Наименование: ТАСИГНА, Novartis Pharma
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Нилотиниб — мощный и селективный ингибитор активности тирозинкиназы Abl онкопротеина Bcr-Abl, действующего в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосоме лейкемических клетках. Препарат прочно связывается в центре связывания АТФ, формируя, таким образом, мощный ингибитор свободного типа Bcr-Abl, и сохраняет активность против 32 из 33 резистентных к иматинибу мутирующих форм Bcr-Abl. Вследствие такой биохимической активности нилотиниб избирательно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосоме лейкемических клетках, полученных у пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ). На модели ХМЛ у мышей после перорального введения только нилотиниба отмечали уменьшение опухолевой массы и увеличение продолжительности жизни.
Тасигна слабо влияет или не влияет на большинство других исследованных протеинкиназ, включая серинпротеинкиназу (Src), за исключением тромбоцитарного фактора роста (PDGF), рецептора тирозинкиназной активности (Kit CSF-1R, DDR) и эфринрецепторных киназ, которые препарат ингибирует при концентрациях, достигаемых после приема внутрь в терапевтических дозах, рекомендуемых для лечения ХМЛ (таблица).
ТаблицаКиназный профиль нилотиниба (фосфорилирование IC50 нМ)
Фармакокинетика
Абсорбция. После применения нилотиниба Сmax достигается в течение 3 ч; абсорбция составляет около 30%. При использовании вместе с пищей Сmax и AUC нилотиниба по сравнению с применением до еды увеличиваются на 112 и 82% соответственно. При использовании лекарства Тасигна через 30 мин или 2 ч после еды биодоступность нилотиниба увеличивается на 29 и 15% соответственно. Абсорбция нилотиниба (относительная биодоступность) может снижаться где-то на 48 и 22% у пациентов, перенесших соответственно тотальную гастрэктомию или частичную резекцию желудка.
Подтверждено, что нилотиниб в разовой дозе 400 мг в форме 2 капсул по 200 мг, когда содержимое каждой капсулы высыпают в одну чайную ложку яблочного пюре, считается биоэквивалентным препарату при его использовании в форме 2 интактных капсул по 200 мг.
Распределение. Соотношение кровь/плазма для нилотиниба составляет 0,71. Связывание с белками плазмы крови, исходя из данных, полученных в экспериментах in vitro, составляет около 98%.
Биотрансформация. Основными путями метаболизма являются окисление и гидроксилирование. Основной циркулирующий в плазме крови компонент представлен нилотинибом. Ни один из метаболитов не играет существенной роли в фармакологической активности нилотиниба. Нилотиниб главным образом метаболизируется CYP3A4 и вероятно частично — CYP 2C8.
Выведение. После разового применения здоровыми добровольцами нилотиниба, меченного радиоактивным изотопом, более 90% дозировки выводится в течение 7 дней, в основном с калом. 69% дозировки выводится в неизмененном виде.
Линейность/нелинейность. Экспозиция нилотиниба в равновесном состоянии считается дозозависимой в меньшей степени, чем системная концентрация, которая зависит от дозировки, превышающей 400 мг 1 раз в сутки. Суточная плазменная экспозиция нилотиниба при использовании в дозе 400 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии была на 35% выше, чем при использовании 800 мг 1 раз в сутки. Системная экспозиция (AUC) нилотиниба в равновесном состоянии при дозе 400 мг 2 раза в сутки была приблизительно на 13,4% выше, чем при использовании 300 мг 2 раза в сутки. Средняя остаточная и Сmax нилотиниба в течение 12 мес были на 15,7 и 14,8% соответственно выше после применения 400 мг 2 раза в сутки по сравнению с применением 300 мг 2 раза в сутки. Значимого увеличения экспозиции нилотиниба при повышении дозировки с 400 до 600 мг 2 раза в сутки не отмечалось.
Характеристики пациентов. Равновесное состояние достигалось в основном на 8-й день. Повышение плазменной экспозиции нилотиниба между первой дозой и равновесным состоянием было где-то 2-кратным при использовании 1 раз в сутки и 3,8-кратным при использовании лекарства 2 раза в сутки. Т½, определенный на основе анализа фармакокинетики при использовании 1 раз в сутки, составил около 17 ч. Выраженность вариабельности фармакокинетики нилотиниба у разных пациентов колебалась от умеренной до высокой.
Доклинические данные по безопасности. Нилотиниб изучали в исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной токсичности и фототоксичности. Нилотиниб не влиял на ЦНС или на функцию дыхания. In vitro исследования кардиологической безопасности показали доклинический признак относительного удлинения интервала Q–T. Не отмечено влияния на показатели ЭКГ у собак или обезьян при введении лекарства в течение 39 нед, либо в ходе специальных телеметрических исследований на собаках.
Исследования токсичности повторной дозировки на собаках продолжительностью до 4 нед и на яванских макаках продолжительностью до 9 мес показали, что печень считается основным целевым органом для токсичности нилотиниба. Изменения включали повышение активности АлАТ и ЩФ, а также патогистологические изменения (главным образом гиперплазия/гипертрофия синусоидальных клеток или куперовских клеток, гиперплазия желчного протока и парапортальный фиброз). В большинстве случаев изменения биохимических показателей были обратимыми в течение 4-недельного периода восстановления, а обратимость патогистологических изменений оказалась лишь частичной. Экспозиция при низких дозах, при которых отмечено воздействие на печень, была ниже, чем таковая у человека при дозе 800 мг/сут. У мышей и крыс, которым вводили препарат в течение 26 нед, отмечены только незначительные изменения в печени. У крыс, собак и обезьян в большинстве случаев выявляли обратимое повышение уровня ХС. Исследования генотоксичности с использованием бактериальных in vitro систем и систем млекопитающих in vitro и in vivo с применением и без метаболической активации не продемонстрировали доказательств мутагенного потенциала нилотиниба. Нилотиниб не был тератогенным, однако проявлял эмбрио- и фетотоксичность при дозах, также являющихся токсичными для матери. Повышенную частоту случаев потери зародыша в постимплантационный период отмечали в исследованиях фертильности при введении лекарства самцам и самкам, а также в исследовании эмбриотоксичности при введении лекарства самкам. В исследованиях эмбриотоксичности выявляли эмбриолетальность и воздействие на плод у крыс (в основном уменьшение массы плода, изменения внутренних органов и скелета). Выявлена также повышенная резорбция плода и отклонения со стороны скелета у кроликов. Экспозиция нилотиниба у самок при уровнях, не вызывающих побочных реакций, была в основном ниже или равной экспозиции у человека при дозе 800 мг/сут.
В исследовании в пре- и постнатальный период пероральное введение нилотиниба в дозе 60 мг/кг массы тела самкам крыс с 6-го дня гестации по 21-й или 22-й день после родов вызвало побочные эффекты у матери (снижение потребления пищи и уменьшение прибавки массы тела) и удлинение периода гестации. Дозировка 60 мг/кг, принимаемая матерью, приводила к уменьшению массы тела у потомства и некоторым изменениям показателей физического развития (средний день развертывания наружного уха, прорезывание зубов и раскрытие глаз наступали ранее). Уровень дозирования, не вызывавший побочных реакций у матери, а также реакций у потомства, соответствовал материнской дозе 20 мг/кг массы тела.
В исследовании на неполовозрелых животных нилотиниб вводили с помощью перорального зонда неполовозрелым крысам, начиная с 1-й недели после рождения и до созревания (70 дней после рождения) в дозах 2,6 и 20 мг/кг/сут. Эффекты были ограниченными при дозах до 20 мг/кг/сут и характеризовались снижением показателей массы тела и потребления корма с нормализацией после прекращения введения лекарства. У крыс уровень дозировки, при котором не выявлено побочных эффектов, составил 6 мг/кг/сут. Всего профиль токсичности у неполовозрелых крыс сопоставим с профилем, отмеченным у взрослых крыс.
Доказано, что нилотиниб поглощает свет в диапазонах UV-B и UV-A, а также распределяется в коже, проявляя фототоксический потенциал in vitro. При этом подобных эффектов in vivo не отмечено. Таким образом, имеется основания считать, что риск фотосенсибилизации у пациентов, применяющих нилотиниб, считается очень низким.
Исследования канцерогенности нилотиниба не проводились.
Состав и форма выпуска
капс. тверд. 150 мг блистер, №28
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172).
№ UA/8979/01/02 от 26.07.2013 до 26.07.2018
капс. тверд. 200 мг блистер, №28
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172).
№ UA/8979/01/01 от 26.07.2013 до 26.07.2018
Показания
таблетки 150 мг. Лечение взрослых пациентов с впервые диагностированной хронической фазой (ХФ) ХМЛ (Ph+ ХМЛ), пациентов с филадельфийской хромосомой.
Таблетки 200 мг. Лечение впервые диагностированной ХФ ХМЛ (Ph+ ХМЛ) у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой.
Лечение ХФ и фазы акселерации (ФА) ХМЛ (Ph+ ХМЛ) у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой в случае резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая терапию иматинибом.
Применение
терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХМЛ. Препарат Тасигна надлежит использовать 2 раза в сутки, с интервалом где-то 12 ч; препарат не надлежит принимать во время еды. Капсулы проглатывают целыми, запивая водой. Запрещено имеется по крайней мере за 2 ч до приема дозировки и по меньшей мере в течение 1 ч после приема лекарства.
Если прием лекарства пропущен, то принимать дополнительную дозу не надлежит, а нужно принять следующую дозу в соответствии с назначением.
Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое каждой капсулы возможно высыпать в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не надлежит использовать более одной ложки яблочного пюре или иного продукта.
Если имеется клинические показания, Тасигна может назначаться в комбинации с лекарствами гемопоэтического фактора роста, такими как эритропоэтин или G-CSF, а также с гидроксимочевиной или анагрелидом.
Дозирование у пациентов с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ. Рекомендуемая дозировка Тасигны составляет 300 мг 2 раза в сутки. Лечение продолжают до тех пор, пока имеется ответ на терапию.
Дозирование у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб. Рекомендуемая дозировка Тасигны составляет 400 мг 2 раза в сутки. Лечение продолжают до тех пор, пока имеется ответ на терапию.
Рекомендации по наблюдению и коррекции дозировки. Перед началом терапии с применением Тасигны предлогается сделать ЭКГ, которую надлежит повторить через 7 дней и при наличии клинических показаний. До начала применения лекарства Тасигна необходима коррекция гипокалиемии и гипомагниемии, а уровни калия и магния в крови надлежит периодически контролировать в течение курса терапии, особенно у пациентов с риском появления таких нарушений электролитного баланса.
Может возникнуть необходимость во временном прекращении применения лекарства Тасигна и/или в снижении дозировки лекарства при проявлениях гематологической токсичности.
Коррекция дозировки при нейтропении и тромбоцитопении
ХМЛ-ХФ при наличии резистентности или непереносимости, при дозе 400 мг 2 раза в сутки
2. Возобновить использование лекарства в течение 2 нед в прежней дозе при условии, что АКН >1·109/л и/или тромбоциты >50·109/л.
3. Если количество клеток крови остается низким, может потребоваться снижение дозировки до 400 мг 1 раз в сутки
2. Возобновить использование лекарства в течение 2 нед в прежней дозе при условии, что АКН >1·109/л и/или количество тромбоцитов >20·109/л.
3. Если количество клеток крови остается низким, может потребоваться снижение дозировки до 400 мг 1 раз в сутки
*АКН — абсолютное количество нейтрофилов.
В случае развития клинически значимой, умеренной или тяжелой негематологической токсичности препарат надлежит отменить с возможным восстановлением приема в дозе 400 мг 1 раз в сутки после исчезновения токсических явлений. Если целесообразно с клинической точки зрения, надлежит попробовать снова увеличить дозу до 300 мг (впервые диагностированная Рh+ ХМЛ-ХФ) или до 400 мг (Ph+ ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА с резистентностью или непереносимостью лечения) 2 раза в сутки.
Увеличенный уровень сывороточной липазы. При повышении уровня липазы до 3–4-й степени надлежит понизить дозу до 400 мг 1 раз в сутки или прекратить использование лекарства. Уровень сывороточной липазы надлежит контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.
Увеличенный уровень билирубина и печеночных трансаминаз. При повышении уровня билирубина или печеночных трансаминаз до 3–4-й степени надлежит понизить дозу до 400 мг 1 раз в сутки или прекратить использование лекарства. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз надлежит контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.
Пациенты приклонного возраста. Возраст где-то 12 и 30% участников клинических исследований (впервые диагностированная Ph+ ХМЛ-ХФ и Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА с резистентностью или непереносимостью лечения) составлял 65 лет и старше. Существенных различий в отношении эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению со взрослыми пациентами в возрасте 18–65 лет не выявлено.
Пациенты с нарушением функции почек. Клинических исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводили. Из клинических исследований исключали пациентов с концентрацией креатинина в плазме крови, которая более чем в 1,5 раза превышала верхнюю границу нормы.
Поскольку нилотиниб и его метаболиты не выделяются почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени. Воздействие нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Является, что необходимость в коррекции дозировки у пациентов с нарушением функции печени отсутствует, но лечение таких пациентов надлежит проводить с осторожностью.
Заболевания сердца. Из клинических исследований исключали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию. Надлежит с осторожностью использовать препарат у пациентов с серьезными заболеваниями сердца.
Противопоказания
повышенная чувствительность к нилотинибу и другим компонентам лекарства.
Побочные эффекты
приведенные ниже данные получены по результатам рандомизированного исследования (фаза III) с участием пациентов с впервые выявленной Ph+ ХМЛ-ХФ и открытого многоцентрового исследования (фаза II) с участием пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба в ХФ.
Средняя длительность экспозиции составила 36,4 мес (диапазон 0,1–46,7 мес).
Впервые диагностированная Ph+ ХМЛ-ХФ. Наиболее частыми (≥10%) негематологическими побочными реакциями на препарат (ПРП) были сыпь, зуд, головная боль, тошнота, утомляемость и миалгия. Большинство из этих ПРП были легкими или умеренными (степень 1 или 2). Боль в верхних отделах живота, алопеция, запор, диарея, астения, сухость кожи, мышечные спазмы, артралгия, рвота, боль в животе, периферические отеки, диспепсия и боль в конечностях отмечались менее часто (≤10% и ≥5%) и были легкими или умеренными, контролируемыми, в большинстве случаев не требовали снижения дозировки. Прекращение лечения вследствие ПРП отмечено у 10% пациентов.
Гематологические токсические проявления, возникающие во время лечения, включают миелосупрессию: тромбоцитопению (18%), нейтропению (15%) и анемию (7%). Плевральный и перикардиальный выпот независимо от причин выявляли у 1 и <1% пациентов соответственно, применявших Тасигну в дозе 300 мг 2 раза в сутки. Сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях, независимо от причины, получены относительно 2,5% пациентов.
Изменение от начального уровня средней продолжительности усредненного по времени интервала Q–TcF в стадии равновесия при применении нилотиниба в рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза в сутки составляло 6 мс. В группах применения нилотиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки и по 400 мг 1 раз в сутки средняя длительность усредненного по времени интервала Q–TcF в равновесном состоянии составляла соответственно 6 и 3 мс. Ни у одного из пациентов всех групп лечения абсолютная длительность Q–TcF не превышала 500 мс, также не отмечено явлений двунаправленной желудочковой тахикардии. Удлинение Q–TcF от начального уровня, превышающее 60 мс, зафиксировано у <1% пациентов (у одного пациента — из группы лечения 300 мг 2 раза в сутки и у двух — из группы лечения 400 мг 2 раза в сутки).
Ни в одной из групп не выявлено пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <45% при лечении или пациентов с абсолютным снижением ФВ ЛЖ на 15% или более.
Не получено сообщений о случаях внезапной смерти. Гематологические ПРП включают проявления миелосупрессии: тромбоцитопению (18%), нейтропению (15%) и анемию (7%).
Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости иматиниба. Приведенные ниже данные получены по результатам открытого многоцентрового исследования фазы II с участием пациентов с ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости иматиниба.
Наиболее частыми (>10% в объединенной популяции пациентов с ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА) негематологическими ПРП были сыпь, зуд, тошнота, утомляемость, головная боль, рвота, миалгия, запор и диарея. Большинство этих ПРП были легкими или умеренной тяжести. Алопеция, мышечные спазмы, снижение аппетита, артралгия, боль в животе, боль в костях, периферические отеки, астения, боль в верхних отделах живота, сухость кожи, эритема, боль в конечностях отмечались менее часто (≤10 и >5%) и были легкими и умеренными (степень 1 или 2). Прекращение лечения вследствие ПРП отмечено у 16% пациентов с ХФ и 10% пациентов с ФА.
Гематологические токсические проявления, возникающие во время лечения, включают миелосупрессию: тромбоцитопению (31%), нейтропению (17%) и анемию (14%). Менее чем у 1% пациентов, применявших нилотиниб, развивались плевральный и перикардиальный выпот, а также задержка жидкости. Застойная сердечная недостаточность выявлена менее чем у 1% пациентов. Сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях и кровоизлияниях в ЦНС получены относительно 1 и <1% пациентов соответственно.
Интервал Q–TcF, превышающий 500 мс, зафиксирован у <1% пациентов. Случаев двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой) не выявлено.
Прекращение лечения вследствие развития побочных явлений, независимо от их причины, отмечено у 16% пациентов с ХФ и у 10% пациентов с ФА.
Побочные реакции на препарат, сообщения о которых были наиболее частыми в течение клинических исследований. Негематологические побочные реакции на препарат (исключая отклонения от нормы лабораторных показателей), сообщения о которых получены, по крайней мере, относительно 5% пациентов во время клинических исследований Тасигны, представлены ниже. Они упорядочены по частоте, начиная с наиболее частых, с использованием следующих правил: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частота нежелательных эффектов представлена в порядке уменьшения серьезности.
Дополнительные данные, полученные в ходе клинических исследований
Негематологические побочные реакции (≥5% всех пациентов)
Нижеприведенные побочные реакции возникали с частотой <5% у пациентов, получавших нилотиниб в рекомендуемых дозах в ходе клинических исследований. ПРП, указанные в подгруппе «Исследование», включают очень частые реакции (≥1/10), не указанные выше. Эти побочные реакции представлены по их клинической значимости и в порядке убывания серьезности в рамках каждой категории.
Инфекции и инвазии: часто — фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит); нечасто — пневмония, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, бронхит, герпетическая вирусная инфекция, кандидоз (в том числе кандидоз полости рта); частота неизвестна — сепсис, подкожный абсцесс, анальный абсцесс, фурункулез, дерматофития стоп.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто — папиллома кожи; частота неизвестна — папиллома полости рта, парапротеинемия.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лимфопения, панцитопения; нечасто — тромбоцитопения, лейкоцитоз; неизвестно — фебрильная нейтропения, эозинофилия.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — гиперчувствительность.
Со стороны эндокринной системы: редко — гипертиреоз, гипотиреоз; частота неизвестна — вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит.
Со стороны метаболизма и питания: очень часто — нарушения аппетита, гипофосфатемия (в том числе снижение уровня фосфора в крови); часто — электролитный дисбаланс (в том числе гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия), сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; нечасто — дегидратация, усиление аппетита, подагра; частота неизвестна — гиперурикемия, гипогликемия, дислипидемия.
Со стороны психики: часто — депрессия, бессонница, беспокойство; частота неизвестна — дезориентация, спутанность сознания, амнезия, дисфория.
Со стороны нервной системы: часто — снижение настроения, головокружение, гипестезия, периферическая нейропатия, парестезии; нечасто — внутричерепное кровоизлияние, мигрень, потеря сознания (включая синкопе), тремор, нарушение внимания, гипестезия; частота неизвестна — отек мозга, неврит зрительного нерва, летаргия, дизестезия, синдром беспокойных ног.
Со стороны органа зрения: часто — кровоизлияние в глаз, периорбитальный отек, зуд в глазах, конъюнктивит, сухость глаз (в том числе ксерофтальмия); нечасто — ухудшение зрения, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, конъюнктивальное кровоизлияние, отек век, фотопсия, раздражение глаз, гиперемия (склеры, конъюнктивы, глаза); частота неизвестна — отек диска зрительного нерва, диплопия, фотофобия, отек глаза, блефарит, боль в глазах, хориоретинопатия, аллергический конъюнктивит, заболевания поверхности глаза, гиперемия склеры.
Со стороны органа слуха и лабиринта: часто — вертиго; частота неизвестна — ухудшение слуха, боль в ушах, звон в ушах.
Со стороны сердца: часто — стенокардия, аритмия (включая AV-блокаду, блокада левой ножки пучка Гиса, трепетание сердца, желудочковые экстрасистолы, тахикардия, фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия), пальпитация, удлинение интервала Q–T по данным ЭКГ; нечасто — сердечная недостаточность, перикардиальный выпот, заболевания коронарных артерий, цианоз, шум в сердце; частота неизвестна — инфаркт миокарда, нарушение функции желудочков, перикардит, снижение фракции выброса.
Со стороны сосудистой системы: часто — АГ, приливы крови; нечасто — гипертонический криз, окклюзионная болезнь периферических артерий, гематома; частота неизвестна — геморрагический шок, артериальная гипотензия, тромбоз, артериосклероз.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — одышка, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония; нечасто — отек легких, плевральный выпот, интерстициальное заболевание легких, плевральная боль, плеврит, фаринголарингеальная боль, раздражение горла; частота неизвестна — легочная гипертензия, свистящее дыхание, орофарингеальная боль.
Со стороны пищеварительной системы: часто — нарушение аппетита, панкреатит, дискомфорт в животе, вздутие живота, дисгевзия, метеоризм; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, мелена, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, боль в пищеводе, сухость во рту, чувствительность зубов; частота неизвестна — перфорация язвы желудка и кишечника, ретроперитонеальное кровотечение, рвота кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гастрит, энтероколит, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальное кровотечение, гингивит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — гипербилирубинемия (в том числе повышение уровня билирубина); часто — нарушение функции печени; нечасто — гепатотоксичность, токсический гепатит, желтуха; частота неизвестна — холестаз, гепатомегалия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — повышенное ночное потоотделение, экзема, крапивница, эритема, гипергидроз, ушибы, акне, дерматит (втом числе аллергический, эксфолиативный и угревой), сухость кожи; нечасто — эксфолиативная, медикаментозная сыпь, болезненность кожи, экхимозы, отек лица; частота неизвестна — полиморфная эритема, узловатая эритема, язва кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, петехии, фотосенсибилизация, пузыри на поверхности кожи, дермальная киста, гиперплазия сальных желез, атрофия кожи, изменение окраски кожи, шелушение кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи, гиперкератоз, псориаз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — скелетно-мышечная боль (в том числе в грудной клетке), боль в спине, боль в шее, боль в боку; нечасто — мышечно-скелетная скованность, мышечная слабость, отечность суставов; частота неизвестна — артрит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — поллакиурия; нечасто — дизурия, позывы к мочеиспусканию, никтурия; частота неизвестна — почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — боль в молочных железах, гинекомастия, эректильная дисфункция; частота неизвестна— уплотнение в молочной железе, меноррагия, отечность сосков.
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения: часто — пирексия, боль в грудной клетке (в том числе экстракардиальная боль), дискомфорт в грудной клетке, общее недомогание; нечасто — отек лица, гравитационный отек, гриппоподобное заболевание, озноб, ощущение изменения температуры тела (в том числе ощущение жара, холода); частота неизвестна — локализованный отек.
Исследование: часто — повышение уровня АлАТ, АсАТ, липазы; часто — снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, повышение уровня ЩФ, γ-глутамилтрансферазы, КФК в крови, уменьшение массы тела, увеличение массы тела; нечасто — снижение количества нейтрофилов, повышение уровня ЛДГ в крови, снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевины в крови, снижение уровня глобулина; частота неизвестна — повышение уровня тропонина, несвязанного билирубина в крови, повышение или снижение уровня инсулина в крови, снижение уровня C-пептида инсулина, повышение содержания ЛПОНП и ЛПВП, повышение содержания гормонов паращитовидной железы в крови, повышение уровня калия в крови, снижение количества лейкоцитов.
Отклонения от нормы лабораторных показателей. Клинически значимые или выраженные отклонения от нормы лабораторных показателей общего и биохимического анализа крови указаны в таблице ниже.
Внезапная смерть. В ходе клинических исследований и/или программ применения незарегистрированного лекарства в связи с исключительными обстоятельствами отмечали нечастые случаи (от 0,1 до 1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ-ХФ или ФА при наличии резистентности к иматинибу или его непереносимости, в анамнезе которых зафиксированы заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний.
Особые указания
миелосупрессия. Лечение с применением Тасигны часто сопровождается тромбоцитопенией, нейтропенией и анемией (3–4-я степень согласно общим критериям токсичности Национального института рака [NCI CTC]). Частота таких случаев выше у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, в частности у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови надлежит проводить каждые 2 нед в течение первых 2 мес и затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия считается обратимой и регулируется временным прекращением применения лекарства Тасигна или снижением дозировки.
Удлинение интервала Q–T. Полученные при исследованиях in vitro данные свидетельствуют о том, что нилотиниб может продлить фазу реполяризации желудочков сердца (интервал Q–T на ЭКГ) в зависимости от концентрации. В исследовании III фазы с участием пациентов с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ изменение от начального уровня среднего значения усредненного по времени интервала Q–TcF в стадии равновесия, которое отмечали в группе нилотиниба по 300 мг 2 раза в сутки, составило 6 мс. При рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза в сутки у пациентов не зафиксировано абсолютного значения Q–TsF, превышающего 480 мс, а также явлений двунаправленной желудочковой тахикардии.
В исследовании II фазы у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба в ХФ и ФА, при применении нилотиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки изменение от исходного уровня среднего значения усредненного по времени интервала Q–TcF в равновесном состоянии составляло соответственно 5 и 8 мс. Значение Q–TcF, превышающее 500 мс, зафиксировано у 4 пациентов (<1% пациентов).
В исследовании с участием здоровых добровольцев при экспозиции, сопоставимой с экспозицией у пациентов, усредненное по времени среднее значение изменения Q–TcF от начального уровня, за исключением плацебо, составило 7 мс (ДИ±4 мс). Ни у одного участника продолжительность Q–TcF не превышала 450 мс. Кроме того, при проведении исследования не зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, не выявлено эпизодов двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или устойчивой).
Вероятно значительное удлинение интервала Q–T в случаях, когда препарат Тасигна используют неправильно — одновременно с пищей и/или с сильными ингибиторами CYP 3A4 и/или с лекарственными лекарствами с известной возможностью пролонгировать интервал Q–T. Таким образом, надлежит избегать применения лекарства вместе с пищей и одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4 и/или с лекарственными средствами с известной возможностью пролонгировать Q–T. Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может дополнительно усиливать этот результат.
Тасигну надлежит использовать с осторожностью у пациентов с пролонгированным Q–T или с высоким риском удлинения Q–T, а именно: с синдромом пролонгации Q–T; с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию; принимающим антиаритмические лекарственные средства или другие вещества, вызывающие удлинение интервала Q–T.
Предлогается проводить тщательный контроль за воздействием на интервал Q–Tc, также целесообразно проведение базовой ЭКГ до начала лечения Тасигной и в дальнейшем повторять ее по клиническим показаниям. Гипокалиемия или гипомагниемия требуют коррекции до назначения лекарства Тасигна и периодического контроля в течение лечения.
Внезапная смерть. В ходе клинических исследований получено сообщение о нечастых случаях (0,1–1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, применявших Тасигну и имевших в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний. Часто отмечались сопутствующие заболевания, в том числе злокачественные новообразования, требующие одновременного медикаментозного лечения. Нарушения реполяризации желудочков также могли быть способствующими факторами. Основываясь на постмаркетинговых данных экспозиции лекарства в пациенто-годах, установленный показатель частоты спонтанных сообщений «внезапная смерть» составляет 0,02% на пациенто-год. Не получено сообщений о случаях внезапной смерти в ходе исследования III фазы при впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ.
Взаимодействие с лекарственными средствами. Надлежит избегать назначения Тасигны вместе с сильными ингибиторами CYP 3A4 и лекарствами, которые могут удлинять интервал Q–T, такими как антиаритмические средства (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир, но не ограничиваясь ими). Если требуется лечение с применением одного из этих средств, предлогается, по возможности, прервать терапию Тасигной. Если временное прерывание применения Тасигны невозможно, показано тщательное наблюдение за состоянием пациента для выявления удлинения интервала Q–T.
Одновременное использование Тасигны с лекарствами, мощными индукторами CYP 3A4 (в частности фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой), может привести к клинически значимому снижению экспозиции нилотиниба. Таким образом, для одновременного применения у пациентов, применяющих Тасигну, надлежит выбирать альтернативные терапевтические средства с менее выраженной возможностью индуцировать CYP 3A4.
Воздействие пищи. Пища увеличивет биодоступность нилотиниба. Препарат Тасигна запрещено принимать одновременно с пищей. Препарат надлежит использовать через 2 ч после еды. Не надлежит принимать пищу по крайней мере в течение 1 ч после приема дозировки. Употребления грейпфрутового сока и других пищевых продуктов с известной возможностью ингибировать CYP 3A4 надлежит избегать в любое время.
Пациенты, которые не могут проглотить капсулу, могут высыпать содержимое капсулы в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не надлежит использовать более одной ложки яблочного пюре или другой продукт.
Нарушение функции печени. Воздействие нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Использование однократной дозировки нилотиниба привело к увеличению AUC соответственно на 35; 35 и 19% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с контрольной группой пациентов с правильной функцией печени. Прогнозируемая в равновесном состоянии Сmax нилотиниба показала повышение на 29; 18 и 22% соответственно. Из клинических исследований исключали пациентов с уровнем АлАТ и/или АсАТ, который более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз при наличии заболевания) превышает верхнюю границу нормы, и/или с уровнем общего билирубина, более чем в 1,5 раза превышающим верхнюю границу нормы.
Метаболизм нилотиниба происходит в основном в печени. Предлогается с осторожностью использовать препарат у пациентов с печеночной недостаточностью.
Сывороточная липаза. Отмечали повышение уровня сывороточной липазы. Предлогается с осторожностью использовать препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случаях, когда повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, надлежит прекратить использование лекарства и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита.
Тотальная гастрэктомия. Биодоступность нилотиниба может быть снижена у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Надлежит рассмотреть вопрос о более частых наблюдениях за состоянием таких пациентов.
Синдром лизиса опухоли. В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли предлогается проведение коррекции клинически значимого обезвоживания и лечения высокого уровня мочевой кислоты в начале лечения препаратом Тасигна.
Лактоза. Поскольку капсулы содержат лактозу, препарат не предлогается пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелый дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Использование в период беременности и кормления грудью
Беременность. Нет соответствующих данных относительно применения Тасигны у беременных. Исследования на животных показали отсутствие тератогенности, но выявлена эмбрио- и фетотоксичность. Не надлежит использовать Тасигну в период беременности, за исключением случаев необходимости. Если препарат все же используют в период беременности, пациентка должна быть проинформирована о возможном риске для плода.
Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста нужно использовать эффективные противозачаточные средства при применении Тасигны для предотвращения беременности.
Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли нилотиниб в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что препарат экскретируется в молоко. Женщинам не надлежит кормить грудью в период лечения нилотинибом, поскольку запрещено исключить существование риска для ребенка.
Фертильность. Не выявлено влияния на число/подвижность сперматозоидов и на фертильность самцов и самок крыс при применении самой высокой исследуемой дозировки, где-то в 5 раз превышающей рекомендуемую для человека.
Дети. Безопасность и эффективность применения лекарства у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с иными механизмами. Исследования влияния нилотиниба на возможность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. Пациентам, чувствующим головокружение, ухудшение зрения или другие побочные реакции, влияющие на возможность безопасно управлять транспортными средствами или механизмами, надлежит воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления сохраняются.
Взаимодействия
препараты, которые могут повышать концентрацию нилотиниба в плазме крови. Нилотиниб метаболизируется в печени, а также считается субстратом для эфлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина (Pgp). Таким образом, на абсорбцию и последующее выведение системно абсорбированного нилотиниба могут влиять препараты, ингибирующие CYP 3A4 и/или Pgp.
Одновременное назначение нилотиниба с иматинибом (субстрат и модератор Pgp и CYP 3A4 оказывало слабое ингибирующее воздействие на CYP 3A4 и/или Pgp). При одновременном использовании обоих препаратов AUC иматиниба увеличивалась на 18–39%, а AUC нилотиниба — на 18–40%. Биодоступность нилотиниба у здоровых лиц повышалась в 3 раза при одновременном использовании с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. Таким образом, надлежит избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP 3A4 (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин, однако не ограничиваясь только ими). Надлежит рассмотреть способность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP 3A4 или с отсутствием такого действия.
Препараты, способные снижать концентрацию нилотиниба в плазме крови. Индукторы активности CYP 3A4 могут повышать метаболизм нилотиниба, снижая таким образом его плазменные концентрации. Одновременное использование индукторов CYP 3A4 (в частности фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) может уменьшить экспозицию нилотиниба. В случаях, когда пациентам показаны индукторы CYP 3A4, надлежит рассмотреть способность применения альтернативных средств с менее выраженной возможностью индуцировать ферменты. У здоровых лиц при использовании индуктора CYP 3A4 рифампицина в дозе 600 мг/сут в течение 12 дней системная экспозиция (AUC) нилотиниба была снижена где-то на 80%.
Нилотинибу свойственна pH-зависимая растворимость с более низкой растворимостью при повышенном pH. У здоровых лиц при использовании эзомепразола по 40 мг/сут в течение 5 дней желудочный pH был существенно повышенным, однако абсорбция нилотиниба лишь умеренно снизилась (снижение на 27% Cmax и на 34% — AUC0-∞). В случае необходимости Тасигну возможно использовать одновременно с эзомепразолом или с иными ингибиторами протонной помпы.
Препараты, на системную концентрацию которых может влиять нилотиниб. Нилотиниб выявлен как конкурентный ингибитор CYP 3A4, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP2D6 и UGT 1A1 in vitro с наиболее низким значением Ki для CYP 2C9 (Ki=0,13 микром). В ходе исследования взаимодействия лекарственных средств с однократным введением с участием здоровых добровольцев использование 25 мг варфарина, чувствительного субстрата CYP 2C9, и 800 мг нилотиниба не вызвало каких-либо изменений фармакокинетики или фармакодинамики варфарина при измерении протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО). Данные в равновесном состоянии отсутствуют. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что клинически значимое лекарственное взаимодействие между нилотинибом и варфарином считается менее вероятным при дозах варфарина до 25 мг. В связи с отсутствием данных в равновесном состоянии предлогается проводить контроль фармакодинамических показателей варфарина (МНО или протромбинового времени) после начала лечения нилотинибом (по крайней мере в течение первых 2 нед). Кроме того, при однократном использовании лекарства Тасигна вместе с мидазоламом у здоровых добровольцев отмечено повышение экспозиции мидазолама на 30%, при этом метаболическое соотношение 1-гидроксимидазолама и мидазолама оставалось неизменным. Запрещено исключить, что результат нилотиниба более выражен в равновесном состоянии. Надлежит соблюдать осторожность при одновременном использовании лекарства Тасигна с субстратами ферментов, имеющих узкий терапевтический индекс (такими как астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин)).
Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые могут пролонгировать интервал Q–T. Надлежит избегать одновременного применения антиаритмических препаратов (включая амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала Q–T (включая хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид, однако не ограничиваясь только ими).
Другие взаимодействия, которые могут влиять на концентрации в плазме крови. В случае применения одновременно с пищей абсорбция нилотиниба повышается, приводя к более высокой концентрации в плазме крови. В любое время надлежит избегать употребления грейпфрутового сока и других продуктов с известной возможностью ингибировать CYP 3A4.
Передозировка
получены отдельные сообщения о случаях намеренной передозировки нилотиниба, когда неуточненное количество капсул Тасигна принимали в сочетании с алкоголем и иными лекарственными лекарствами. Реакции, которые отмечали в этих случаях, включали нейтропению, рвоту и сонливость. Об изменениях на ЭКГ или проявлениях гепатотоксичности не сообщалось. О случаях передозировки сообщалось как о выздоровлении.
В случае передозировки нужно обследовать пациента и назначить соответствующее поддерживающее лечение.
Условия хранения
в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
