Наименование: ТЕБАНТИН® , Gedeon Richter
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Точный механизм действия габапентина неизвестен. Габапентин структурно связан с нейротрансмиттером ГАМК, однако механизм его действия отличается от ряда других активных веществ, которые взаимодействуют с синапсами ГАМК, включая вальпроат, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы ГАМК-трансаминазы, ингибиторы захвата ГАМК, агонисты ГАМК и пропрепараты ГАМК. В исследованиях in vitro с габапентином, меченным радиоактивным изотопом, был описан новый пептидсвязывающий участок в головном мозгу крыс, включая неокортекс и гиппокамп, что может иметь отношение к противосудорожному и анальгезирующему действию габапентина и его структурных производных. Участок связывания габапентина был идентифицирован как альфа-2-дельта субъединица вольтажчувствительных кальциевых каналов.
Габапентин в клинических концентрациях не связывается с иными распространенными лекарственными или нейротрансмиттерными рецепторами головного мозга, включая ГАМКA, ГАМКB, бензодиазепиновый, глутаматовый, глициновый или N-метил-D-аспартатный рецептор. Габапентин in vitro не взаимодействует с натриевыми каналами и тем самым отличается от фенитоина и карбамазепина. Габапентин частично понижает ответы на глутаматовый агонист N-метил-D-Аспартат (N-methyl-D-aspartate, NMDA) в некоторых тест-системах in vitro, однако только в концентрации >100 мкМ (100 μM), которая in vivo не достигается. Габапентин слегка понижает высвобождение моноаминовых нейротрансмиттеров in vitro. Назначение габапентина крысам приводит к увеличению обмена ГАМК в нескольких участках головного мозга подобным с вальпроатом натрия образом, хотя и в других участках мозга. Значимость этих разных эффектов габапентина для противосудорожного действия еще нужно установить. У животных габапентин легко проникает в головной мозг и предупреждает судороги от максимального электрошока, химических конвульсантов, включая ингибиторы синтеза ГАМК и в генетических моделях судорог.
Фармакокинетика
Всасывание. После перорального приема пиковые концентрации габапентина в плазме крови достигаются через 2–3 ч. Биодоступность габапентина, (фракция адсорбированной дозировки) имеет тенденцию снижаться с повышением дозировки. Абсолютная биодоступность капсулы 300 мг составляет около 60%. Пища, включая рацион с высоким содержанием жиров, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику габапентина.
Фармакокинетика габапентина при повторном приеме не изменяется. Тем не менее что плазменнные концентрации габапентина в клинических исследованиях в целом колебались в диапазоне 2–20 мкг/мл, такие концентрации не предусматривают безопасности или эффективности. Фармакокинетические показатели приведены в табл. 1.
Таблица 1.Средние фармакокинетические показатели габапентина (% Кв) в условиях стационара после приема лекарства каждые 8 ч
tmax — время достижения Cmax; AUC(0–8) — площадь под кривой «концентрация — время» в плазме крови в равновесном состоянии от 0 до 8 ч после приема лекарства; Ae% — процент дозировки, выведенной в неизмененном виде с мочой от 0 до 8 ч после приема лекарства; NA — неизвестно.
Распределение
Габапентин не связывается с белками плазмы крови, его объем распределения составляет 57,7 л. У пациентов с эпилепсией концентрация габапентина в СМЖ составляет около 20% от соответствующих минимальных концентраций в плазме крови в стационарном состоянии. Габапентин проникает в грудное молоко.
Метаболизм
Данных о метаболизме габапентина у людей нет. Габапентин не индуцирует печеночные ферменты, а именно — оксидазы со смешанной функцией, ответственные за метаболизм лекарственных веществ.
Элиминация
Габапентин элиминируется в неизмененном виде исключительно путем почечной экскреции. Т½ габапентина не зависит от дозировки и составляет в среднем 5–7 ч.
У пациентов приклонного возраста и у заболевших с нарушениями функции почек плазменний клиренс габапентина снижен. Константа скорости элиминации габапентина, плазменный клиренс и почечный клиренс прямо пропорциональны клиренсу креатинина.
Габапентин выводится из плазмы крови путем гемодиализа. У пациентов с нарушением функции почек и находящихся на гемодиализе рекомендуют изменение дозирования.
Фармакокинетику габапентина определяли у 50 здоровых детей в возрасте от 1 мес до 12 лет. В целом концентрация габапентина в плазме крови у детей в возрасте старше 5 лет подобна таковой у взрослых при дозировании, рассчитанном в мг/кг массы тела.
Линейность/нелинейность
Биодоступность габапентина снижается при повышении дозировки, что определяет фармакокинетические показатели как нелинейные, которые включают параметр биодоступности (F), в частности, Ae%, CL/F, Vd/F. Фармакокинетика элиминации, фармакокинетические показатели, которые не включают F, такие как CLr и T½, лучше описываются линейной фармакокинетикой. Концентрации габапентина в плазме крови в равновесном состоянии прогнозируются по данным о дозе однократного приема.
Состав и форма выпуска
капс. 300 мг, №50, №100
№ UA/3421/01/02 от 30.07.2010 до 30.07.2015
Показания
эпилепсия
В роли адъювантной терапии при лечении парциальных приступов со вторичной генерализацией или без у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет.
В виде монотерапии при лечении парциальных приступов со вторичной генерализацией или без у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет.
Лечение периферической нейропатической боли, в частности болевой диабетической нейропатии и постгерпетической невралгии у взрослых.
Применение
для перорального применения.
Габапентин возможно принимать независимо от приема пищи. Капсулу надлежит проглотить целой с достаточным количеством жидкости (в частности стакан воды).
В табл. 2 представлена схема титрования дозировки для начала лечения по всем показаниям, рекомендуемая для взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше. Инструкции относительно дозирования для детей в возрасте младше 12 лет представлены в отдельной части данного раздела.
Таблица 2.Схема дозирования — начальное титрование
Эпилепсия
Эпилепсия зачастую требует продолжительной терапии. Дозирование определяется врачом согласно индивидуальной переносимости и эффективности. Когда, по мнению врача, возникает необходимость в снижении дозировки, прекращении приема лекарства или замене его альтернативными средством, отмена лекарства или снижение дозирования могут быть проведены постепенно в течении минимум 1 нед.
Взрослые и дети. В клинических испытаниях диапазон эффективных доз составлял 900–3600 мг/сут. Лечение может быть начато с титрования дозировки (см. табл. 2) или назначения 300 мг 3 раза в сутки в 1-й день. Со временем, в зависимости от индивидуальной реакции пациента на препарат и его переносимость, дозировка может повышаться пошагово по 300 мг/сут каждые 2–3 дня до максимальной дозировки 3600 мг/сут. Для отдельных пациентов может понадобиться более медленное титрование дозировки габапентина. Минимальное время достижения дозировки 1800 мг/сут составляет 1 нед, дозировки 2400 мг/сут — в целом 2 нед, дозировки 3600 мг/сут — в целом 3 нед.
Дозу до 4800 мг/сут нормально переносили в продолжительных открытых клинических исследованиях. Общую суточную дозу нужно распределить на 3 приема, максимальный интервал между приемами не должен превышать 12 ч для профилактики развития судорог.
Дети в возрасте 6 лет и старше. Начальная дозировка может варьировать от 10 до 15 мг/кг/сут; эффективная дозировка достигается титрованием в течении около 3 дней. Эффективная дозировка габапентина для детей в возрасте 6 лет и старше составляет 25–35 мг/кг/сут. Дозу до 50 мг/кг/сут нормально переносили в продолжительном клиническом исследовании. Общую суточную дозу нужно распределить на 3 приема, максимальный интервал между приемами не должен превышать 12 ч.
Необходимости в мониторинге концентраций габапентина в плазме крови для оптимизации лечения нет. Кроме того, габапентин может быть использован в комбинации с иными противоэпилептическими лекарственными средствами без изменения плазменной концентрации габапентина или плазменных концентраций других противоэпилептических лекарственных средств.
Периферическая нейропатическая боль
Взрослые. Лечение может быть начато с титрования дозировки (см. табл. 2). Как вариант вероятно назначение начальной дозировки 900 мг/сут, распределенной на 3 приема. Со временем, в зависимости от индивидуальной реакции пациента на препарат и его переносимости, дозу возможно повышать пошагово по 300 мг/сут каждые 2–3 дня до максимальной дозировки 3600 мг/сут. Для отдельных пациентов может понадобиться более медленное титрование дозировки габапентина. Минимальное время достижения дозировки 1800 мг/сут составляет 1 нед, дозировки 2400 мг/сут — в целом 2 нед, дозировки 3600 мг/сут — в целом 3 нед.
При лечении периферической нейропатической боли, такой как болевая диабетическая нейропатия или постгерпетическая невралгия, эффективность и безопасность терапии продолжительностью более 5 мес в клинических исследованиях не изучали. Если нужно лечение периферической нейропатической боли продолжительностью более 5 мес, врач должен провести оценку клинического состояния пациента и определить необходимость данного дополнительного лечения.
Инструкции, касающиеся назначения лекарства по всем показаниям. Для пациентов с ослабленным общим состоянием здоровья, с недостаточной массой тела, после трансплантации органов и т.п. дозу надлежит титровать медленнее, при этом использовать или лекарственную форму с меньшим дозированием или увеличивать интервалы между повышениями дозировки.
В случае необходимости применения габапентина в дозе <300 мг на 1 прием надлежит использовать лекарственные формы с соответствующим дозированием.
Использование у пациентов приклонного возраста (старше 65 лет). Для пациентов приклонного возраста может понадобиться изменение дозирования ввиду нарушения функции почек, что наблюдается с возрастом (табл. 3). Сонливость, периферические отеки и астению у пациентов приклонного возраста могут отмечать чаще.
Использование у пациентов с нарушением функции почек. Для пациентов с нарушениями функции почек или находящихся на гемодиализе предлогается изменение дозирования, как описано в табл. 3.
Таблица 3.Дозирование габапентина у взрослых с учетом функции почек
aОбщую суточную дозу нужно распределить на 3 приема. Снижение дозирования для пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <79 мл/мин); bпрописывают в дозе 300 мг через день; cу пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин суточную дозу нужно понизить пропорционально клиренсу креатинина (в частности пациенты с клиренсом креатинина 7,5 мл/мин должны получать половину той суточной дозировки, которую получают пациенты с клиренсом креатинина 15 мл/мин).
Использование у пациентов, находящихся на гемодиализе. У пациентов с анурией, находящихся на гемодиализе и раньше не получавших габапентин, рекомендуют использовать насыщающие дозировки 300–400 мг, затем 200–300 мг габапентина после каждого 4-часового сеанса гемодиализа. В дни, когда диализ не проводится, габапентин принимать запрещено.
У пациентов с нарушениями функции почек, которые проходят гемодиализ, поддерживающая дозировка габапентина должна быть обоснована рекомендациями относительно дозирования (см. табл. 3). В дополнение к поддерживающей дозе рекомендуют прием дополнительно 200–300 мг лекарства после каждого 4-часового сеанса гемодиализа.
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов лекарства.
Побочные эффекты
нежелательные реакции, которые отмечали во время клинических исследований эпилепсии (при адъювантной терапии и монотерапии) и нейропатической боли, перечислены в одном списке и сгруппированы по классу и частоте (очень часто (>1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, ≤1/100); редко (≥1/10 000; ≤1/1000). Если нежелательную реакцию в клинических исследованиях отмечали с разной частотой, ей присваивали самую большую частоту, о которой было сообщено.
Нежелательные эффекты сгруппированы по частоте и в каждой группе представлены в порядке снижения серьезности побочного действия.
Инфекции и инвазии: очень часто — вирусная инфекция; часто — пневмония, респираторные инфекции, инфекции мочевых путей, инфекция, средний отит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения; редко — тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко — аллергические реакции (в частности крапивница); частота неизвестна — лимфаденопатия, эозинофилия.
Нарушения питания и обмена веществ: часто — анорексия, повышение аппетита.
Нарушения психики: часто — враждебность, спутанность сознания и эмоциональная лабильность, депрессия, тревожность, повышенная возбудимость, патологическое мышление; редко — галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головокружение, атаксия; часто — судороги, гиперкинезы, дизартрия, амнезия, тремор, бессонница, головная боль, нарушения чувствительности, такие как парестезия, гипестезия, нарушение координации, нистагм, повышение, снижение или отсутствие рефлексов; редко — нарушение движений (в частности хореоатетоз, дискинезия, дистония, гипокинезия).
Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения зрения, такие как амблиопия, диплопия.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: часто — головокружение; редко — звон в ушах.
Кардиологические нарушения: редко — ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудистой системы: часто — АГ, вазодилатация.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: часто — одышка, бронхит, фарингит, кашель, ринит.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — рвота, тошнота, изменение состояния зубов, гингивит, диарея, боль в животе, диспепсия, запоры, сухость во рту или глотке, метеоризм; редко — панкреатит.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: редко — гепатит, желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — отек лица, пурпура, часто описываемая как кровоподтеки в результате травм, сыпь, зуд, акне; редко — синдром Стивенса — Джонсона, ангионевротический отек, мультиформная эритема, алопеция.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы, соединительной и костной ткани: часто — артралгия, миалгия, боль в спине, подергивание мышц.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы: часто — недержание мочи; редко — ОПН.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — импотенция; частота неизвестна — гипертрофия молочных желез, гинекомастия.
Общие нарушения и осложнения в месте введения: очень часто — утомляемость, лихорадка; часто — периферический или генерализованный отек, нарушение походки, астения, боль, недомогание, гриппоподобный синдром; редко — реакции отмены (в основном тревожность, бессонница, тошнота, боль, потливость), боль в груди. О внезапной смерти по непонятной причине сообщается в случаях, когда причинная связь с лечением габапентином не установлена.
Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях: часто — снижение уровня лейкоцитов, увеличение массы тела; редко — колебание уровня глюкозы в крови у заболевших сахарным диабетом, повышение показателей печеночных проб.
Травмы и отравления: часто — случайная травма, перелом, царапины. Сообщалось о случаях острого панкреатита при лечении габапентином. Причинная связь с габапентином не установлена. Об инфекции дыхательных путей, среднем отите, судорогах и бронхите сообщалось лишь в клинических исследованиях у детей. Кроме того, в клинических исследованиях у детей зачастую сообщали об агрессивном поведении и гиперкинезах. У пациентов, которые находятся на гемодиализе в связи с терминальной стадией почечной недостаточности, миопатией, отмечали повышение уровня креатинкиназы.
Особые указания
у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям, отмечали суицидальное мышление и поведение. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также выявил небольшое повышение риска развития суицидального мышления и поведения. Механизм этого риска неизвестен, а данные не исключают возможность его наличия у габапентина.
По этой причине за пациентами нужно наблюдать на предмет появления признаков суицидального мышления и поведения, а при необходимости надлежит рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения. Пациентов (и лиц, которые присматривают за ними) надлежит предупредить о необходимости обращения за медпомощью при возникновении признаков суицидального мышления или поведения.
Если у пациента во время лечения габапентином развился острый панкреатит, нужно рассмотреть возможность отмены габапентина.
Тем не менее что доказательств появления синдрома рикошета с судорогами при отмене габапентина нет, резкая отмена антиконвульсантов у пациентов с эпилепсией может привести к развитию эпилептического статуса.
Как и в случае с иными противоэпилептическими лекарствами, при использовании габапентина у некоторых пациентов могут отмечать повышение частоты или возникновение новых видов приступов.
Как и в случае с иными противоэпилептическими средствами, попытки отказаться от сопутствующего применения противоэпилептических препаратов при лечении пациентов с рефрактерной патологией, которые получают более одного противоэпилептического средства в стремлении перейти на монотерапию габапентином, приводят к низкому уровню успешного результата.
Габапентин считают неэффективным при первичных генерализованных судорогах, таких как абсансы, а у некоторых заболевших может ухудшаться их течение. По этой причине пациентам со смешанными приступами (включая абсансы) габапентин надлежит использовать с осторожностью.
Систематических исследований относительно применения габапентина у пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводили. В одном двойном слепом исследовании у пациентов с нейропатической болью сонливость, периферические отеки и астению отмечали с большей частотой у лиц в возрасте 65 лет и старше, чем у более молодых пациентов. Несмотря на эти результаты, клинические исследования в данной возрастной группе не выявили отличий по профилю нежелательных явлений от молодых пациентов.
Эффекты продолжительного (>36 нед) лечения габапентином на возможность к обучению, интеллект и развитие у детей и подростков изучены недостаточно. Полезное воздействие от пролонгированной терапии по этой причине должно быть тщательно просчитано относительно ее потенциальных рисков.
Лабораторные исследования. В анализах на общий белок мочи тест-полосками могут быть получены ложноположительные результаты. По этой причине предлогается применение методов других аналитических принципов — таких как биуретовый, турбидиметрический метод или метод связывания красителя, или применение этих альтернативных методов с самого начала.
Пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, лактазной недостаточностью, нарушением всасывания глюкозы и галактозы не надлежит принимать данный препарат.
Период беременности и кормления грудью
Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами в целом
У детей, матери которых получали лечение противоэпилептическими лекарствами, риск врожденных пороков возрастает в 2–3 раза. Чаще всего сообщалось о таких пороках развития, как заячья губа, пороки развития со стороны сердечно-сосудистой системы и нервной трубки. Лечение несколькими противоэпилептическими лекарствами может предопределять увеличенный риск врожденных недостатков развития по сравнению с монотерапией, по этой причине важно соблюдать монотерапию в тех случаях, когда это вероятно. Консультация специалиста необходима женщинам, которые планируют беременность, или женщинам репродуктивного возраста, которые нуждаются в проведении противоэпилептического лечения. Нужно избегать резкого прекращения приема противоэпилептических препаратов, поскольку это может привести к резкому увеличению выраженности судорог, что может иметь серьезные последствия как для матери, так и для ребенка. Задержку развития детей, матери которых больны эпилепсией, отмечают редко. Невозможно дифференцировать задержку развития, обусловленную генетическими причинами, социальными факторами, наличием эпилепсии у матери и проведением противоэпилептической терапии.
Риск, связанный с применением габапентина
Достаточных данных относительно применения габапентина у беременных нет.
Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому габапентин не надлежит использовать в период беременности, если только возможная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.
Невозможно определить, связано ли применение габапентина с повышенным риском врожденных пороков развития при его назначении в период беременности, поскольку их возникновение в период беременности может вызывать как сама эпилепсия, так и применение противоэпилептических препаратов.
Габапентин проникает в грудное молоко. Поскольку его воздействие на детей грудного возраста, находящихся на грудном вскармливании, неизвестно, при назначении габапентина кормящим грудью женщинам нужно соблюдение осторожности. Габапентин в период кормления грудью возможно использовать только тогда, когда польза однозначно превосходит риск от лечения.
Дети. Габапентин показан в роли адъювантной терапии при лечении парциальных приступов со вторичной генерализацией или без у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет. Габапентин показан в роли монотерапии при лечении парциальных приступов со вторичной генерализацией или без у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с иными механизмами. Габапентин может слабо или умеренно влиять на возможность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Габапентин влияет на ЦНС и может вызвать сонливость, головокружение или другие симптомы. Такие нежелательные эффекты, даже легкой или умеренной степени выраженности, могут быть потенциально опасными для пациентов, которые управляют автомобилем или работают с механизмами. Это особенно касается периодов начала лечения и после повышения дозировки.
Взаимодействия
в исследовании при участии здоровых добровольцев (n=12) при приеме капсул морфина с контролируемым высвобождением в дозе 60 мг за 2 ч до приема капсул габапентина 600 мг средняя AUC габапентина увеличивалась на 44% по сравнению с площадью габапентина, который принимали без морфина. По этой причине нужно тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет таких признаков угнетения функции ЦНС, как сонливость; дозировка габапентина или морфина должна быть надлежащим образом снижена.
Взаимодействия между габапентином и фенобарбиталом, фенитоином, вальпроевой кислотой и карбамазепином не выявлено.
Фармакокинетика стационарного состояния габапентина подобна у здоровых людей и у пациентов с эпилепсией, которые получают эти противоэпилептические средства.
Одновременный прием габапентина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон и/или этинилэстрадиол, не влияет на фармакокинетику стационарного состояния этих препаратов.
Одновременный прием габапентина и антацидов, содержащих алюминий и магний, уменьшает биодоступность габапентина на 24%. Габапентин надлежит принимать не раньше чем через 2 ч после приема антацида.
Пробенецид не влияет на экскрецию габапентина почками.
Небольшое снижение почечной экскреции габапентина, которое отмечают при одновременном использовании с циметидином, очевидно не имеет клинического значения.
Передозировка
острую токсичность, угрожающую жизни, не выявляли при передозировке габапентина до 49 г. Симптомы передозировки включали головокружение, диплопию, нечеткость речи, сонливость, заторможенность и легкую диарею. Все симптомы исчезают при проведении симптоматической терапии. Сниженное всасывание габапентина в более высоких дозах уменьшает его токсичность при передозировке.
Несмотря на то что габапентин может быть выведен путем гемодиализа, полученный опыт свидетельствует о том, что зачастую этого не требуется. Несмотря на то пациентам с тяжелым нарушением функции почек показан гемодиализ.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
