Темодал Merck & Co — инструкция по применению, цена

Наименование: ТЕМОДАЛ® , Merck & Co

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Темодал (темозоломид) — имидазотетразиновое алкилирующее средство с противоопухолевой активностью. При поступлении в системную циркуляцию (при физиологических значениях рН) подвергается быстрой химической трансформации с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Полагают, что цитотоксичность последнего обусловлена главным образом алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Цитотоксическое повреждение, которое развивается впоследствии, скорее всего запускает механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика. Темозоломид быстро всасывается после приема внутрь и выводится из организма с мочой. Быстро проникает через ГЭБ и поступает в СМЖ. Сmax в плазме крови достигается в среднем через 0,5–1,5 ч (уже через 20 мин) после приема лекарства. Т½ из плазмы крови составляет около 1,8 ч. Клиренс, объем распределения и Т½ не зависят от дозировки. Темозоломид слабо связывается с белками плазмы крови (10–20%), в связи с чем не надлежит ожидать взаимодействия лекарства с соединениями, которые существенно связываются с белками плазмы крови. После перорального приема выделение темозоломида с меткой 14С средняя степень выведения изотопа 14С с калом в течении 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о его полной абсорбции. Основной путь выведения темозоломида — через почки. Через 24 ч после приема внутрь около 5–10% принятой дозировки экскретируется в неизмененном виде с мочой, остальная часть выводится в виде кислотной формы темозоломида — 5-аминоимидазол-4-карбоксамида (АИК) и неидентифицированных полярных метаболитов.
Анализ фармакокинетики показал, что клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или курения. В отдельном фармакокинетическом исследовании было выявлено, что фармакокинетический профиль лекарства у пациентов со слабым или умеренно выраженным нарушением функции печени аналогичен таковому у лиц с правильной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых, но наибольшая переносимая дозировка у детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м2 на цикл лечения.

Состав и форма выпуска

капс. 20 мг фл., №5

Темозоломид20 мг

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый.

№ UA/4893/01/02 от 03.08.2011 до 03.08.2016

капс. 100 мг фл., №5

Темозоломид100 мг

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат, железа оксид красный.

№ UA/4893/01/03 от 03.08.2011 до 03.08.2016

капс. 140 мг фл., №5

Темозоломид140 мг

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат, индигокармин.

№ UA/4893/01/05 от 03.08.2011 до 03.08.2016

капс. 180 мг фл., №5

Темозоломид180 мг

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый, железа оксид красный.

№ UA/4893/01/06 от 03.08.2011 до 03.08.2016

капс. 250 мг фл., №5

Темозоломид250 мг

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.

№ UA/4893/01/04 от 03.08.2011 до 03.08.2016

Показания

впервые выявленная мультиформная глиобластома у взрослых, в сопровождении радиотерапии и затем в роли монотерапии; у детей старше 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессировании заболевания после стандартной терапии.

Применение

терапию препаратом Темодал должен проводить врач с опытом лечения таких злокачественных заболеваний.
Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой
Фаза лечения Темодалом в сопровождении радиотерапии. Темодал используют внутрь в дозе 75 мг/м2 поверхности тела каждый день в течении 42 дней одновременно с радиотерапией (60 Гр за 30 фракций) с последующим курсом адъювантного лечения в течение 6 циклов. Снижение дозировки не предлогается; но перерыв в приеме возможен в зависимости от переносимости терапии пациентом. В такой дозе использование Темодала может быть продлено с 42 дней сопроводительной терапии до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий: абсолютное количество нейтрофилов >1,5·109/л; количество тромбоцитов ≥100·109/л; критерии общей токсичности (КОТ) — негематологическая токсичность ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Коррекция дозировки. Во время лечения еженедельно надлежит выполнять развернутый общий анализ крови. Использование Темодала надлежит прервать или прекратить совсем во время сопроводительной фазы, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности в соответствии с табл. 1.
Таблица 1Прерывание или прекращение применения Темодала во время сопроводительной терапии (Темодал+радиотерапия)

ТоксичностьПрерывание* применения ТемодалаПрекращение применения ТемодалаАбсолютное количество нейтрофилов≥0,5 и <1,5·109/л<0,5·109/лКоличество тромбоцитов≥10 и <100·109/л<10·109/лКОТ — негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)2-я степень3-я или 4-я степень

*Использование Темодала возобновляют при наличии всех нижеперечисленных состояний: абсолютного количества нейтрофилов ≥1,5·109/л; количества тромбоцитов ≥100·109л; КОТ — негематологическая токсичность ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Монотерапия
Через 4 нед после завершения фазы лечения Темодал+радиотерапия Темодал прописывают для 6 дополнительных циклов адъювантной терапии. Дозировка во время цикла 1 (адъювантный цикл) составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течении 5 дней 28-дневного цикла (5 дней — прием Темодала, 23 дня — без приема Темодала). Дозировка Темодала для цикла 2 повышается до 200 мг/м2/сут, если КОТ негематологической токсичности во время цикла 1 составлял ≤2-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5·109/л, количество тромбоцитов ≥100·109/л. Если повышение дозировки не произошло в цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Дозировка 200 мг/м2/сут в течение первых 5 дней каждого последующего цикла остается, за исключением случаев развития токсичности. В каждом цикле прием Темодала осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Снижение дозировки или прекращение применения Темодала во время адъювантной терапии надлежит проводить согласно табл. 2 и 3.
Во время лечения надлежит выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день (21-й день после приема первой дозировки).
Таблица 2Уровни доз Темодала для адъювантной терапии

Уровень дозировкиДозировка, мг/м2/сутПримечание–1100Снижение при предшествующей токсичности0150Дозировка во время цикла 11200Дозировка во время циклов 2–6 при отсутствии токсичности

Таблица 3Снижение дозировки или прекращение применения Темодала во время монотерапии

ТоксичностьСнижение дозировки Темодала на 1 уровеньаПрекращение применения ТемодалаАбсолютное количество нейтрофилов<1,0·109/лbКоличество тромбоцитов<50·109/лbКОТ — негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)Степень 3Степень 4

а Уровень доз Темодала, указанный в табл. 2; b прием Темодала прекращают, если требуется снижение дозировки до <100 мг/м2/сут или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) остается после снижения дозировки.
Взрослые пациенты с рецидивом или прогрессированием глиомы или злокачественной меланомы. Больным, которым раньше не проводили химиотерапию, Темодал прописывают перорально в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки в течении 5 дней 28-дневного цикла. Для пациентов, которые раньше лечились химиотерапией, начальная дозировка составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки; во втором цикле дозировка может быть повышена до 200 мг/м2/сут, если в первый день этого цикла абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5·109/л, а количество тромбоцитов ≥100·109/л.
Пациенты детского возраста с рецидивом или прогрессированием глиомы. Детям в возрасте старше 3 лет Темодал прописывают перорально в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла. Для детей, которые раньше получали химиотерапию, начальная дозировка составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней с повышением до 200 мг/ м2/сут в течение последующего цикла, если не отмечается признаков токсичности.
Лабораторные показатели для коррекции дозирования при рецидиве или прогрессировании глиомы или злокачественной меланомы. Перед началом применения лекарства должны быть такие значения лабораторных показателей: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5·109/л, количество тромбоцитов ≥100·109/л. Развернутый общий анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозировки) или в пределах 48 ч после этого дня и затем еженедельно до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не будет >1,5·109л, а количество тромбоцитов ≤100·109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов <1,0·109/л или если количество тромбоцитов <50·109/л во время любого цикла, дозировка в последующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100; 150 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная дозировка составляет 100 мг/м2/сут.
Продолжительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение Темодалом надлежит прекратить.
Темодал надлежит принимать до еды не менее чем за час до приема пищи. Назначенная дозировка должна быть применена, используя минимально возможное количество капсул. Капсулы Темодала глотают целыми, запивая стаканом воды; капсулы не надлежит вскрывать или разжевывать. При повреждении капсулы надлежит избегать контакта ее содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании порошка на кожу или слизистую оболочку надлежит промыть это место водой. Капсулы надлежит хранить в оригинальном флаконе, в сухом месте.

Противопоказания

повышенная чувствительность к компонентам лекарства или к дакарбазину, выраженная миелосупрессия.

Побочные эффекты

в табл. 4 приведены побочные явления, которые возникали при терапии пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в течение комбинированной и монотерапии. Распределение по частоте побочных эффектов было произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто >10%, часто >1%–<10%, нечасто >0,1%–<1%.
Таблица 4Побочные явления при терапии пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой

Частота реакцииТемодал+радиотерапия (сопроводительная фаза)Темодал (монотерапия)Инфекционные проявленияЧастоКандидоз ротовой полости, herpes simplex, фарингит, инфицирование ранКандидоз ротовой полостиНечастоНerpes simplex, herpes zoster, гриппоподобные симптомыНарушения
со стороны крови и лимфатической системыЧастоЛейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопенияАнемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопенияНечастоАнемия, фебрильная нейтропенияЛимфопения, петехииЭндокринные нарушенияНечастоКушингоидКушингоидНарушения метаболизма и питанияОчень частоАнорексияАнорексияЧастоГипергликемия, уменьшение массы телаУменьшение массы телаНечастоГипокалиемия, повышение ЩФ, увеличение массы телаГипергликемия, увеличение массы телаПсихические нарушенияЧастоБеспокойство, эмоциональная лабильность, бессонницаБеспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, депрессияНечастоАжитация, апатия, нарушение поведения, депрессия, галлюцинацииГаллюцинации, амнезияНарушения нервной системыОчень частоГоловная больГоловная боль, судорогиЧастоГоловокружение, афазия, нарушение равновесия и концентрации внимания, спутанность сознания, потеря сознания, судороги, нарушение памяти, нейропатия, парестезия, сонливость, нарушение речи, треморГоловокружение, афазия, нарушение равновесия и концентрации, спутанность сознания, дисфазия, гемипарез, нарушение памяти, неврологические расстройства, нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, сонливость, нарушение речи, треморНечастоАтаксия, когнитивные расстройства, дисфазия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства, периферическая нейропатия, эпилептический статусАтаксия, нарушение координации и походки, гемиплегия, гиперестезия, сенсорные расстройстваНарушения со стороны органа зренияЧастоПомутнение зренияПомутнение зрения, диплопия, дефекты полей зренияНечастоБоль в глазном яблоке, гемианопсия, расстройства зрения, снижение остроты зрения, дефекты полей зренияБоль в глазных яблоках, сухость глаз, снижение остроты зренияНарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушенияЧастоУхудшение слухаУхудшение слуха, звон в ушахНечастоУшная боль, гиперакузия, звон в ушах, средний отитПотеря слуха, ушная боль, головокружениеСердечно-сосудистые нарушенияЧастоОтеки, отеки ног, геморрагииОтеки ног, геморрагии, тромбоз глубоких венНечастоОщущение сердцебиения, гипертензия, церебральные геморрагииОтеки, периферические отеки, эмболия легочной артерииРеспираторные нарушенияЧастоКашель, одышкаКашель, одышкаНечастоПневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носаПневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бронхитНарушения со стороны пищеварительной системыОчень частоЗапор, тошнота, рвотаЗапор, тошнота, рвотаЧастоБоль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматитДиарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во ртуНечастоВздутие живота, недержание кала, гастроинтестинальные расстройства, гастроэнтерит, геморройДерматологические нарушенияОчень частоАлопеция, сыпьАлопеция, сыпьЧастоДерматит, сухость кожи, эритема, зудСухость кожи, зудНечастоРеакции фоточувствительности, нарушение пигментации, шелушение кожиЭритема, нарушение пигментации, повышение потоотделенияНарушения скелетно-мышечной системы и соединительной тканиЧастоАртралгия, мышечная слабостьАртралгия, мышечно-скелетная боль, миалгия, мышечная слабостьНечастоБоль в спине, мышечно-скелетная боль, миалгия, миопатияБоль в спине, миопатияНарушение мочевыделительной системыЧастоИмперативные позывы, недержание мочиНедержание мочиНечастоДизурияНарушения репродуктивной системы и со стороны молочных железНечастоИмпотенцияАменорея, боль в молочных железах, меноррагия, вагинальная геморрагия, вагинитДругие нежелательные явленияОчень частоУтомляемостьУтомляемостьЧастоЛихорадка, боль, аллергические реакции, радиационные повреждения, отек лица, изменение вкусаЛихорадка, боль, аллергические реакции, радиационные повреждения, изменение вкусаНечастоГиперемия, приливы, астения, ухудшение самочувствия, озноб, изменение окрашивания языка, паросмия, жаждаАстения, ухудшение самочувствия, боль, озноб, дентальные нарушения, отек лица, изменение вкусаЛабораторные исследованияЧастоПовышение АлАТПовышение АлАТНечастоПовышение γ-глутамил-трансферазы, повышение печеночных ферментов, повышение АсАТМиелосупрессия, нейтропения (у 8% пациентов — 3-й и 4-й степени гематологической токсичности), тромбоцитопения (у 14% пациентов — 3-й и 4-й степени гематологической токсичности)

Побочные эффекты, которые могут отмечать у пациентов с рецидивом или прогрессированием глиомы. Наиболее частые нежелательне явления — желудочно-кишечные расстройства, например тошнота (43%) и рвота (36%). Эти явления зачастую были 1-й или 2-й степени, проходили самостоятельно или легко контролировались при стандартном применении антиэметиков.
При лечении пациентов с глиомой отмечали случаи тромбоцитопении и нейтропении 3-й или 4-й степени у 19 и 17% соответственно. При развитии этих нежелательных явлений приходилось госпитализировать заболевших и (или) отменять Темодал пациентам с глиомой в 8 и 4% случаев соответственно. Угнетение костного мозга было прогнозируемым (это явление отмечали зачастую в течение первых нескольких циклов лечения, причем максимальную остроту наблюдали между 21-м и 28-м днем); восстановление проходило быстро (в основном, в течение 1–2 нед). Признаков кумулятивного угнетения костного мозга не выявлено. Также сообщалось о панцитопении, лейкопении и анемии. Часто развивалась лимфопения.
При применении Темодала очень редко сообщалось о развитии миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичной малигнизации, включая миелоидную лейкемию. Очень редко возникала затяжная панцитопения, которая может стать причиной апластической анемии.

Особые указания

пациенты, получающие терапию Темодалом в сопровождении радиотерапии при 42-дневном цикле (максимально 49 дней), относятся к группе особого риска по развитию пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. Поэтому все больные при таком режиме лечения требуют профилактических мероприятий, направленных против развития пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii.
Существует большая вероятность развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, при использовании темозоломида в течение длительного периода. Но надлежит тщательно наблюдать всех пациентов, получающих темозоломид, особенно заболевших, получающих стероиды, относительно развития данной пневмонии, несмотря на режим терапии.
Антиэметическая терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением Темодала, поэтому нужно придерживаться следующих рекомендаций: пациентам с впервые выявленной мультиформной глиобластомой антиэметическая профилактика рекомендована перед начальной дозой сопроводительной терапии Темодалом и настойчиво предлогается во время монотерапии; пациентам с рецидивом или прогрессированием глиомы антиэметическая терапия может быть необходимой при тяжелой рвоте (3-й или 4-й степени) в предыдущих циклах лечения.
Пациенты с нарушением функции печени или почек. Фармакокинетические показатели темозоломида сравнимы у лиц с правильной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени в слабой или умеренной степени. Нет данных о назначении лекарства лицам с выраженным нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) или почек. С учетом фармакокинетических свойств темозоломида вряд ли возможно предположить, что при наличии тяжелого нарушения функции печени или почек будет нужно снижение дозировки. Но при назначении Темодала таким пациентам надлежит соблюдать осторожность.
Использование у пациентов приклонного возраста. Пациенты приклонного возраста (>70 лет) подвержены повышенному риску развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами молодого возраста. Поэтому надлежит с осторожностью назначать Темодал больным этой возрастной категории.
Период беременности и кормления грудью. Исследований с участием беременных не проводили. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, которым вводили препарат в дозе 150 мг/м2, получены данные о тератогенности и/или токсичности относительно плода. Поэтому Темодал, в основном, не прописывают в период беременности. При возникновении необходимости применения лекарства в период беременности женщину надлежит проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать беременности во время приема лекарства Темодал и в течение 6 мес после окончания терапии препаратом. Неизвестно, выделяется ли Темодал с грудным молоком, поэтому его не надлежит принимать в период кормления грудью.
Пациенты мужского пола. Темозоломид может проявлять генотоксический результат. Поэтому мужчины, принимающие Темодал, должны применять эффективные средства контрацепции. Мужчины, принимающие темозоломид, не должны планировать рождение ребенка во время лечения и в течение 6 мес после его прекращения. Мужчинам предлогается обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия, вызванного лечением темозоломидом.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами может быть нарушена при приеме лекарства Темодал в связи с способностью развития утомляемости и сонливости.

Взаимодействия

сочетанное использование Темодала с ранитидином или с пищей не приводит к клинически значимым изменениям всасывания лекарства.
Сочетанный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс Темодала. Сочетанный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, однако статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
Использование лекарства Темодал с иными веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Передозировка

клинически у пациентов оценивали дозировки 500; 750; 1000 и 1250 мг/м2 (общая дозировка за 5-дневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, однако, как и ожидалось, была более выраженной при высоких дозах. Превышение дозировки 2000 мг/сут в течение 5 дней допустил один больной, что привело к панцитопении, пирексии, мультиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о пациентах, принимавших рекомендованные дозировки (150–200 мг/м2) более 5 дней (до 64 дней), с развитием супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелых и продолжительных, с летальным исходом.
В случае передозировки предлогается сделать гематологическое обследование и провести при необходимости поддерживающее лечение.

Условия хранения

Темодал, капсулы. В оригинальном плотно закрытом флаконе при температуре не выше 30 °C.

Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:

Присоединяйтесь к нам ВКонтакте, будьте здоровы!