прочих злокачественных новообразований составила 1% (7/701) в группе Симулекта; 1.2% (7/595) в группе плацебо и 4.6% (3/65) в группе ATG/ALG. Частота инфекционных заболеваний Общая частота и спектр инфекционных заболеваний у больных, получавших базовую иммуносупрессивную терапию (двух- или трехкомпонентную) были сходными в группах, получавших Симулект (75.9%), и группах, получавших плацебо (75.6%) или ATG/ALG (75.6%). Серьезные инфекционные заболевания встречались с примерно одинаковой частотой в группе заболевших, получавших Симулект, и в группе заболевших, получавших продукт сравнения (26,1% и 24,8%, соответственно).
Частота цитомегаловирусной инфекции была сходной в обеих группах (14.6% и 17.3%). Частота летальных исходов и причины смерти в группе Симулекта и в группах плацебо или ATG/ALG также были одинаковыми (2.9% и 2.6% соответственно). Наиболее распространенной причиной смерти были инфекции (группа Симулекта – 1.3%; группа плацебо или ATG/ALG — 1.4%).
Постмаркетинговые данные свидетельствуют об очень редких (частота менее 1/1000) случаях возникновения реакций повышенной чувствительности/аллергических реакций, таких как кожная сыпь, крапивница, чиханье, стридор, бронхоспазм, отек легких, сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, синдром повышенной проницаемости капилляров. Синдром высвобождения цитокинов во время или в последствии инъекции не наблюдался, что исключало необходимость профилактического применения стероидов.
Противопоказания
высокая восприимчивость к базиликсимабу или другим ингредиентам продукта.
Беременность и лактация
Исследования у беременных женщин и кормящих матерей не проводились. Симулект не надлежит назначать при беременности, за исключением тех случаев, когда возможная польза для матери превосходит вероятный риск для плода. Рекомендуется адекватная контрацепция женщинам детородного возраста для предотвращения беременности во время назначения продукта и на протяжении 4 месяцев в последствии введения в последствиидней дозы.
Нет данных о проникновении базиликсимаба в грудное молоко. Поскольку Симулект представляет собой иммуноглобулин G (IgG1k), он может проникать через человеческую плаценту, также может выделяться с грудным молоком. Кормящие матери, получавшие Симулект, должны воздержаться от грудного вскармливания на протяжении 8 недель в последствии введения в последствиидней дозы.
Особые указания
Симулект могут назначать только врачи, имеющие опыт применения иммуносупрессивной терапии в последствии трансплантации органов.
Медицинские учреждения, планирующие применение Симулекта, должны иметь оборудование и лекарственные продукты для проведения лечебных и реанимационных мероприятий (в том числе для случаев развития реакций повышенной чувствительности), также подготовленный персонал. Отмечены случаи (менее одного случая на 1000 больных) развития реакций повышенной чувствительности как на первое, так и на второе введение Симулекта. Эти реакции развивались быстро (в пределах 24 ч), носили серьезный характер — крапивница, зуд, чиханье, артериальная гипотензия, тахикардия, одышка, бронхоспазм, отек легких и острая дыхательная недостаточность. В случае развития реакций повышенной чувствительности дальнейшее применение Симулекта противопоказано.
У больных, перенесших трансплантацию и находящихся на базовой иммуносупрессивной терапии, повышен риск развития лимфопролиферативных заболеваний и оппортунистических инфекций. Хотя Симулект и является иммуносупрессивным продуктом, до настоящего времени не отмечено развития каких-или лимфопролиферативных заболеваний или оппортунистических инфекций у заболевших, получавших лечение Симулектом.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Маловероятно, что Симулект может снизить способность водить автомашину и работать с механизмами.
Передозировка
В клинических исследованиях Симулект вводили пациентам в единоразовой дозе до 60 мг или дробными дозами до суммарной дозы, составлявшей 150 мг за 24 дня, при всем этом не было отмечено каких-или острых неблагоприятных явлений.
Лекарственное взаимодействие
Поскольку Симулект является иммуноглобулином, не ожидается каких-или метаболических взаимодействий между продуктами. Применение некоторых, традиционно назначаемых при трансплантации продуктов (системные противовирусные, антибактериальные, противогрибковые средства, анальгетики, антигипертензивные средства, в том числе бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и диуретики) в дополнение к циклоспорину в форме микроэмульсии, глюкокортикоидам, азатиоприну и микофенолату мофетилу не приводило к увеличению частоты нежелательных явлений.
В первые 3 мес в последствии трансплантации имели место случаи острого отторжения трансплантата (у 14% заболевших в группе, получавшей Симулект, и у 27% заболевших в группе, получавшей плацебо), для лечения которого применяли продукты антител (например, ОКТ 3 или АТГ/АЛГ). При этом в группе, получавшей Симулект, не было выявлено какого-или учащения инфекционных заболеваний или других нежелательных явлений (при сравнении с группой плацебо).
Изучение Симулекта, примененного на фоне трехкомпонентной схемы иммуносупрессивной терапии (циклоспорин в форме микроэмульсии, глюкокортикоиды и азатиоприн или микофенолат мофетил), было проведено в трех клинических исследованиях.
При добавлении азатиоприна к двухкомпонентной терапии (циклоспорин + глюкокортикоиды) отмечалось снижение общего клиренса Симулекта примерно на 22%.
При добавлении микофенолата мофетила к двухкомпонентной терапии снижение клиренса Симулекта составило примерно 51%.
При использовании Симулекта на фоне трехкомпонентной схемы терапии, включавшей азатиоприн или микофенолат мофетил, не было отмечено какого-или учащения инфекционных заболеваний или других нежелательных явлений (при сравнении с группой плацебо). Имеются сообщения о нескольких случаях развития HAMA-ответов (иммунный ответ пациента на активное вещество продукта, представляющее собой моноклональные антитела со свойствами антител мыши и человека), зарегистрированных в клиническом исследовании, включавшем 172 пациента.
Частота составила 2 случая на 138 больных, не получавших муромонаб-CD3, и 4 случая на 34 пациента, получавших одновременно муромонаб-CD3. Эти случаи не имеют прогностического значения для оценки переносимости Симулекта.
Применение Симулекта не исключает в последствиидующего лечения продуктами, содержащими мышиные антилимфоцитарные антитела.
Условия и периоди хранения
Транспортировку и хранение осуществляют при температуре от 2° до 8°С. Период годности — 3 года если соблюдать условие хранения в оригинальной пачке при температуре от 2° до 8°С. После растворения продукт можно хранить 24 ч при температуре от 2° до 8°С или 4 ч при комнатной температуре.
Внимание!Перед применением медикамента «Симулект (Simulect)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Симулект (Simulect)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
