Наименование: Стелара (Stelara)
Форма выпуска, состав и пачка
Раствор для п/к введения от бесцветного до светло-желтого цвета, опалесцирующий; может содержать единичные прозрачные частицы белка.
1 фл. (0.5 мл) устекинумаб 45 мг.
Вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин (в т.ч. L-гистидина гидрохлорида моногидрат), полисорбат 80, вода д/и.
Раствор для п/к введения от бесцветного до светло-желтого цвета, опалесцирующий; может содержать единичные прозрачные частицы белка.
1 фл. (1 мл) устекинумаб 90 мг.
Вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин (в т.ч. L-гистидина гидрохлорида моногидрат), полисорбат 80, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа
Иммунодепрессивный продукт. Антагонист рецепторов интерлейкинов.
Фармакологическое действие
Ингибитор интерлейкина. Устекинумаб представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела класса IgG1k с молекулярным весом в пределах 148600 дальтон, продуцируемые рекомбинантной клеточной линией и проходящие многоступенчатую очистку, включая инактивацию и удаление вирусных частиц. Устекинумаб обладает повышенным сродством и специфичностью к субъединице р40 интерлейкинов (ИЛ) человека ИЛ-12 и ИЛ-23. Препарат блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая их связывание с рецептором ИЛ-12R-β1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не может связываться с ИЛ-12 и ИЛ-23, уже связанными с рецептором ИЛ-12R-β1. Поэтому продукт вряд ли будет воздействовать на комплемент- или антитело-зависимую цитотоксичность клеток, несущих эти рецепторы.
ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активированными антиген-презентирующими клетками, в частности, макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 и ИЛ-23 участвуют в иммунных реакциях, способствуя активации NK-клеток (естественные киллеры) и дифференциации и активации CD4+-T-клеток. Однако при заболеваниях, связанных с нарушением функций иммунной системы (таких как псориаз), может наблюдаться нарушение регуляции ИЛ-12 и ИЛ-23. Устекинумаб блокирует воздействие ИЛ-12 и ИЛ-23 на активацию иммунных клеток, в частности, вызываемую этими цитокинами внутриклеточную передачу сигнала и секрецию цитокинов. Таким образом, считается, что устекинумаб прерывает каскад реакций передачи сигнала и секреции цитокинов, которые играют ключевую роль в развитии псориаза.
Применение продукта Стелара приводит к значительному ослаблению гистологических проявлений псориаза, включая гиперплазию и пролиферацию клеток эпидермиса. Эти данные согласуются с клинической эффективностью. Устекинумаб не оказывает существенного влияния на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток, включая клетки памяти и неактивированные Т-клетки, также на концентрацию цитокинов в крови.
Анализ мРНК, выделенной из биопсийных образцов кожных очагов псориаза исходно и через 2 недели лечения, показал, что применение продукта Стелара® приводило к снижению экспрессии генов, кодирующих его молекулярные мишени — ИЛ-12 и ИЛ-23, также генов, кодирующих воспалительные цитокины и хемокины — моноцитарный хемотаксический фактор (МСР)-1, фактор некроза опухоли (TNF)-альфа, интерферон-гамма — индуцибельный белок (IP)-10 и ИЛ-8. Эти данные согласуются со значительным клиническим эффектом лечения.
Клинический эффект (улучшение по шкале оценки площади и тяжести псориаза PASI /индекс площади и тяжести псориаза/), по-видимому, зависит от концентрации устекинумаба в плазме крови. У больных с лучшим результатом по шкале PASI среднее значение концентрации устекинумаба в плазме крови было выше, чем у заболевших с меньшим клиническим эффектом. В целом, доля больных, у которых улучшение по шкале PASI достигало 75%, увеличивалась по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови.
Фармакокинетика
Всасывание
После единоразового п/к введения продукта в дозе 90 мг здоровым добровольцам среднее Tmax в плазме крови составляло 8.5 У заболевших псориазом эта величина при дозах продукта 45 мг или 90 мг была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев. Абсолютная биодоступность устекинумаба в последствии единоразового п/к введения больным псориазом составила 57.2%.
Распределение
Среднее значение Vd устекинумаба в терминальной фазе выведения в последствии единоразового в/в введения больным псориазом составляло 57-83 мл/кг.
Системная экспозиция устекинумаба (Сmax и AUC ) у больных с псориазом увеличивалась пропорционально введенным дозам в последствии единоразового в/в введения доз в диапазоне от 0.09 мг/кг до 4.5 мг/кг, также в последствии единоразового п/к введения доз в диапазоне от 24 мг до 240 мг.
Изменение концентрации устекинумаба в плазме крови с течением времени в последствии однократных или многократных повторных введений продукта было в основном предсказуемо. Css устекинумаба в плазме крови достигается к 28 неделе при предложенном режиме терапии (вторая инъекция 4 недели спустя в последствии первого применения, потом через 12 недель). В среднем Css продукта составляет 0.21-0.26 мкг/мл для дозы 45 мг и 0.47-0.49 мкг/мл для дозы 90 мг.
Кумуляции продукта в сыворотке крови не наблюдалось при лечении на протяжении длительностью 12 недель.
Метаболизм
Метаболический путь устекинумаба не известен.
Выведение
Средняя величина системного клиренса устекинумаба в последствии единоразового в/в введения больным псориазом составляла 1.99 до 2.34 мл//кг.
Средний T1/2 устекинумаба у заболевших псориазом составлял примерно 3 недели и в разных исследованиях варьировал от 15 до 32
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Концентрация продукта в плазме крови зависит от массы тела пациента. При введении в одинаковых дозах (45 мг или 90 мг) у больных с массой тела более 100 кг средняя концентрация устекинумаба в плазме была меньше, чем у больных с массой тела менее 100 кг. Однако средняя минимальная концентрация устекинумаба в плазме крови больных с массой тела более 100 кг, которым вводили 90 мг продукта, была сравнима с таковой в группе больных с массой тела менее 100 кг, которым вводили 45 мг продукта.
Популяционный фармакокинетический анализ. Кажущийся клиренс и Vd составляли 0.465 л/д сут и 15.7 л соответственно. T1/2 устекинумаба составлял примерно 3 недели. Пол, возраст и принадлежность к той или иной расе не влияли на кажущийся клиренс устекинумаба. На кажущийся клиренс продукта влияла масса тела больных, при всем этом у больных с большей массой тела его величина была больше. Средний кажущийся клиренс у больных с массой тела более 100 кг был примерно на 55% выше такового у больных с меньшей массой тела. Vd у больных с массой тела более 100 кг был примерно на 37% выше такового у больных с меньшей массой тела.
В ходе анализа изучали влияние существующих заболеваний (сахарный диабет в настоящее время или в анамнезе, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) на фармакокинетику продукта. У больных с сахарным диабетом величина кажущегося клиренса была примерно на 29% выше, чем у здоровых больных.
Данных о фармакокинетике продукта у больных с почечной или печеночной недостаточностью нет.
Популяционный фармакокинетический анализ среди больных старше 65 лет не выявил влияния возраста на величины кажущегося клиренса и Vd.
Безопасность и эффективность устекинумаба у малышей не изучалась.
Применение алкоголя и табака не влияло на фармакокинетику устекинумаба.
Показания к применению продукта
лечение больных старше 18 лет со средней или тяжелой степенью бляшечного псориаза.
Режим дозирования
Препарат Стелара предназначен для п/к инъекций пациентам старше 18 лет.
Рекомендованная доза составляет 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя в последствии первого применения, потом через 12 недель.
Пациентам с массой тела более 100 кг продукт рекомендуется назначать в дозе 90 мг.
При неэффективности терапии на протяжении 28 недель рекомендуется рассмотреть целесообразность применения продукта.
Коррекция дозы. Пациентам, у которых клиническая эффективность продукта при использовании через 12 недель выражена недостаточно, надлежит увеличить дозу продукта до 90 мг через 12 недель. В случае если такой режим дозирования не эффективен, дозу продукта 90 мг надлежит вводить через 8 недель.
Возобновление лечения по предложенной схеме — вторая инъекция через 4 недели спустя в последствии первого применения, а потом через 12 недель — было также эффективно, как и впервые проводимая терапия.
У больных пожилого возраста старше 65 лет не было выявлено различий в безопасности и эффективности продукта, по сравнению с более молодыми пациентами. В ходе клинических исследований не было выявлено влияния возраста на клиренс или Vd продукта.
Изучение продукта у больных с почечной или печеночной недостаточностью не проводилось.
Правила введения продукта
Перед введением продукта надлежит внимательно осмотреть содержимое флакона. Раствор должен быть опалесцирующим от бесцветного до светло-желтого цвета, может содержать единичные прозрачные частицы белка. Такой внешний вид является нормальным для белковых растворов. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых частиц раствор использовать нельзя. Устекинумаб не содержит консервантов, поэтому любой неиспользованный остаток продукта во флаконе и шприце использовать нельзя.
Препарат не надлежит смешивать с другими жидкостями для инъекции. Если для введения дозы 90 мг используют 2 флакона по 45 мг продукта, надлежит сделать 2 в последствиидовательные инъекции. При этом вторую инъекцию надлежит сделать сразу же в последствии первой. Инъекции надлежит делать в разные области. Не встряхивать продукт. Длительное энергичное встряхивание может повредить продукт. Не использовать продукт, если его встряхивали.
Рекомендованными местами для инъекции являются верхняя часть бедра или область живота примерно 5 см от пупка. Также можно использовать область ягодицы или плеча. Следует избегать инъекций в область, пораженную псориазом.
Побочное действие
Наиболее серьезные побочные эффекты: злокачественные новообразования и серьезные инфекции.
Наиболее частыми побочными эффектами (>10%) в контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях применения продукта при псориазе были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Большинство этих явлений были умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100,<1/10), иногда (>1/1000, <1/100), не часто (>/10 000, <1/1000), очень не часто (<1/10 000), включая единичные случаи.
Инфекции: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит; часто — вирусные инфекции верхних дыхательных путей, воспаление подкожной жировой клетчатки.
В контролируемых исследованиях у заболевших псориазом частота инфекции и серьезной инфекции при использовании продукта Стелара и плацебо была одинакова (частота инфекции — соответственно 1.39 и 1.21 случая на человеко-год лечения, частота серьезных инфекций — соответственно 0.01 (5/407) и 0.02 (3/177) случая на человеко-год лечения).
В ходе контролируемых и неконтролируемых клинических исследований частота инфекций при использовании продукта Стелара составляла 1.24 (24/2251) случая на человеко-год лечения. Случаи возникновения серьезной инфекции включали воспаление подкожной жировой клетчатки, дивертикулит, остеомиелит, вирусные инфекции, гастроэнтерит, пневмонию и инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны ЦНС: часто — головокружение, головная боль, депрессия.
Со стороны дыхательной системы: часто — боль в горле и гортани, заложенность носа.
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы: часто — миалгия, боль в спине.
Аллергические реакции: менее 2% — сыпь и крапивница.
Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — усталость, эритема в месте введения; иногда — реакции в месте введения (боль, припухлость, зуд, уплотнение, кровотечение, кровоизлияния, раздражение).
Злокачественные опухоли
В клинических плацебо-контролируемых исследованиях у заболевших с псориазом частота развития злокачественных опухолей (не включая немеланомную форму рака кожи) у больных, получавших устекинумаб и плацебо, составляла соответственно 0.25 (1/406) и 0.57 (1/177) случая на 100 человек/год. Частота развития иных, чем меланома, форм рака, при использовании продукта Стелара и плацебо составляла соответственно 0.74 (3/406) и 1.13 (2/176) случая на 100 человек/год. Зарегистрировано развитие рака груди, кишечника, головы и шеи, почек, предстательной и щитовидной железы.
Частота развития злокачественных опухолей у заболевших, получавших продукт Стелара®, была сравнима с частотой возникновения опухолей среди населения в целом.
Частота развития немеланомного рака кожи у больных, получавших продукт Стелара®, составляла 0.80 случаев на 100 человек/год (18/2245).
Иммуногенностъ
Примерно у 5% заболевших, получавших продукт Стелара®, формировались антитела к устекинумабу, которые обычно имели низкий титр. Явной корреляции между формированием антител и наличием реакций в месте инъекции не обнаружено. При наличии антител к устекинумабу больные чаще имели более низкую эффективность продукта, хотя наличие антител не исключает достижения клинического эффекта.
Противопоказания к применению продукта
тяжелые инфекционные заболевания в острой фазе, в т.ч. туберкулез;
злокачественные новообразования;
беременность;
лактация;
детский и подростковый возраст до 18 лет;
высокая восприимчивость к компонентам продукта.
С осторожностью надлежит использовать у больных с хроническими или рецидивирующими паразитарными и инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы; злокачественными опухолями в анамнезе; у больных пожилого возраста.
Беременность и лактация
Противопоказано применение продукта при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Неизвестно, может ли устекинумаб при использовании у беременных женщин привести к неблагоприятному влиянию на плод или повлиять на репродуктивную функцию.
Женщинам детородного возраста надлежит использовать эффективные методы контрацепции во время и 15 недель в последствии лечения продуктом.
Поскольку многие продукты и иммуноглобулины выделяются с грудным молоком, и поскольку продукт Стелара® может вызывать неблагоприятные реакции у грудных малышей, при надобности применения продукта в период лактации надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях продукт вводили животным в дозе, которая в 45 раз превышала рекомендованную клиническую дозу для человека, при всем этом не было выявлено явлений тератогенности, врожденных аномалий или отставании в развитии. Однако результаты исследований на животных не всегда применимы к человеку.
Исследования на обезьянах показали, что устекинумаб выделяется с грудным молоком.
Применение при нарушениях функции печени
Данных о фармакокинетике продукта у больных с печеночной недостаточностью нет.
Изучение продукта у больных с печеночной недостаточностью не проводилось.
Применение при нарушениях функции почек
Данных о фармакокинетике продукта у больных с почечной недостаточностью нет.
Изучение продукта у больных с почечной недостаточностью не проводилось.
Особые указания
Устекинумаб является селективным иммунодепрессантом и может повышать риск развития инфекций и реактивации инфекций, находящихся в латентной фазе.
В клинических исследованиях при использовании продукта Стелара® наблюдались серьезные бактериальные, грибковые и вирусные инфекции. Устекинумаб не надлежит назначать пациентам с клинически значимыми, активными инфекциями. С осторожностью надлежит использовать продукт у больных с хроническими инфекциями или наличием рецидивирующих инфекций в анамнезе.
Перед началом применения продукта надлежит провести тестирование пациента на наличие туберкулеза. Не надлежит использовать устекинумаб у больных с активным туберкулезом. При наличии латентного или активного туберкулеза (в т.ч. в анамнезе) надлежит начать его лечение до начала применения продукта Стелара®. Также надлежит начать лечение туберкулеза у больных, у которых достаточный эффект от предыдущего лечения не подтвержден. В период лечения устекинумабом и в последствии этого надлежит тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков и симптомов активного туберкулеза.
Пациентов надлежит предупредить о надобности обращения к врачу при появлении симптомов, позволяющих предположить инфекцию. При развитии серьезной инфекции применение продукта Стелара® необходимо отменить, пациент должен находиться под контролем медицинского персонала. Не надлежит использовать устекинумаб до окончания лечения инфекции.
Препарат Стелара является селективным иммунодепрессантом. Иммунодепрессанты могут повышать риск развития злокачественных опухолей. У некоторых заболевших, получавших устекинумаб в клинических исследованиях, наблюдалось возникновение злокачественных новообразований (кожных и некожных форм).
При развитии анафилактических и других серьезных аллергических реакций применение устекинумаба надлежит немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение.
В период лечения продуктом Стелара не рекомендуется использовать вакцины, содержащие ослабленные возбудители инфекционных (вирусных или бактериальных) заболеваний, также в период 15 недель до вакцинации (в последствии приема в последствиидней дозы продукта Стелара) и 2 недели в последствии вакцинации.
Вместе с устекинумабом можно использовать вакцины, содержащие инактивированные микроорганизмы.
Безопасность и эффективность применения продукта Стелара® в комбинации с иммунодепрессивными продуктами и фототерапией не изучалась. Следует проявлять осторожность при рассмотрении возможности одновременного применения других иммунодепрессантов и устекинумаба, также при переходе с терапии другим противопсориазным биологическим продуктом на терапию устекинумабом.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследований влияния продукта Стелара® на способность к вождению автотранспорта и других потенциально опасных видов деятельности не проводилось.
Передозировка
Во время проведения клинических исследований пациентам единоразово в/в вводили продукт в дозах до 4.5 мг/кг без развития дозолимитирующей токсичности.
Лечение: рекомендуется контролировать состояние больных для выявления симптомов побочных эффектов и при их развитии надлежит немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.
Лекарственное взаимодействие
Специальные исследования лекарственного взаимодействия продукта Стелара® не проводились.
Не надлежит использовать вакцины, содержащие ослабленные возбудители инфекционных заболеваний, одновременно с устекинумабом.
При совместном использовании продукта Стелара® и таких продуктов, как парацетамол (ацетаминофен), ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, метформин, аторвастатин, напроксен, левотироксин и гидрохлоротиазид взаимодействия не было выявлено.
Безопасность и эффективность совместного применения продукта Стелара® с другими иммунодепрессантами (метотрексат, циклоспорин) или биологическими продуктами для лечения псориаза не изучена.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей, защищенном от света месте, в оригинальной пачке при температуре от 2° до 8°С; не замораживать, не встряхивать. Период годности — 12 месяцев.
Внимание!
Перед применением медикамента «Стелара (Stelara)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Стелара (Stelara)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
