Симулект Novartis Pharma — инструкция по применению, цена

Наименование: СИМУЛЕКТ® , Novartis Pharma

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Симулект считается мышиным/человеческим химерным моноклональным антителом (IgG1k) с направленным действием против α-цепочки рецептора интерлейкина-2 (антигена CD25), экспрессируещегося на поверхности Т-лимфоцитов в ответ на антигенную провокацию. Симулект специфично связывается (KD-значение = 0,1 нмоль) с антигеном CD25 на активированных Т-лимфоцитах, экспрессирующих высокоаффинный интерлейкин-2-рецептор, тем самым предупреждая связывание интерлейкина-2. Последний считается сигналом для Т-клеточной пролиферации. Полное и устойчивое блокирование рецептора интерлейкина-2 поддерживается, пока уровень базиликсимаба в плазме крови превышает 0,2 мкг/мл. Когда концентрация снижается ниже этого уровня, показатель антигена CD25 возвращается к исходным (до лечения) значениям в течение 1–2 нед. Симулект не вызывает миелосупрессии.
Фармакокинетика. Взрослые. Проведены одно- и многодозовые фармакокинетические исследования с участием заболевших, подвергающихся трансплантации почек. Суммарная дозировка изменялась от 20 до 60 мг.
Cmax лекарства в плазме крови через 30 мин после в/в инфузии 20 мг составляет 7,1±5,1 мг/л. Отмечается пропорциональное повышение показателей Сmax и AUC относительно дозировки вплоть до самой высокой испытанной однократной дозировки 60 мг.
Объем распределения в состоянии равновесия составляет 8,6±4,1 л. Широту и степень распределения в различных участках тела полностью не исследовали. Результаты исследований in vitro, в которых использовались ткани человека, показывают, что Симулект связывается только с лимфоцитами и макрофагами/моноцитами.
Терминальный T½ — 7,2±3,2 дня. Суммарный клиренс составляет 41±19 мл/ч.
У взрослых пациентов не выявлено клинически значимого влияния массы тела или пола на объем распределения и клиренс. Возраст, пол и раса не влияли на T½.
Дети. Фармакокинетика базиликсимаба оценивалась у 39 пациентов детского возраста, у которых проведена трансплантация почки de novo. У новорожденных и детей (возраст 1 год–11 лет, n=25) объем распределения в стационарном состоянии составлял 4,8±2,1 л, T½ составлял 9,5±4,5 сут, а клиренс — 17±6 мл/ч. Объем распределения и клиренс уменьшается приблизительно на 50% по сравнению со взрослыми пациентами, которым была пересажена почка. В этой возрастной группе параметры распределения не оказывали клинически значимого влияния возраста (1–11 лет), массы тела (9–37 кг) или площади поверхности тела (0,44–1,20 м2). У подростков (возраст 12–16 лет, n=14) стационарный объем распределения составлял 7,8±5,1 л, T½ составлял 9,1±3,9 сут, а клиренс — 31±19 мл/ч. Распределение у подростков было подобно распределению у взрослых пациентов с пересаженной почкой. Соотношение между концентрацией в плазме крови и насыщением рецептора оценивалось у 13 пациентов и было подобным тому, которое отмечали у взрослых пациентов с пересаженной почкой.
Клиническая эффективность. Эффективность лекарства Симулект как средства предупреждения отторжения органа при трансплантации почки de novo установлена в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Результаты двух основных 12-месячных многоцентровых исследований (всего 722 пациента), в которых сравнивали базиликсимаб с плацебо, свидетельствуют, что базиликсимаб, применяемый параллельно с циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС, значительно уменьшает частоту случаев острого отторжения как в течение 6 (31% по сравнению с 45% p<0,001), так и 12 (33% по сравнению с 48%, p<0,001) месяцев после пересадки. Не отмечено существенного различия между пациентами, получавшими базиликсимаб и плацебо, в выживаемости трансплантата после 6 и 12 мес (на 12-й месяц потеря трансплантатов составила 32 в случае базиликсимаба (9%) и 37 — в случае плацебо (10%)). Частота случаев острого отторжения значительно ниже у заболевших, получавших базиликсимаб и иммуносупрессивную схему с тремя лекарствами.
Результаты двух многоцентровых двойных слепых исследований, в которых сравнивали базиликсимаб с плацебо (всего 463 пациента), показывают, что базиликсимаб значительно уменьшает частоту случаев острого отторжения в течение 6 мес после трансплантации при использовании параллельно с микроэмульсией циклоспорином, ГКС и азатиоприном (21% по сравнению с 35%) или микофенолатом мофетилом (15% по сравнению с 27%). Потеря трансплантата в течение 6 мес отмечена у 6% пациентов, получавших базиликсимаб, и у 10% пациентов, получавших плацебо. Профиль побочных явлений в этих группах лечения оставался сопоставимым.
При совместном анализе двух 5-летних открытых продленных исследований (всего 586 пациентов) общая частота приживаемости трансплантата и выживания пациента статистически не отличались для групп, получавших базиликсимаб и плацебо. Продолженные исследования также показали, что у пациентов, которые перенесли эпизод острого отторжения в течение первого года после трансплантации, было больше потерь трансплантатов и случаев смерти в течение 5-летнего периода последующего наблюдения, чем у пациентов без отторжения. Базиликсимаб на эти явления не влиял.
Популяция пациентов детского возраста. Эффективность и безопасность базиликсимаба у детей оценивали в двух исследованиях.
Базиликсимаб применялся параллельно с циклоспорином в форме микроэмульсии и стероидами в неконтролируемом исследовании у 41 ребенка — реципиента трансплантата почки de novo. Острое отторжение выявлено у 14,6% пациентов на 6-й месяц после трансплантации и у 24,3% — на 12-й месяц. В целом профиль побочных явлений был сопоставим с общим клиническим опытом пересадки почки в популяции пациентов детского возраста и с профилем контролируемых исследований пересадки у взрослых.
В 12-месячном рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом многоцентровом исследовании изучали воздействие базиликсимаба в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии, микофенолатом мофетилом и стероидами у детей — реципиентов почки. Основной целью этого исследования была демонстрация преимущества этой комбинации по сравнению с лечением циклоспорином для микроэмульсии, микофенолатом мофетилом и стероидами в предупреждении острых отторжений. Среди 202 пациентов 104 рандомизированы в группу терапии базиликсимабом, а 98 — плацебо. Первичная конечная точка эффективности — время до первого, доказанного биопсией, эпизода острого отторжения (ДБОО) или неудача лечения, определяемая как потеря трансплантата, смерть или возможное отторжение в течение первых 6 мес после трансплантации, — достигалась у 16,7% пациентов, получавших базиликсимаб, и 21,7% пациентов, получавших плацебо. При включении в главную конечную точку эффективности случаев, граничащих с отторжением, частота составляла 26,0 и 23,9% соответственно при отсутствии статистически достоверной разницы между группами, получавшими базиликсимаб и плацебо (относительный риск (ОР) 1,04, 90%, доверительный интервал (ДИ) [0,64; 1,68]). Частота ДБОО составила 9,4% в группе получавших базиликсимаб и 17,4%— в группе плацебо (ОР 0,50; 90% ДИ [0,25; 0,99]). Если включались случаи, граничащие с отторжением, то частота составляла 20,8 и 19,6% соответственно (ОР 1,01, 90%, ДИ [0,59; 1,72]). Общие профили безопасности в обеих группах были близкими. Частота случаев побочных явлений и характер этих явлений для двух групп лечения были близкими и ожидаемыми для этих схем терапии и основного заболевания.
Иммуногенность. Из 339 пациентов с почечным трансплантатом, получавших базиликсимаб и проверявшихся на антитела к идиотипам, у 4 (1,2%) развилась антиидиотипическая реакция на антитело. В клиническом исследовании частота случаев выявления человеческих антимышиных антител (human antimurine antibody — HAMA) у 172 пациентов с пересаженной почкой, получавших базиликсимаб, составляла 2 из 138 у пациентов, не подвергавшихся воздействию муромонаба-CD3, и у 4 из 34 пациентов, параллельно получавших муромонаб-CD3. Имеющиеся данные о использовании муромонаба-CD3 у пациентов, раньше получавших базиликсимаб, указывают на то, что последующее использование муромонаба-CD3 или иного лекарства противолимфоцитарного антитела мыши не исключается.

Состав и форма выпуска

лиофил. д/р-ра д/ин. 20 мг фл., с раств. (вода д/ин) амп. 5 мл, №1

Прочие ингредиенты: маннитол, глицин, сахароза, калия дигидрофосфат, натрия хлорид, динатрия фосфат безводный.

№374/13-300200000 от 09.04.2013 до 09.04.2018

Показания

профилактика острого отторжения органов при трансплантации почек de novo у взрослых и детей. Препарат надлежит использовать при сопутствующем использовании циклоспорина (микроэмульсия) и кортикостероидов для иммуносупрессии или в тройном поддерживающем иммуносупрессивном режиме, содержащем циклоспорин (микроэмульсия), кортикостероиды и азатиоприн или микофенолата мофетил.

Применение

Симулект должен назначать только врач, имеющий опыт использования иммуносупрессивной терапии после трансплантации органа. Базиликсимаб надлежит вводить под квалифицированным медицинским контролем. Препарат не надлежит вводить, если нет абсолютной уверенности, что больной получит трансплантат и сопутствующую иммуносупрессию.
Симулект должен применяться для иммуносупрессивной терапии, основанной на циклоспорине в форме микроэмульсии и ГКС. Он может применяться в тройной схеме иммуносупрессии на основе циклоспорина в форме микроэмульсии, кортикостероидов и азатиоприна или микофенолата мофетила.
Режим дозирования. Взрослые. Стандартная суммарная дозировка составляет 40 мг, вводимая в два приема по 20 мг.
Первую дозу 20 мг надлежит вводить в пределах 2 ч до трансплантационной операции. Вторую дозу 20 мг надлежит вводить через 4 сут после трансплантации. От второй дозировки надлежит отказаться при тяжелой аллергической реакции на базиликсимаб или послеоперационных осложнениях, таких как отторжение пересаженного органа.
Дети и подростки (1 год–17 лет). У пациентов детского возраста с массой тела <35 кг рекомендуемая суммарная дозировка составляет 20 мг, вводимая в два приема по 10 мг. У пациентов детского возраста с массой тела ≥35 кг рекомендуемая дозировка такая же, как и для взрослых, то имеется суммарная дозировка 40 мг, вводимая в два приема по 20 мг.
Первую дозу надлежит вводить в пределах 2 ч до проведения операции по трансплантации. Вторую дозу надлежит вводить через 4 сут после трансплантации. От второй дозировки надлежит воздержаться в случае тяжелой аллергической реакции на базиликсимаб или послеоперационных осложнений, таких как отторжение трансплантата.
Лица приклонного возраста (≥65 лет). В настоящее время существуют ограниченные данные по применению базиликсимаба у лиц приклонного возраста, однако нет доказательств того, что пациентам приклонного возраста требуется иной режим дозирования.
Способ введения. Готовый р-р Симулекта возможно вводить как в/в болюсную инъекцию или как в/в инфузию в течение 20–30 мин.

Противопоказания

гиперчувствительность к базиликсимабу или любому другому компоненту лекарства; период беременности и кормления грудью.

Побочные эффекты

Симулект исследовали в четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с пересаженной почкой как индуцирующее средство в комбинации с такими иммуносупрессивными схемами: циклоспорин в форме микроэмульсии и ГКС в двух исследованиях (346 и 380 пациентов), циклоспорин в форме микроэмульсии, азатиоприн и ГКС в одном исследовании (340 пациентов) и циклоспорин в форме микроэмульсии, микофенолата мофетил и ГКС в другом исследовании (123 пациента). Данные по безопасности у пациентов детского возраста получены в одном открытом исследовании фармакокинетики и фармакодинамики у реципиентов— трансплантатов почки (41 больной).
Частота побочных явлений: в приведенных выше четырех плацебо-контролируемых исследованиях характер побочных явлений у 590 пациентов, получавших рекомендованную дозу базиликсимаба, близок к таковому у 595 пациентов, получавших плацебо. Общая частота случаев побочных явлений, связанных с препаратом, среди всех пациентов в отдельных исследованиях в группах, получавших базиликсимаб (7,1–40%) и плацебо (7,6–39%), значительно не отличалась. Связь побочных реакций и введения лекарства определялась при финальной оценке результатов протокола при раскрытии данных. Данная процедура осуществляется клиницистом.
Взрослые пациенты. Явления, о которых сообщалось наиболее часто (>20%) после применения двойной или тройной терапии в обеих экспериментальных группах (базиликсимаб по сравнению с плацебо), следующие: запор, инфекция мочевыводящих путей и боль, тошнота, периферические отеки, АГ, анемия, головная боль, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, послеоперационное осложнение раны, увеличение массы тела, повышение уровня креатинина в крови, гипофосфатемия, диарея и инфекция верхних дыхательных путей.
Пациенты детского возраста. Явления, о которых сообщалось наиболее часто (>20%) после применения терапии с двумя лекарствами в обеих группах (масса тела <35 кг по сравнению с ≥35 кг), таковы: инфекция мочевыводящих путей, гипертрихоз, ринит, повышение температуры тела, АГ, инфекция верхних дыхательных путей, вирусная инфекция, сепсис и запор.
Частота злокачественных новообразований: общее число случаев злокачественных новообразований среди всех пациентов в отдельных исследованиях аналогично в группах, получавших базиликсимаб и препарат сравнения. В целом лимфома/лимфопролиферативные расстройства (ЛПР) отмечали у 0,1% (1 из 701) пациентов в группе получавших базиликсимаб, по сравнению с 0,3% (2 из 595) пациентов, получавших плацебо, в обоих случаях комбинации с двойной и тройной иммуносупрессивной терапией. О других злокачественных новообразованиях сообщали в 1,0% (7 из 701) случаев в группе базиликсимаба по сравнению с 1,2% (7 из 595) пациентов, получавших плацебо. В совместном анализе двух 5-летних продолжений исследований частота случаев ЛПР и рака при использовании базиликсимаба (7%, 21 из 295) и плацебо (7%, 21 из 291) оказалась одинаковой (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Частота случаев инфекций: общая частота случаев и профиль вирусных, бактериальных и грибковых инфекций у пациентов, получавших базиликсимаб или плацебо в комбинации с двойной или тройной иммуносупрессивной терапией, в этих группах была близкой. Общая частота случаев составляла 75,9% в группе получавших базиликсимаб, и 75,6% в группе плацебо, а частота случаев серьезной инфекции составила 26,1 и 24,8% соответственно. Частота случаев цитомегаловирусных инфекций была сходной в обеих группах (14,6% по сравнению с 17,3%) после двойной или тройной схемы терапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Частота случаев смерти после двойной или тройной терапии была сходной в группах базиликсимаба (2,9%) и плацебо (2,6%), при этом наиболее распространенной причиной смерти в обеих экспериментальных группах были инфекции (базиликсимаб — 1,3% , плацебо — 1,4%). В совместном анализе двух 5-летних продленных исследований частота случаев и причина смерти оставались подобными в обеих группах лечения (базиликсимаб 15%, плацебо 11%). При этом основной причиной смерти были нарушения, связанные с сердечно-сосудистой системой, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда (базиликсимаб 5%, плацебо 4%).
Перечень побочных реакций из постмаркетинговых спонтанных сообщений. Следующие побочные реакции были выявлены на основе постмаркетинговых спонтанных сообщений и классифицированы по классам систем органов. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно в популяциях неизвестного размера, оценить их точную частоту невозможно.
Со стороны иммунной системы: аллергические/анафилактоидные реакции, такие как сыпь, крапивница, зуд, чихание, затрудненное дыхание, бронхоспазм, одышка, отек легких, сердечная недостаточность, гипотензия, тахикардия, дыхательная недостаточность, синдром повышенной проницаемости капилляров (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и синдром высвобождения цитокинов.

Особые указания

пациенты, получающие Симулект, должны лечиться в учреждениях, оснащенных лабораториями с соответствующим оборудованием и имеющих персонал и вспомогательные медицинские ресурсы, включая средства для лечения тяжелых реакций гиперчувствительности.
Иммунодепрессивные схемы, включающие комбинированное использование препаратов, повышают восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистические инфекции и сепсис; риск повышается с увеличением суммарной иммуносупрессивной нагрузки.
Препарат не надлежит вводить, если нет абсолютной уверенности, что больной получает трансплантат и сопутствующую иммуносупрессию.
Реакции повышенной чувствительности. Тяжелые острые (менее 24 ч) аллергические реакции отмечали как после начальной экспозиции базиликсимаба, так и после повторной экспозиции в следующем курсе терапии. В случае появления тяжелой аллергической реакции использование базиликсимаба должно быть прекращено окончательно, и последующие дозировки не должны вводиться. Надлежит соблюдать осторожность, если пациенты, раньше получавшие базиликсимаб, подвергаются повторной экспозиции в следующем курсе терапии этим лекарственным средством. Поступает все больше сообщений, что в этой подгруппе пациентов отмечают увеличенный риск развития аллергических реакций. Это пациенты, у которых после первоначального введения базиликсимаба сопутствующая иммуносупрессия прекращалась преждевременно из-за, в частности, отказа от трансплантации или раннего отторжения трансплантата. У некоторых из этих пациентов выявляли острые аллергические реакции при повторном введении базиликсимаба для последующей трансплантации.
Новообразования и инфекции. Пациенты с трансплантатами, получающие схемы иммуносупрессивной терапии, включающие комбинации с или без базиликсимаба, имеют увеличенный риск развития ЛПР (таких как лимфома) и оппортунистических инфекций (таких как цитомегаловирусная инфекция). В клинических исследованиях случаи оппортунистических инфекций были подобны у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию с или без базиликсимаба. В совместном анализе двух 5-летних продленных исследований не выявлено различий в частоте случаев злокачественных новообразований и ЛПС между иммуносупрессивными схемами с или без комбинации с базиликсимабом.
Вакцинация. Отсутствуют данные относительно эффектов живых и инактивированных вакцин или передачи инфекции живыми вакцинами у пациентов, получающих базиликсимаб. Несмотря на это, живые вакцины не рекомендуются пациентам с иммуносупрессией. Инактивированные вакцины возможно вводить пациентам с иммуносупрессией, но ответ на вакцинацию может зависеть от уровня иммуносупрессии, поэтому вакцинация в течение лечения базиликсимабом может быть менее эффективной.
Инструкции по приготовлению р-ра. Для приготовления р-ра для инъекции/инфузии асептично добавить 5 мл воды для инъекций из прилагаемой ампулы во флакон, содержащий порошок Симулект. Осторожно потрясти флакон до растворения лиофилизированного порошка. Химическая и физическая стабильность приготовленного р-ра может сохраняться до 24 ч при 2–8 °С и 4 ч при комнатной температуре. Нужно выбросить приготовленный р-р, если он не использовался в течение 24 ч.
Приготовленный р-р считается изотоническим и может быть использован в роли болюсной инъекции или разбавлен до объема 25 мл или больше физиологическим р-ром или 5% р-ром декстрозы для инфузии.
Из-за отсутствия данных о совместимости Симулекта с иными в/в вводимыми лекарственными средствами, его не надлежит смешивать с иными лекарствами/субстанциями (должен всегда вводиться через отдельную инфузионную систему).
Подтверждена совместимость лекарства со следующими установками для инфузии: инфузионный пакет: минипакет «Baxter NaCl 0,9%»; системы для инфузии: «Luer Lock™», «H.Noolens», набор «Abbott» для в/в введения со стерильным входом, система для инфузионного введения «Abbott», «Инфузомат™ Braun», установка «Infusionsgerat R87 plus Ohmeda», установка «Lifecare 5000™ Plumset Microdrip Abbott», базовая установка «Baxter», установка «Flashball device Baxter», основная система для введения «Imed».
Тестирование на совместимость с иными коммерческими системами не проводилось.
Использование в период беременности и кормления грудью: базиликсимаб противопоказан в период беременности и кормления грудью. Базиликсимаб оказывает потенциально опасное иммуносупрессивное воздействие на течение беременности и на новорожденных, которые подвергаются воздействию базиликсимаба через грудное молоко. Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции во время и в течение 16 нед после получения лекарства.
В настоящее времени нет данных исследований у животных или у людей относительно попадания базиликсимаба в грудное молоко. Но на основании IgG1-природы базиликсимаба возможно ожидать его попадания в грудное молоко. Поэтому кормления грудью надлежит избегать.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или иными механизмами. Исследования по выявлению действия лекарства на возможность управлять автомобилем не проводили.

Взаимодействия

поскольку Симулект считается иммуноглобулином, не надлежит ожидать метаболических реакций взаимодействия по схеме препарат — препарат.
Кроме того, добавление циклоспорина в форме микроэмульсии, стероидов, азатиоприна и микофенолата, других лекарственных препаратов, которые рутинно прописывают при трансплантации органов, не увеличивает выраженность побочных реакций. Эти средства сопутствующей терапии включают системные антивирусные, антибактериальные и противогрибковые агенты, анальгетики, антигипертензивные средства, такие как блокаторы β-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов и диуретики.
В клинических исследованиях с участием 172 пациентов, которым давали базиликсимаб без прогнозной оценки клинической переносимости, сообщалось о реакции на HAMA. Частота случаев составляла 2 из 138 у пациентов, не подвергавшихся воздействию муромонаба-CD3 (OKT3), и 4 из 34 у пациентов, получавших параллельно муромонаб-CD3. Использование базиликсимаба не исключало последующего применения препаратов противолимфоцитарного антитела мыши.
В оригинальных исследованиях фазы III в течение первых 3 мес после трансплантации у 14% пациентов в группе получавших базиликсимаб и у 27% пациентов группы плацебо отмечали эпизоды острого отторжения, лечившиеся с использованием антител (OKT3 или противотимоцитный глобулин/противолимфоцитарный глобулин (ATG/ALG)) без увеличения по сравнению с плацебо частоты побочных явлений или инфекций в группе пациентов, получавших базиликсимаб.
В трех клинических исследованиях изучали использование базиликсимаба в комбинации по схеме с тремя лекарствами, которая включала азатиоприн или микофенолата мофетил. Общий клиренс для базиликсимаба уменьшался в среднем на 22%, если азатиоприн добавляли к схеме, состоящей из циклоспорина в форме микроэмульсии и ГКС. Общий клиренс для базиликсимаба уменьшался в среднем на 51%, если микофенолата мофетил добавляли к схеме, состоящей из циклоспорина в форме микроэмульсии и ГКС. Использование базиликсимаба в схеме с тремя лекарствами, включавшей азатиоприн или микофенолата мофетил, не увеличивало, по сравнению с плацебо, частоту побочных явлений в группе получавших базиликсимаб.

Передозировка

в клинических испытаниях базиликсимаб назначали больным в однократных дозах до 60 мг и многократных дозах до 150 мг в течении 24 сут без проявления неблагоприятных острых эффектов.

Условия хранения

при температуре 2–8 °С. После растворения срок хранения составляет 24 ч при температуре 2–8 °С и не более 4 ч — при комнатной температуре.
Транспортировка и хранение должны осуществляться в условиях охлаждения (2–8 °С).

Присоединяйтесь к нам ВКонтакте, будьте здоровы!