Наименование: СУТЕНТ, Pfizer Inc.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Сунитиниб подавляет большое количество рецепторов тирозинкиназы, участвующих в процессах роста опухолей, неоангиогенезе и метастатическом прогрессировании опухоли. Сунитиниб был выявлен как ингибитор рецепторов тромбоцитарных факторов роста (PDGFRa и PDGFRb), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецепторов фактора стволовых клеток (KIT), Fms-образной тирозинкиназы-3, рецепторов фактора колониеобразования (CSF-1R), а также рецепторов глиального нейротрофического фактора (RET). Первичный метаболит в биохимических и клеточных испытаниях проявляет активность, аналогичную активности сунитиниба.
Обследование клинической эффективности и безопасности сунитиниба проводили при лечении пациентов со стромальными опухолями ЖКТ (СОЖКТ), устойчивыми к действию иматиниба (то имеется пациентов, у которых прогрессировало заболевание во время или после лечения иматинибом), или с непереносимостью иматиниба (то имеется пациентов, у которых во время лечения иматинибом развилась выраженная токсичность, препятствующая дальнейшему лечению), при лечении пациентов с метастатической почечноклеточной карциномой (МПКК) и при лечении пациентов с нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы (НОПЖ), которые не подлежат резекции.
Эффективность для заболевших с СОЖКТ оценивается по времени до прогрессирования опухоли и по возрастанию выживаемости, для пациентов с МПКК — по показателям выживаемости без прогрессирования (для пациентов, раньше не получавших лечения) и частоты объективного ответа (для пациентов с опухолями, устойчивыми к действию цитокинов), а для пациентов с НОПЖ — по показателю выживаемости без прогрессирования.
СОЖКТ. Всего в ходе клинического исследования продемонстрировано статистически и клинически значимое улучшение относительно времени до прогрессирования заболевания TTP, первичной конечной точки при использовании сунитиниба и поддерживающей терапии по сравнению с применением плацебо и поддерживающей терапии.
Рак почки
Изначально нелеченная форма МПКК. На время проведения окончательного анализа наблюдалось статистически значимое преимущество применения сунитиниба по сравнению с интерфероном альфа по конечной точке PFS (выживаемость без прогрессирования заболевания).
Цитокинрефрактерная форма МПКК. Клиническое испытание второй фазы лекарства Сутент проводили у пациентов, резистентных к раньше проводившейся терапии цитокинами (интерлейкином-2 и интерфероном альфа). Пациентам назначали Сутент перорально в начальной дозе 50 мг в течении 4 нед подряд, затем делали 2-недельный перерыв для достижения полного цикла 6 нед (режим по схеме лечения «4/2»). В этом клиническом испытании степень объективного ответа на лечение составляла 36,5%, а TTP — 37,7 нед.
В другом исследовании оценку эффективности и безопасности лекарства Сутент проводили у пациентов с МПКК, рефрактерным к базисной терапии цитокинами, и у лиц, принимавших Сутент по крайней мере в дозе 50 мг по схеме лечения «4/2» в течении исследования, ORR составил 34%. Средние показатели TTP, PFS, DR (длительность) и OS (медиана выживаемости) достигнуты не были.
НОПЖ. Ключевое обследование НОПЖ было досрочно прекращено по рекомендации Комитета независимого контроля над наркотиками и при достижении первичной конечной точки, которая базируется на оценке исследователей. Оба показателя могли оказывать воздействие на оценку эффективности лечения.
Фармакокинетика
Абсорбция. Cmax в плазме крови зачастую достигается через 6–12 ч (Tmax) после перорального приема. Одновременный прием пищи не оказывает влияния на биодоступность сунитиниба.
Распределение. Связывание сунитиниба и его активного метаболита с белками плазмы крови человека составляет 95 и 90% соответственно, причем концентрация вещества в пределах 100–4000 нг/мл не влияет на этот процесс. Кажущийся объем распределения V/F сунитиниба был значительным — 2230 л, что указывает на его распределение в тканях. В диапазоне доз 25–100 мг значения AUC и Cmax в плазме крови повышались пропорционально дозе.
Метаболизм. Сунитиниб метаболизируется как правило с участием CYP3A4, фермента цитохрома P450, образующим его основной активный метаболит, который затем метаболизируется CYP 3A4. На основной активный метаболит приходится 23–37% всей активности лекарства. Рассчитанные в условиях in vitro значения константы Ki для всех тестированных изоформ CYP цитохрома P450 (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4/5, CYP 4A9/11) демонстрируют, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не обладают возможностью к каким-либо клинически значимым межмедикаментозным взаимодействиям с лекарствами, которые могут метаболизироваться этими ферментами.
Элиминация. Экскреция осуществляется как правило с калом (61%). Почками выделяется суммарно до 16% лекарства и его метаболитов от введенной дозировки. В экспериментах с использованием радиоактивных маркеров сунитиниб и его основной активный метаболит определяли в плазме крови, мочи и кале в 91,5; 86,4 и 73% соответственно. Вторичные метаболиты были выявлены в моче и кале, однако не выявлены в плазме крови. Клиренс после однократного перорального приема лекарства CL/F составил 34–62 л/ч с колебаниями значений между пациентами до 40%. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема лекарства T½ сунитиниба и его основного активного метаболита составлял около 40–60 и 80–110 ч соответственно.
Фармакокинетика в плазме крови. После однократного перорального приема лекарства T½ сунитиниба и его основного активного метаболита составляет около 40–60 и 80–110 ч соответственно. В диапазоне доз 25–100 мг значения AUC и Cmax в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе лекарства. При повторном ежедневном приеме сунитиниба за счет кумуляции его концентрация повышается в 3–4 раза, а его основного метаболита — в 7–10 раз. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита в крови достигаются в течении 10–14 дней. При повторном ежедневном приеме или проведении повторных циклов в исследуемых дозах не отмечено значимых изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита. У всех исследуемых пациентов с солидными опухолями и у здоровых добровольцев выявлена подобная фармакокинетика.
Масса тела, общее состояние. Согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа демографических данных, нет необходимости в коррекции дозировки лекарства в зависимости от массы тела или оценки по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG).
Пол. Существующие данные свидетельствуют о том, что ожидаемый общий клиренс (CL/F) сунитиниба у женщин на ≈30% ниже, чем у мужчин, однако нет необходимости в коррекции дозировки.
Особые группы пациентов
Печеночная недостаточность. Сунитиниб и его основной активный метаболит подвергаются метаболизму, главным образом в печени. Системная экспозиция после однократного приема Сутента была одинакова у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс В по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми пациентами. Использование Сутента у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучали.
Почечная недостаточность. Использование Сутента у пациентов с почечной недостаточностью, у которых уровень креатинина в плазме крови в 2 раза превышает нормальный уровень, не изучали. Результаты популяционного фармакокинетического анализа продемонстрировали, что при клиренсе креатинина в пределах 42–347 мл/мин фармакокинетика Сутента не изменяется.
Электрофизиологические показатели сердечной деятельности. Удлинение интервала Q–T на ЭКГ изучали у пациентов в возрасте 20–87 лет с запущенной формой рака. При терапевтических концентрациях лекарства в плазме крови максимальное изменение интервала Q–TcF по сравнению с исходным уровнем составляло 9,6 мс. При концентрациях в плазме крови, в 2 раза превышавших терапевтические, максимальное отклонение продолжительности интервала Q–TcF от исходного уровня составляло 15,4 мс. Моксифлоксацин, применявшийся в роли контроля в дозе 400 мг, вызывал изменение интервала Q–TcF по сравнению с исходным уровнем на 5,6 мс. Ни в одном случае изменение длительности интервала Q–T не превышало второй степени выраженности (Grade 2). Случаи развития сердечной аритмии не отмечены.
Состав и форма выпуска
капс. 12,5 мг блистер, №28
№ UA/7785/01/01 от 18.01.2013 до 18.01.2018
капс. 25 мг блистер, №28
№ UA/7785/01/02 от 18.01.2013 до 18.01.2018
капс. 37,5 мг блистер, №28
№ UA/7785/01/04 от 18.01.2013 до 18.01.2018
капс. 50 мг блистер, №28
№ UA/7785/01/03 от 18.01.2013 до 18.01.2018
Показания
МПКК. Сутент показан для лечения при распространенной и/или метастатической форме почечно-клеточной карциномы.
СОЖКТ. СОЖКТ после неэффективного лечения иматинибом мезилатом вследствие резистентности или непереносимости.
НОПЖ. Сутент показан для лечения неоперабельных или метастазирующих, нормально дифференцированных НОПЖ с прогрессированием заболевания у взрослых.
Опыт применения Сутента как лекарства лечения первой линии ограничен.
Применение
лечение сунитинибом должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.
Дозирование. Рекомендуемая дозировка Сутента для лечения при СОЖКТ и МПКК составляет 50 мг перорально 1 раз в сутки в течении 4 нед, затем делают перерыв на 2нед (схема лечения «4/2»). Полный цикл лечения составляет 6 нед.
При лечении НОПЖ рекомендуемая дозировка Сутента составляет 37,5 мг перорально, 1 раз в сутки. В курс лечения не входят запланированные периоды отдыха.
Коррекция дозировки
Безопасность и переносимость. При лечении СОЖКТ и МПКК вероятно поэтапное снижение дозировки с шагом по 12,5 мг с учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости. Суточная дозировка не должна превышать 75 мг или быть ниже 25 мг.
Во время лечения НОПЖ возможна коррекция дозировки с шагом по 12,5 мг, исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости. Наибольшая дозировка, которую использовали в ходе исследования лечения НОПЖ, составляла 50 мг/сут.
Исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости, могут потребоваться перерывы в лечении.
Ингибиторы/индукторы CYP 3A4. Надлежит избегать одновременного применения сунитиниба с таким мощным индуктором фермента CYP 3A4, как рифампицин. Если это невозможно, пациенту может потребоваться постепенное повышение дозировки Сутента по 12,5 мг (до максимальной 87,5 мг/сут при лечении СОЖКТ и МПКК или 62,5 мг/сут — при лечении НОПЖ) при условии тщательного мониторинга переносимости лекарства.
Надлежит избегать одновременного применения сунитиниба с таким мощным ингибитором CYP 3A4, как кетоконазол. Если назначение подобной комбинации нужно, пациентам может потребоваться снижение дозировки Сутента (до минимального уровня 37,5 мг/сут при лечении СОЖКТ и МПКК или до 25 мг/сут — при лечении НОПЖ) при условии тщательного мониторинга переносимости лекарства.
Предлогается рассмотреть способность применения альтернативного сопутствующего лекарства, не оказывающего подобного влияния или обладающего минимальной возможностью к индукции или ингибированию активности CYP 3A4.
Особые группы пациентов
Пациенты приклонного возраста (≥65 лет). Возраст ≈1/3 пациентов, получавших сунитиниб в ходе клинических исследований, составлял >65 лет. Существенных различий по показателям безопасности или эффективности между пациентами старшего и младшего возраста не выявлено.
Пациенты с нарушением функции печени. При назначении сунитиниба пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) рекомендации по снижению начальной дозировки отсутствуют. Запрещено рекомендовать использование сунитиниба у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Пациенты с нарушением функции почек. В случае назначения Сутента лицам с нарушениями функции почек (от легкой до тяжелой степени) или пациентам с терминальным заболеванием почек, находящимся на диализе, нет надобности в коррекции начальной дозировки лекарства. Коррекциюе дальнейших доз надлежит проводить, исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости.
Способ применения. Сутент предназначен для перорального применения. Препарат возможно принимать как с пищей, так и до еды.
Если дозировка лекарства была пропущена, пациенту не надлежит принимать дополнительную дозу. Больной должен принять обычную назначенную ему дозу наследующий день.
Противопоказания
повышенная чувствительность к сунитиниба малату или любому другому компоненту лекарства.
Побочные эффекты
наиболее важные серьезные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением сунитиниба — это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровоизлияния (в частности легочное, желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния в дыхательные пути, из опухоли, в мочевыводящие пути или в головной мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени (которые отмечались у как минимум 20% пациентов в ходе исследований с участием пациентов с МПКК, СОЖКТ и НОПЖ) относятся снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, АГ, утомляемость, расстройства со стороны пищеварительного тракта (диарея, тошнота, стоматит, диспепсия, рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. В течение последующего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенным побочным реакциям на лекарственный препарат относятся нарушения со стороны системы крови (нейтропения, тромбоцитопения и анемия).
К летальному исходу приводят полиорганная недостаточность, ДВС, перитонеальное кровотечение, рабдомиолиз, нарушение мозгового кровообращения, дегидратация, недостаточность надпочечников, почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, накопление плевральной жидкости, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.
Ниже приведен перечень побочных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов с МПКК, СОЖКТ и НОПЖ, принимавших участие в клинических исследованиях третьей фазы. Перечень построен по классам и системами органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). В пределах каждой группы частоты побочных реакции приведены в порядке убывания серьезности. Частота определена как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (запрещено установить, исходя из имеющейся информации).
Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — лимфопения, лейкопения; нечасто— панцитопения.
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.
Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз; нечасто — гипертиреоз.
Со стороны метаболизма и пищеварения: очень часто — снижение аппетита; часто — дегидратация; нечасто — синдром распада опухоли.
Со стороны психики: часто — бессонница, депрессия.
Со стороны нервной системы: очень часто — нарушения восприятия вкуса, головная боль; часто — парестезии, головокружение, периферическая нейропатия, гипестезия, гиперестезия; нечасто — нарушение мозгового кровообращения/ишемический инсульт, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, транзиторная ишемическая атака.
Со стороны органа зрения: часто — усиленное слезотечение, отек век.
Со стороны сердца: редко — застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, накопление перикардиальной жидкости, недостаточность левого желудочка, удлинение интервала Q–T на ЭКГ.
Со стороны сосудистой системы: очень часто — АГ; часто — ощущение приливов, приливы жара; нечасто — тромбоз глубоких вен.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение; часто — одышка, боль во рту и горле, кашель, одышка при нагрузке, сухость слизистой оболочки носа, накопление плевральной жидкости, заложенность носа; нечасто — эмболия легочной артерии, легочное кровотечение, кровохарканье, боль в горле и гортани.
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — диарея, стоматит/афтозный стоматит, рвота, тошнота, расстройство пищеварения, боль в животе/вздутие живота, запор, боль в языке; часто — боль во рту, газообразование, сухость во рту, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, кровотечение из десен, язвы во рту, хейлит, боль в прямой кишке, геморрой, дискомфорт во рту, кровотечение из прямой кишки, отхаркивание, дискомфорт в области желудка, перфорация кишечного тракта, панкреатит.
Нарушения вкуса
Сообщалось о дисгевзии.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — нарушение функции печени, холецистит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — пожелтение кожи/обесцвечивание кожи/расстройства пигментации, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, изменения цвета волос, сухость кожи; часто — алопеция, эритема, кожные реакции, отслойка кожи, зуд, дерматит, отек вокруг глазницы, расстройства/обесцвечивание ногтей, поражение кожи, волдырь, гиперкератоз, угревая сыпь, гиперпигментация кожи; нечасто — экзема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в конечностях; часто — миалгия, артралгия, мышечные спазмы, боль в спине, слабость мышц, боль в скелетно-мышечной системе; нечасто — анальный свищ, свищ.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность, хроматурия; нечасто — ОПН, нефротический синдром, протеинурия.
Системные расстройства и нарушения в месте введения лекарства: очень часто — утомляемость/астения, воспаление слизистой оболочки, отек; часто— лихорадка, озноб, боль в груди, боль, гриппоподобные заболевания; редко — нарушение заживления.
Лабораторные исследования: часто — снижение/нарушение фракции выброса, уменьшение массы тела, уменьшение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня КФК в крови, повышение активности амилазы, повышение активности АсАТ, повышение активности АлАТ, повышение уровня креатинина в крови, повышение АД, повышение уровня мочевой кислоты в крови; редко — повышение уровня тиреотропного гормона в крови.
Нежелательные реакции, выявленные при постмаркетинговом использовании лекарства
Инфекции и инвазии: часто — инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи, абсцесс, вирусные инфекции, бактериальные инфекции, грибковые инфекции, сепсис/септический шок; редко — некротизирующий фасциит.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — тромботическая микроангиопатия.
Со стороны системы иммунитета: нечасто — ангионевротический отек.
Эндокринные нарушения: нечасто — тиреоидит.
Со стороны работы сердца: редко — тахикардия по типу пируэт.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — дыхательная недостаточность.
Нарушения со стороны пищеварительного тракта: часто — эзофагит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — печеночная недостаточность; гепатит.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — миопатия, рабдомиолиз, остеонекроз челюсти.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — гангренозная пиодермия.
Обесцвечивание кожи, вероятно, вызванное цветом активного вещества (желтый), считается распространенной побочной реакцией. Пациентов надлежит предупреждать о возможности депигментации волос или кожи. Другие дерматологические эффекты могут включать сухость, утолщение или растрескивание кожи, волдыри или отдельные случаи высыпаний на ладонях и подошвах.
Описание отдельных побочных реакций
Инфекции и инвазии. Получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), в том числе с летальным исходом. Сообщалось о нечастых случаях некротизирующего фасцита, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу.
Расстройства системы крови и лимфатической системы. Получены сообщения о нечастых случаях тромботической микроангиопатии. Предлогается временное прекращение лечения. По решению врача, после исчезновения симптомов курс лечения сунитинибом возможно восстановить.
Сообщалось об уменьшении абсолютного количества нейтрофилов III и IV степени тяжести. Также сообщали о снижении содержания тромбоцитов III и IV степени тяжести. Вышеописанные нежелательные события не являются частыми, зачастую они были обратимы и не нуждались в прекращении лечения. Ни одно из этих событий не было летальным, о нечастых летальных гематологических событиях, включая кровотечения, связанные с тромбоцитопенией и нейтропенией, сообщалось во время постмаркетингового опыта. В период лечения сунитинибом отмечали возникновение анемии как на раннем, так и на позднем этапе лечения. Сообщалось о случаях анемии III и IV степени тяжести.
Расстройства иммунной системы. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, в том числе ангионевротическом отеке.
Расстройства нервной системы. Было получено небольшое количество сообщений о возникновении у пациентов судорожных припадков с рентгенологическими признаками синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, в том числе с летальным исходом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Расстройства эндокринной системы. В клинической практике и при постмаркетинговом использовании лекарства описаны редкие случаи гипертиреоза, некоторые из них впоследствии переходили в гипотиреоз.
Расстройства в работе сердца. В постмаркетинговый период применения лекарства сообщалось о явлениях, связанных с работой сердца, в том числе о сердечной недостаточности, удлинении интервала Q–T, застойной сердечной недостаточности, левожелудочковой недостаточности, кардиомиопатии и инфаркте. Некоторые из этих явлений были летальными.
Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов, применявших сунитиниб, описаны случаи развития синдрома лизиса опухоли, некоторые из которых привели к летальному исходу.
Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о случаях одышки, плеврита, легочной эмболии или отека легких, эмболии легочной артерии, плеврального выпота, дыхательной недостаточности и легочного кровотечения, в некоторых случаях с летальным исходом.
Расстройства пищеварительного тракта. Сообщалось о случаях появления эзофагита (в том числе с летальным исходом).
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность. Сообщалось о случаях появления холецистита (в том числе с летальным исходом).
Расстройства скелетно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщалось о нечастых случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из них сопровождались ОПН. Пациентам с признаками или симптомами токсичности относительно мышц надлежит оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.
Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, что в отдельных случаях приводило к смерти.
Во время лечения сунитинибом были случаи плохого заживления ран.
У лиц, получавших лечение сунитинибом, описаны случаи развития остеонекроза челюсти, большинство из которых отмечались у пациентов с известными факторами риска развития остеонекроза челюсти, в частности воздействие бисфосфонатов в/в и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требующих инвазивного стоматологического вмешательства.
Расстройства в работе почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции почек, развития почечной недостаточности и/или ОПН, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу.
Сообщалось о случаях протеинурии и нечастых случаях нефротического синдрома. Систематических исследований безопасности продолжения применения Сутента пациентам с протеинурией умеренной тяжелой степени не проводили. Пациентам с нефротическим синдромом лечение сунитинибом надлежит прекратить.
Венозная тромбоэмболия. Случаи венозной тромбоэмболии зарегистрированы у пациентов с солидными опухолями, которые получали сунитиниб при клинических исследованиях.
Артериальная тромбоэмболия. Случаи артериальной тромбоэмболии, иногда с летальным исходом, зарегистрированы у пациентов, получавших сунитиниб. Чаще они включали инсульт, транзиторные ишемические атаки и инфаркт головного мозга. Факторы риска, связанные с артериальной тромбоэмболией, как дополнение к основному злокачественному заболеванию и возрасту ≥65 лет, включают АГ, сахарный диабет и предыдущие тромбоэмболические заболевания.
Особые указания
желудочно-кишечные нарушения. Необходима поддерживающая терапия при побочных реакциях со стороны ЖКТ. Она может включать использование лекарственных средств с противорвотным, антидиарейным или антацидным действием.
Кровоизлияния (кровотечения). Пациенты, одновременно получающие лечение антикоагулянтами (в частности варфарином, аценокумаролом), должны периодически проходить контрольное обследование, включающее проведение общего анализа крови (оценка уровня тромбоцитов), определение уровней факторов свертывания крови (протромбиновое время/МНО) и объективное обследование.
АГ. При повышении АД надлежит проводить скрининговое обследование пациентов для выявления АГ и при необходимости — контролировать их состояние. Больным с тяжелой АГ, которая не поддается медикаментозному лечению, рекомендовано временно приостановить прием лекарства. После достижения адекватного контроля АГ лечение возможно продолжить.
Гематологические побочные реакции. В начале каждого цикла терапии Сутентом пациентам надлежит проводить развернутое обследование крови.
Сердечно-сосудистые реакции. Пациенты с имеющимися кардиологическими факторами риска и/или ИБС в анамнезе требуют тщательного наблюдения для выявления клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности.
Врачам предлогается соотносить эти риски и потенциальную пользу от применения сунитиниба. Также нужно рассмотреть возможность проведения исходной и периодических текущих оценок фракции выброса левого желудочка во время лечения сунитинибом. У пациентов без кардиологических факторов риска надлежит рассмотреть возможность оценки фракции выброса на исходном уровне.
При наличии клинических проявлений застойной сердечной недостаточности предлогается прекратить лечение сунитинибом. При снижении фракции выброса на 20–50% исходного уровня при отсутствии клинических признаков застойной сердечной недостаточности надлежит приостановить лечение сунитинибом и/или понизить его дозу.
Удлинение интервала Q–T. Удлинение интервала Q–Tc может приводить к повышенному риску развития желудочковой аритмии, в том числе пируэтной тахикардии. Сунитиниб надлежит с осторожностью назначать пациентам, в анамнезе которых имеются случаи удлинения интервала Q–T, пациентам, принимающим антиаритмические препараты, а также лицам, у которых наблюдаются выраженные заболевания сердца, брадикардия или нарушение электролитного баланса. Надлежит ограничивать одновременное использование сунитиниба и мощных ингибиторов CYP 3A4 из-за возможного повышения концентрации сунитиниба в плазме крови.
Панкреатит. У пациентов с различными солидными опухолями, получавших сунитиниб, наблюдалось повышение активности липазы и амилазы в плазме крови. У заболевших с различными солидными опухолями повышение активности липазы имело временный характер и зачастую не сопровождалось признаками или симптомами панкреатита. У заболевших, применявших сунитиниб для лечения при СОЖКТ или МПКК, панкреатит отмечали редко. Сообщалось о серьезных явлениях со стороны поджелудочной железы, некоторые из них приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам надлежит отменить сунитиниб и начать соответствующее поддерживающее лечение.
Гепатотоксичность. Нужно контролировать результаты функциональных тестов печени (уровни АлАТ, АсАТ и билирубина) до начала лечения, во время каждого цикла лечения и по клиническим показаниям. При наличии признаков или симптомов печеночной недостаточности требуется отменить сунитиниб и начать соответствующее поддерживающее лечение.
Почечная функция. Факторы риска, связанные с почечной недостаточностью у пациентов, получающих сунитиниб, включают пожилой возраст, сахарный диабет, сердечную недостаточность, АГ, сепсис, обезвоживание и рабдомиолиз. Безопасность длительного лечения сунитинибом пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не исследовалась. Предлогается делать базовый анализ мочи и контролировать возникновение или усугубление протеинурии. Надлежит отменить сунитиниб пациентам с нефротическим синдромом.
Свищи (фистулы). При формировании фистул лечение сунитинибом нужно прекратить. Доступна ограниченная информация о продлении применения сунитиниба пациентам с фистулами.
Нарушение заживления ран. Случаи нарушения заживления ран зарегистрированы во время терапии сунитинибом.
Предлогается временная отмена сунитиниба пациентам, у которых планируются значительные хирургические вмешательства. Решение о возобновлении терапии сунитинибом после серьезных хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке восстановления после операции.
Дисфункция щитовидной железы. Предлогается проведение основных лабораторных исследований щитовидной железы, а у пациентов с гипотиреоидизмом и гипертиреоидизмом надлежит проводить терапию по принятым схемам до начала лечения Сутентом. Пациентам с признаками и/или симптомами дисфункции щитовидной железы требуется проводить контроль лабораторных показателей функции щитовидной железы и лечение по принятым схемам.
Гиперчувствительность/ангионевротический отек. Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом нужно прервать и предоставить пациенту стандартную медицинскую помощь.
Нарушения нервной системы (эпилептические припадки). Пациенты с эпилептическими припадками и симптомами/признаками, такими как АГ, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, требуют контроля и медицинской терапии, включая и контроль за АГ, также предлогается временное прекращение применения лекарства Сутент. После купирования приступа по решению врача лечение сунитинибом возможно восстановить.
Остеонекроз челюсти (ОНЧ). Случаи ОНЧ зарегистрированы у пациентов, получавших Сутент. Большинство случаев заболевания были у лиц, получавших предыдущее или сопутствующее лечение бисфосфонатами в/в, для которых ОНЧ считается определенным риском. Инвазивные стоматологические процедуры также являются фактором риска. До начала лечения Сутентом нужно провести стоматологические обследования и соответствующую превентивную терапию. Пациентам, раньше получавшим или получающим бисфосфонаты в/в, инвазивных стоматологических процедур по возможности надлежит избегать.
Синдром распада опухоли (СРО). У пациентов, получавших сунитиниб в ходе клинических исследований, наблюдались редкие случаи СРО, некоторые со смертельным исходом; также о подобных случаях сообщали во время постмаркетингового применения лекарства. К факторам риска СРО относятся большая опухолевая масса, раньше существовавшая почечная недостаточность, олигурия, дегидратация, гипотония и кислая реакция мочи. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и лечении по клиническим показаниям. Надлежит также рассмотреть возможность проведения профилактической регидратации.
Инфекции. Сообщалось о случаях серьезных инфекций на фоне нейтропении или без нее. Некоторые случаи инфекций были летальными. Чаще возникали при лечении сунитинибом инфекции, которые зачастую наблюдаются у пациентов со злокачественными опухолями, то имеется инфекции дыхательной системы, мочевыводящих путей, инфекции кожи и сепсис.
Использование в период беременности или кормления грудью
Беременность. Использование лекарства у беременных не изучалось.
Сутент надлежит принимать в период беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск токсического действия лекарства на плод. Если препарат используют в период беременности или если пациентка забеременеет во время приема лекарства, ее надлежит информировать о потенциальном риске токсического действия лекарства на плод. Женщинам репродуктивного возраста надлежит рекомендовать избегать беременности в течение периода приема лекарства Сутент.
Женщины репродуктивного возраста могут принимать Сутент, только когда польза от применения превышает потенциальный риск.
Период кормления грудью. Неизвестно, экскретируется ли сунитиниб или его основной активный метаболит в грудное молоко. Поскольку лекарственные средства часто выделяются в грудное молоко, существует потенциальный риск серьезных побочных реакций у новорожденных, поэтому женщинам не надлежит кормить грудью в течение периода приема лекарства Сутент.
Воздействие на репродуктивную функцию. Согласно результатам доклинических исследований, лечение сунитинибом может вызвать нарушение репродуктивной функции мужчин и женщин.
Дети. Безопасность и эффективность применения лекарства Сутент у пациентов детского возраста не исследовались, поэтому использование лекарства детям не предлогается.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Учитывая, что у чувствительных заболевших при использовании лекарства могут возникнуть побочные реакции (вероятно головокружение), на время приема лекарства надлежит воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания.
Взаимодействия
лекарственные препараты, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Одновременное использование сунитиниба с мощным ингибитором CYP 3A4 кетоконазолом в 49 и 51% случаев соответственно привело к повышению значений Cmax и AUC0-∞-комплекса (сунитиниб — основные активные метаболиты) после приема разовой дозировки сунитиниба у здоровых добровольцев. Использование Сутента одновременно с иными ингибиторами CYP 3A4 (в частности ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) может повышать концентрацию сунитиниба. Надлежит избегать одновременного применения ингибиторов CYP 3A4 или подобрать альтернативные препараты для сопутствующей терапии без/с минимальной возможностью ингибирования CYP 3A4. Если избежать такой комбинации невозможно, нужно понизить дозу сунитиниба.
Лекарственные препараты, которые могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме крови
Сопутствующее использование Сутента со стимулятором CYP 3A4 рифампицином в 23 и 46% случаев соответственно вызывало снижение значений Cmax и AUC0-∞-комплекса (сунитиниб + основные активные метаболиты) после приема разовой дозировки сунитиниба здоровыми добровольцами. Использование Сутента одновременно с иными стимуляторами CYP 3A4 (в частности дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или Hipericum perforatum (известный как зверобой)) может снижать концентрацию сунитиниба. Надлежит избегать одновременного применения индукторов CYP 3A4 или подобрать альтернативные препараты для сопутствующей терапии без/с минимальной возможностью стимулировать CYP 3A4. Если избежать такой комбинации невозможно, нужно понизить дозу сунитиниба.
Передозировка
нет специфического антидота, применяемого при передозировке лекарства Сутент. Лечение при передозировке симптоматическое, основывается на общих поддерживающих мероприятиях. Неабсорбированный препарат возможно удалить путем рвоты и промывания желудка. Сообщалось о нескольких случаях передозировки; эти случаи характеризовались побочными реакциями, которые соответствовали профилю безопасности сунитиниба, или не сопровождались появлением побочных реакций.
Условия хранения
хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
