Наименование: ТОПИРОМАКС 25, Фарма Старт
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Топирамат, являющийся действующим веществом таблеток Топиромакс, — противоэпилептический препарат, относящийся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точный механизм противосудорожного и профилактического действия против мигрени топирамата неизвестен. Выявлено три фармакологических свойства топирамата, которые могут быть связаны с его противоэпилептической эффективностью. Топирамат блокирует натриевые каналы и угнетает возникновение повторных потенциалов действия на фоне продолжительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат увеличивет активность ГАМК относительно некоторых подтипов ГАМК-рецепторов, а также модулирует активность самих ГАМК-рецепторов индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует об усилении топираматом активности этого ингибиторного нейротрансмиттера; препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) относительно подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации лекарства в плазме крови 1–200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах 1–10 мкмоль. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический результат топирамата существенно уступает ацетазоламиду — известному ингибитору угольной ангидразы, из-за чего эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептического действия.
Фармакокинетика. Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с иными противоэпилептическими средствами характеризуется длительным T½, линейным характером фармакокинетики, в основном почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками плазмы крови и отсутствием клинически значимых активных метаболитов. Топирамат не считается потенциальным индуктором ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства, его возможно использовать независимо от приема пищи, нет необходимости в мониторинге концентрации топирамата в плазме крови.
Топирамат всасывается быстро и хорошо. Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч. Биодоступность — 81%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность топирамата. С белками плазмы крови связывается 13–17% топирамата. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55–0,8 л/кг массы тела. Объем распределения зависит от пола: у женщин составляет около 50% значений, которые отмечают у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.
После перорального приема метаболизируется около 20% принятой дозировки. Но у заболевших, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими лекарствами, индуцирующими ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и кала выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов. Основным путем выведения неизмененного топирамата (не менее 81%) и его метаболитов являются почки. После перорального применения плазменный клиренс лекарства составляет 20–30 мл/мин. Фармакокинетика топирамата имеет линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз 100–400 мг увеличивается пропорционально дозе. У заболевших с правильной функцией почек для достижения постоянной концентрации в плазме крови может понадобиться 4–8 дней. Cmax после многократного перорального применения 100 мг лекарства 2 раза в сутки составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема в дозе по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний T½ топирамата из плазмы крови составляет около 21 ч.
У заболевших с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (клиренс креатинина ≤70 мл/мин). Как следствие при заданной дозе ожидаются более высокие постоянные концентрации топирамата в плазме крови у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению с лицами, у которых нет заболеваний почек.
У лиц приклонного возраста без заболеваний почек плазменный клиренс топирамата не изменяется. Топирамат хорошо выводится из плазмы крови с помощью гемодиализа. Длительный срок гемодиализа может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для предупреждения приступов. При подборе доз нужно учитывать: 1) длительность диализа; 2) скорость клиренса используемой диализной системы; 3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, который находится на диализе. У заболевших с нарушением функции печени от умеренно выраженной до тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается в среднем до 26%.
Фармакокинетика у детей в возрасте до 12 лет. Фармакокинетические свойства топирамата у детей, как и у взрослых, выявленные при изучении дополнительной терапии, имеют линейный характер с дозонезависимым клиренсом и стабильным уровнем концентрации в плазме крови, который повышаются пропорционально дозе. Но у детей отмечают более высокий уровень клиренса и более короткий T½. Таким образом, концентрация топирамата в плазме крови для одних и тех же доз в миллиграммах на 1 кг массы тела может быть ниже для детей по сравнению с таковой у взрослых. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, которые индуцируют печеночные ферменты, понижают стабильные уровни концентрации топирамата в плазме крови.
Состав и форма выпуска
?????????? 25
табл. п/плен. оболочкой 25 мг блистер, №10, №30
№ UA/9877/01/02 от 01.08.2014 до 01.08.2019
?????????? 100
табл. п/плен. оболочкой 100 мг блистер, №10, №30
№ UA/9877/01/01 от 01.08.2014 до 01.08.2019
Показания
- монотерапия для лечения взрослых и детей в возрасте старше 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с или без вторично-генерализованных припадков и с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами;
- дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте старше 2 лет с парциальными эпилептическими приступами с или без вторично-генерализованных припадков или первично-генерализованными тонико-клоническими приступами и лечения при приступах, ассоциированных с синдромом Леннокса — Гасто;
- профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения.
Топирамат не рекомендован для лечения острых состояний.
Применение
как у взрослых, так и у детей, лечение надлежит начинать с минимальной дозировки, в дальнейшем постепенно подбирая эффективную дозу. Дозу лекарства и уровень ее повышения надлежит подбирать в соответствии с эффектом лечения. Препарат возможно использовать независимо от приема пищи.
Мониторинг концентрации топирамата в плазме крови не считается необходимым для оптимизации лечения. В нечастых случаях для достижения оптимального клинического эффекта лечения сопроводительная терапия фенитоином с топираматом может потребовать коррекции дозировки фенитоина. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина при сопроводительной терапии топираматом может потребовать коррекции дозировки лекарства.
Противоэпилептические препараты, включая топирамат, надлежит отменять постепенно, чтобы свести к минимуму способность появления приступов и повышения частоты приступов независимо от наличия приступов или эпилепсии в анамнезе. Суточные дозировки снижать на 50–100 мг с 1-недельным интервалом у взрослых, заболевших эпилепсией, и на 25–50 мг у взрослых, получавших топирамат в дозах до 100 мг/сут для предупреждения мигрени. Детям отмену топирамата проводить постепенно в течение 2–8 нед.
Эпилепсия. Монотерапия. Использование монотерапии топираматом нужно базировать на наблюдениях за проявлениями судорожных приступов при отмене сопроводительной терапии противоэпилептическими средствами. Если из соображений безопасности нет необходимости в срочной отмене сопутствующих противоэпилептических средств, предлогается последовательное снижение их дозировки где-то на 1/3 от предыдущей дозировки в течение 2 нед. После прекращения приема лекарственных средств со свойствами индукторов ферментов, отвечающих за метаболизм лекарственных средств, уровень топирамата повышается. Состояние здоровья больного может потребовать снижения доз топирамата.
Взрослые. Подбор дозировки надлежит начинать с приема 25 мг топирамата на ночь в течение недели. В дальнейшем дозу возможно повышать на 25–50 мг с 1- или 2-недельным интервалом и принимать ее в 2 приема. Если больной не успевает приспособиться к повышению дозировки, нужно использовать менее значительные повышения дозировки или большие интервалы между повышениями. При подборе дозировки надлежит руководствоваться терапевтической эффективностью.
Рекомендуемый уровень начальной целевой дозировки лекарства Топиромакс при монотерапии у взрослых — от 100 до 200 мг/сут, разделенной на 2 приема, а наибольшая рекомендуемая дозировка составляет 500 мг/сут. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии нормально переносят монотерапию препаратом Топиромакс в дозе 1000 мг/сут. Указанные рекомендации относительно дозирования могут быть пригодными для всех взрослых пациентов, включая пациентов приклонного возраста, при отсутствии у них заболеваний почек.
Дети в возрасте от 6 лет. Лечение детей в возрасте от 6 лет надлежит начинать с приема 0,5–1 мг/кг массы тела топирамата на ночь в течение 1-й недели. В дальнейшем дозу возможно увеличить на 0,5–1 мг/кг массы тела в сутки с 1- или 2-недельным интервалом; суточную дозу возможно разделять на 2 приема. Если ребенок не может приспособиться к режиму подбора дозировки, возможно использовать менее значительное повышение дозировки или более длительные интервалы между повышениями. При подборе дозировки надлежит руководствоваться терапевтической эффективностью.
Рекомендуемый уровень начальной целевой дозировки лекарства Топиромакс при монотерапии у детей в возрасте от 6 лет составляет 100 мг/сут в зависимости от клинического ответа (около 2 мг/кг массы тела в сутки для детей в возрасте 6–16 лет). В случае необходимости приема более низких доз надлежит использовать другие препараты топирамата с способностью такого дозирования.
Дополнительная терапия при эпилепсии и приступах, ассоциированных с синдромом Леннокса — Гасто
Взрослые. Лечение начинается с подбора дозировки путем приема 25–50 мг на ночь в течение недели. В дальнейшем с 1- или 2-недельным интервалом дозу возможно повышать на 25–50 мг и разделять ее на 2 приема. При подборе дозировки нужно руководствоваться терапевтическим эффектом. У некоторых заболевших результат может быть достигнут при приеме лекарства 1 раз в сутки.
Минимальная эффективная дозировка — 200 мг. Поддерживающая дозировка составляет 200–400 мг/сут, принимать в 2 приема.
Приведенные рекомендации относительно дозирования могут быть пригодными для всех взрослых пациентов, включая людей приклонного возраста, при отсутствии у них заболеваний почек.
Дети в возрасте от 2 лет. Рекомендуемая суточная дозировка лекарства Топиромакс для дополнительной терапии составляет в среднем 5–9 мг/кг массы тела в 2 приема. Лечение начинать с подбора дозировки путем приема 25 мг (или меньше, основываясь на дозировании 1–3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем с 1- или 2-недельным интервалом дозу возможно повышать на 1–3 мг/кг массы тела в сутки и принимать ее в 2 приема до достижения терапевтического эффекта. При подборе дозировки надлежит руководствоваться терапевтическим эффектом. В клинических исследованиях нормально зарекомендовала себя дозировка 30 мг/кг массы тела в сутки.
Мигрень
Для предупреждения приступов мигрени у взрослых рекомендуемая суточная дозировка топирамата составляет 100 мг, разделенная на 2 приема. Надлежит начинать с приема 25 мг вечером в течение недели. В дальнейшем дозу повышать на 25 мг/сут с интервалом в 1 нед после каждого повышения дозировки. Возможно использовать менее значительное повышение дозировки или более длительные интервалы между повышениями, если больной плохо переносит указанный режим подбора дозировки.
У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали суточные дозировки топирамата до 200 мг.
Такая дозировка может быть эффективной для некоторых пациентов, но предлогается назначать с осторожностью вследствие предотвращения повышения частоты появления побочных эффектов. При подборе дозировки надлежит руководствоваться терапевтической эффективностью.
Общие рекомендации дозирования лекарства Топирамакс для особых групп пациентов. Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤70 мл/мин) топирамат надлежит назначать с осторожностью, поскольку плазменный и почечный клиренс топирамата у таких пациентов снижен. Таким пациентам нужно больше времени для достижения стабилизации состояния после приема каждой дозировки. Предлогается половина обычной начальной и поддерживающей дозировки.
Топирамат выводится из плазмы крови при гемодиализе. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа предлогается использовать дополнительную дозу топирамата, которая составляет где-то половину суточной дозировки. Дополнительную дозу надлежит разделить на 2 приема и использовать перед началом процедуры гемодиализа и после ее завершения. Дополнительная дозировка может варьировать в зависимости от характеристик оборудования для проведения гемодиализа, которое применяется.
Нарушение функции печени. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени топирамат надлежит назначать с осторожностью, учитывая сниженный клиренс топирамата.
Пациенты приклонного возраста. Для лечения пациентов приклонного возраста нет необходимости в коррекции дозировки при отсутствии у них нарушений функции почек.
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам лекарства.
Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если только они не используют эффективные методы контрацепции.
Побочные эффекты
инфекции и инвазии: назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, нейтропения.
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, аллергический отек, отек конъюнктивы.
Нарушение метаболизма и питания: анорексия, уменьшение массы тела, снижение аппетита, гипокалиемия, увеличение массы тела, метаболический ацидоз, повышение аппетита, полидипсия (патологическая жажда), гиперхлоремический ацидоз.
Психические нарушения: депрессия, нарушения поведения, агрессивность, взволнованность, злость, тревожность, брадифрения, спутанность сознания, дезориентация, нарушение речи, бессонница, изменения настроения, перепады настроения, эмоциональная лабильность, апатия, плаксивость, дисфемия, расстройство сна, раннее пробуждение, первичная бессонница, приподнятое настроение, эйфория, уплощение эмоционального аффекта, галлюцинации, слуховые галлюцинации, визуальные галлюцинации, нарушение спонтанной речи, безразличие, панические реакции, паранойя, персеверация мышления, психотические расстройства, нарушение способности читать, беспокойство, суицидальные мысли, попытки самоубийства, нарушения мышления, чувство отчаяния, гипомания, мания, когнитивные расстройства.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, сонливость, амнезия, нарушение равновесия, судороги, нарушение координации, снижение концентрации внимания, дизартрия, изменение вкусовых ощущений (дисгевзия), гипестезия, тремор, интенционный тремор, летаргия, ухудшение памяти, нистагм, расстройства психомоторных функций, седативный результат, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), афазия, аура, ощущение жжения, мозжечковый синдром, неуклюжесть, комплексные парциальные судороги, угнетение сознания, постуральное головокружение, слюнотечение, дизестезия, дисграфия, дискинезия, дисфазия, дистония, ощущение «бегание мурашек по телу», большой судорожный припадок, гиперсомния, гипогевзия, гипокинезия, периферическая нейропатия, нарушение обоняния, пресинкопе, синкопе, психомоторная гиперактивность, повторяемость слов, сенсорные расстройства, потеря чувствительности, расстройство речи, ступор, акинезия, аносмия (потеря обоняния), расстройство циркадного ритма сна, эссенциальный тремор, гиперестезия, гипосмия, отсутствие реакции на раздражители, апраксия.
Со стороны органа зрения: диплопия, нечеткость зрения, нарушения зрения, блефароспазм, сухость глаз, усиление слезоотделения, расширение зрачка (мидриаз), миопия, фотопсия, фотофобия, скотома, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, изменение визуального восприятия глубины, амблиопия, кратковременная слепота, односторонняя слепота, отек века, глаукома, ночная слепота, пресбиопия, необычные ощущения в глазу, дефект поля зрения, нарушение подвижности глаз, закрытоугольная глаукома, макулопатия.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: боль в ушах, звон в ушах, вертиго, глухота, нейросенсорная глухота, односторонняя глухота, ощущение дискомфорта в ушах, нарушение слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, синусовая брадикардия, пальпитация, приливы, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, феномен Рейно.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, дисфония, одышка при физической нагрузке, параназальная синусовая гиперсекреция.
Со стороны пищеварительного тракта: диспептические явления, диарея, тошнота, дискомфорт в животе, боль в животе, боль в верхней части живота, запор, сухость во рту, гастрит, парестезия слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в желудке, рвота, боль в нижней части живота, абдоминальная чувствительность, неприятный запах изо рта, дискомфорт в эпигастральной области, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, глоссодиния, гипестезия в полости рта, боль в полости рта, панкреатит, повышенная секреция слюны.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение печеночных ферментов, гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, зуд, сыпь, отсутствие/снижение потоотделения, аллергический дерматит, эритема, генерализованный зуд, обесцвечивание кожи, отек лица, крапивница, макулярные высыпания, изменение запаха кожи, локализованная крапивница, мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, спазмы мышц, мышечные подергивания, мышечная слабость, боль в мышцах грудной клетки, миалгия, боль в боку, отек суставов, мышечная усталость, ригидность скелетных мышц, ощущение дискомфорта в конечностях.
Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, нефролитиаз, частое мочеиспускание (поллакиурия), конкременты в моче, гематурия, недержание мочи, боль при мочеиспускании, почечная колика, боль в почках, конкременты в мочеточнике, ацидоз почечных канальцев.
Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция, половая дисфункция, снижение либидо, отсутствие либидо.
Общие нарушения: повышенная утомляемость, астения, нарушение координации движений и походки, раздражительность, недомогание, лихорадка, чувство опьянения, нервозность, гипертермия, гриппоподобное состояние, ощущение холода в конечностях, вялость, ощущение жажды, кальциноз, трудности в обучении.
Обследование: снижение уровня бикарбоната в крови.
Особые указания
как и другие противоэпилептические средства, у некоторых пациентов топирамат может повышать частоту судорожных припадков или вызвать приступы нового типа судом. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения плазменных концентраций сопутствующих антиэпилептиков, прогрессирования заболевания или парадоксального эффекта.
Отмена противоэпилептических препаратов. Топиромакс, как и другие противоэпилептические препараты, надлежит отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков, снижая дозу на 50–100 мг с 1-недельными интервалами. В случаях, когда существует медицинская необходимость в скорейшем прекращении приема топирамата, предлогается осуществлять надлежащий мониторинг состояния пациента.
Нарушения функции почек. Главным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде считается экскреция почками. Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. У заболевших с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме крови может понадобиться 10–15 дней по сравнению с 4–8 днями у заболевших с правильной функцией почек.
Как и при любом заболевании, схему подбора дозировки надлежит ориентировать на терапевтическую эффективность (то имеется степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у заболевших с нарушениями функции почек для установления стабильной концентрации топирамата в плазме крови для каждой дозировки может понадобиться более длительное время.
Нефролитиаз. У заболевших, особенно предрасположенных к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ними признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Факторами риска развития нефролитиаза считается склонность к образованию камней в почках в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени быть прогностическим для появления камней во время приема топирамата. Кроме того, риск может повышатся у заболевших, принимающих сопутствующие препараты, вызывающие развитие нефролитиаза.
Во время терапии топираматом очень важно адекватное увеличение объема употребляемой жидкости, что может понизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, связанных с влиянием физических нагрузок и повышенных температур.
Олигогидроз и гипертермия. Сообщалось о развитии олигогидроза (снижение потоотделения) и ангидроза, ассоциированных с применением топирамата. Отмечали снижение потоотделения и повышение температуры тела выше нормы. В некоторых случаях это происходило после пребывания в условиях высокой температуры окружающей среды. Большинство сообщений касались детей. Пациентов, особенно детей, получающих лечение топираматом, надлежит тщательно наблюдать на наличие признаков снижения потоотделения и повышения температуры тела, особенно при высокой температуре окружающей среды.
Нарушение функции печени. Пациентам с нарушениями функций печени Топиромакс надлежит назначать с осторожностью, поскольку клиренс топирамата у них может быть снижен.
Расстройства настроения/депрессия. Во время лечения топираматом отмечают повышенную частоту появления расстройств настроения и депрессии.
Суицидальные намерения/мысли. Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими средствами. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм появления этого риска неизвестен, и имеющиеся данные не исключают возможность повышения такого риска при использовании топирамата. Пациентов надлежит наблюдать на предмет появления признаков суицидальных мыслей/поведения и использовать соответствующие терапевтические мероприятия. Пациентам и лицам, которые за ними ухаживают, нужно обратиться за консультацией к врачу при первом появлении признаков суицидальных мыслей или поведения.
Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. При использовании топирамата зарегистрировано проявление синдрома, который представлял собой острую миопию, ассоциированную со вторичной закрытоугольной глаукомой. Синдром включал острый приступ снижения остроты зрения и/или глазную боль. Офтальмологические проявления могут включать миопию, уменьшение глубины передней камеры, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, который вызывает смещение хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. В основном, симптомы возникали после 1-го месяца первичной терапии топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которую редко отмечают у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичную закрытоугольную глаукому, связанную с применением топирамата, диагностировали как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает отмену лекарства, если врач сочтет это целесообразным, и использование соответствующих мер для снижения внутриглазного давления. Их зачастую проводят до достижения снижения внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям или даже к потере зрения. Пациентам, имеющим в анамнезе заболевания глаз, надлежит тщательно взвесить решение о назначении топирамата.
Метаболический ацидоз. При использовании топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (в частности снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови считается следствием ингибирования топираматом печеночной карбоангидразы. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема лекарства, хотя данный результат может проявляться в любой период лечения топираматом. Уровень снижения концентрации, в основном, небольшой или умеренный (среднее значение составляет 4 ммоль/л при использовании у взрослых пациентов в дозе 100 мг/сут и где-то 6 мг/кг массы тела в сутки при использовании у детей). В некоторых случаях у пациентов отмечали снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, использование некоторых лекарственных средств могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонатснижающий результат топирамата. Хронический метаболический ацидоз увеличивет риск образования камней в почках и может приводить к остеопении.
У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста.
Поэтому при лечении топираматом предлогается осуществлять необходимые исследования, в том числе определение концентрации бикарбонатов в плазме крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании предлогается понизить дозу или прекратить использование топирамата.
Особенности диеты. Если у пациента при использовании лекарства Топиромакс уменьшается масса тела, может быть рекомендована поддерживающая диета или усиленное питание.
Препарат содержит лактозу, поэтому не рекомендован пациентам с недостаточностью лактазы, галактоземией или синдромом нарушения всасывания глюкозы или галактозы.
Период беременности и кормления грудью. Беременность. Топирамат оказывает тератогенное воздействие у мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат проникает через плацентарный барьер.
Данные регистров беременных свидетельствуют, что может существовать связь между применением топирамата в I триместр беременности и врожденными пороками развития (черепно-лицевые дефекты — заячья губа/волчья пасть, гипоспадия и аномалии различных систем организма). Такие последствия отмечены при монотерапии топираматом и при использовании топирамата в составе комплексной терапии. Интерпретация этих данных требует осторожности, поскольку для выявления повышенного риска пороков развития нужно иметь больше данных.
Данные регистра беременных при монотерапии топираматом указывают более высокую частоту случаев (почти в 3 раза) появления пороков развития по сравнению с контрольной группой, в которой не принимали противоэпилептические препараты. Также при терапии топираматом регистрировали повышение частоты случаев рождения детей с недостаточной массой тела (<2500 г). Кроме того, данные этих регистров и других исследований свидетельствуют о том, что по сравнению с монотерапией существует увеличенный риск тератогенного воздействия при использовании противоэпилептических препаратов в комбинированной терапии.
В период беременности топирамат надлежит использовать только после информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии, и когда его польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Женщинам репродуктивного возраста предлогается использовать адекватные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные методы лечения.
Период кормления грудью. Ограниченные данные наблюдения пациентов свидетельствуют о наличии топирамата в грудном молоке, поэтому нужно решить вопрос о целесообразности прекращения кормления грудью или приема лекарства, учитывая степень его важности для матери.
Дети. Монотерапия эпилепсии. Использовать у детей в возрасте от 6 лет.
Дополнительная терапия для лечения детей в возрасте от 2 лет с парциальными эпилептическими приступами со вторичной генерализацией или без нее или первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, и приступами, ассоциированными с синдромом Леннокса — Гасто.
Топирамат не рекомендован для лечения или предупреждения мигрени у детей через недостаточность данных о безопасности и эффективности.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Топиромакс воздействует на ЦНС и может привести к возникновению сонливости, головокружения и другим подобным симптомам. Он также может вызвать зрительные нарушения и/или помутнение зрения. Указанные побочные эффекты достаточно слабо или умеренно выражены, однако могут быть потенциально опасными для заболевших, управляющих транспортом, или для тех, кто работает с техникой, особенно в случае, когда пациент еще не имеет индивидуального опыта применения лекарства.
Взаимодействия
воздействие лекарства Топиромакс на другие противоэпилептические препараты. Одновременный прием лекарства Топиромакс и других противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не влияет на их постоянные концентрации в плазме крови, за исключением отдельных заболевших, у которых одновременный прием Топиромакса и фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP 2C19). У каждого больного, принимающего фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы интоксикации, нужно контролировать уровень фенитоина в плазме крови.
Обследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показало, что добавление топирамата к ламотриджину не влияет на постоянную концентрацию ламотриджина в плазме крови при дозах топирамата от 100 до 400 мг/сут. Кроме того, не выявлено изменений в постоянной концентрации топирамата в плазме крови в течение или после отмены лечения ламотриджином (средняя дозировка — 327 мг/сут).
Топирамат ингибирует фермент CYP 2C19 и может интерферировать с иными веществами, которые метаболизируются этим ферментом (в частности с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).
Воздействие других противоэпилептических препаратов на Топиромакс. Фенитоин и карбамазепин понижают концентрации топирамата в плазме крови. Добавление (или отмена) фенитоина или карбамазепина к лечению препаратом Топиромакс может потребовать изменения доз последнего. Дозу надлежит подбирать, ориентируясь на достижение необходимого терапевтического эффекта.
Добавление (или отмена) вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, соответственно, не требует изменения доз лекарства Топиромакс.
Воздействие фенобарбитала и примидона на концентрацию топирамата не изучали.
Другие лекарственные взаимодействия. Дигоксин. При назначении (или отмене) лекарства Топиромакс пациентам, которые принимают дигоксин, особое внимание нужно уделять тщательному мониторингу концентрации дигоксина в плазме крови.
Средства, угнетающие ЦНС. Последствия одновременного применения топирамата с алкоголем или иными веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не предлогается принимать Топиромакс одновременно с употреблением алкоголя и лекарствами, вызывающими угнетение функции ЦНС.
Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При одновременном использовании топирамата и препаратов зверобоя существует вероятность появления риска снижения плазменных концентраций топирамата и, соответственно, снижение эффективности. Но клинические исследования этого потенциального взаимодействия не проводились.
Пероральные контрацептивы. При использовании комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мг), топирамат в дозах 50–800 мг/сут значительно не влиял на эффективность норэтиндрона и в дозах 50–200 мг/сут — на эффективность этинилэстрадиола. Дозировки топирамата 200–800 мг/сут (у заболевших эпилепсией) приводили к дозозависимому снижению концентрации этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола отмечали при дозировке топирамата 200; 400 и 800 мг/сут (18; 21 и 30% соответственно), при одновременном использовании вальпроевой кислоты. Клиническая значимость приведенных изменений неизвестна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений нужно учитывать у пациенток, принимающих пероральные контрацептивы вместе с препаратом Топиромакс. Пациентов, принимающих пероральные контрацептивы, нужно просить сообщать о любых изменениях в менструальном цикле. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.
Препараты лития. Предлогается проводить мониторинг уровня лития при одновременном использовании с топираматом.
Рисперидон. При одновременном использовании с топираматом в возрастающих дозах 100; 250 и 400 мг/сут отмечали уменьшение AUC рисперидона, назначенного в дозах 1–6 мг/сут, до 16 и 33% для дозировок 250 и 400 мг топиромата в сутки соответственно. Но различия в AUC для общих активных метаболитов при использовании только рисперидона или в комбинации с топираматом не были статистически значимыми. Зарегистрированы минимальные изменения в фармакокинетике активных метаболитов (рисперидон + 9-гидроксиперидон), и никаких изменений не отмечено относительно 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в фармакокинетике активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После добавления топирамата (250–400 мг/сут) к терапии рисперидоном (1–6 мг/сут) отмечали повышение частоты появления побочных реакций по сравнению с периодом лечения до включения топирамата (90 и 54% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после включения топирамата в терапию рисперидоном были: сонливость, парестезии и тошнота.
Гидрохлоротиазид. При одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит повышение Сmax топирамата на 27% и AUC топирамата — на 29%. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозировки топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не поддавались значительным изменениям при сопутствующей терапии топираматом. Исследования показали снижение уровня калия в плазме крови при использовании топирамата или гидрохлоротиазида, которое было существенным при использовании топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.
При одновременном назначении пациентам лекарства Топиромакс и таких препаратов, как метформин, пиоглитазон, нужно тщательное наблюдение за состоянием пациентов для надлежащего контроля диабетического статуса.
Глибенкламид. У заболевших сахарным диабетом II типа при одновременном использовании глибенкламида (5 мг/сут) и топирамата (150 мг/сут) отмечают уменьшение AUC24 глибенкламида на 25%. Системное воздействие активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида также снижается на 13 и 15% соответственно. При сопутствующей терапии глибенкламидом не выявляли влияния на постоянные показатели фармакокинетических параметров топирамата. При одновременном назначении пациентам топирамата и глибенкламида нужно уделять особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.
Другие препараты. Одновременное использование лекарства Топиромакс и других препаратов, вызывающих возникновение нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения препаратом Топиромакс надлежит избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, которые приводят к нефролитиазу.
Вальпроевая кислота. Одновременное использование топирамата с вальпроевой кислотой вызывало гипераммониемию с или без энцефалопатии у пациентов, которые нормально переносили монотерапию указанными лекарствами. В большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанное побочное воздействие не связано с фармакокинетическим взаимодействием. Связь развития гипераммониемии с монотерапией топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлена.
Сообщалось о случаях гипотермии, определенной как непроизвольное снижение температуры тела до <35 °С, ассоциированной с одновременным применением вальпроевой кислоты и топирамата как с гипераммониемией, так и без нее.
Другие исследования лекарственного взаимодействия. При одновременном назначении амитриптилина концентрация его не изменяется, но на 20% увеличиваются Сmaxи AUC для метаболита нортриптилина. Концентрацию топирамата при этом не исследовали.
Дигидроэрготамин (перорально и п/к). Отсутствуют изменения Сmax и AUC дигидроэрготамина и топирамата.
При использовании галоперидола Сmax и AUC не изменялись, при этом на 31% увеличивалась AUC для метаболита, но не исследовалась концентрация топирамата.
При назначении топирамата в дозе 50 мг и пропранолола 40 мг и 80 мг Сmaxи AUC пропранолола не изменялись; на 17% повышалась Сmax для 4-ОН-пропранолола; на 9 и 16% повышалась Сmax и на 9 и 17% увеличивалась AUC топирамата.
Суматриптан (перорально и п/к). Отсутствуют изменения Сmax и AUC суматриптана, концентрацию топирамата при этом не исследовали.
Пизотифен. Отсутствуют изменения Сmax и AUC пизотифена и топирамата.
При назначении дилтиазема на 20% уменьшалась AUC для дилтиазема и на 18% снижалась концентрация дезацетилтиазема. Отсутствуют изменения Сmaxи AUC N-диметилдилтиазема; при этом на 20% увеличивается AUC топирамата.
Использование венлафаксина — отсутствуют изменения Сmax и AUC венлафаксина и топирамата.
Флунаризин. При назначении дозировки топирамата 50 мг на 16% увеличивается AUC флунаризина, при этом отсутствуют изменения Сmax и AUC топирамата. AUC флунаризина увеличивается на 14% у пациентов, получающих только флунаризин. Повышение влияния, вероятно, связано с его накоплением в период достижения стабильного состояния.
Передозировка
симптомы: судороги, сонливость, нарушение речи и зрения, диплопия, нарушение мышления, нарушение координации, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение или депрессия. В большинстве случаев клинические проявления были нетяжелыми, однако были зарегистрированы летальные случаи вследствие передозировки при использовании в комбинации нескольких лекарственных средств, включая топирамат.
Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Лечение. При острой передозировке, если незадолго до этого пациент принимал пищу, надлежит сразу промыть желудок, принять активированный уголь. При необходимости проводить симптоматическую терапию. Полезен для выведения топирамата из организма гемодиализ. Пациентам предлогается адекватное увеличение объема употребляемой жидкости.
Условия хранения
хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
