Наименование: ТРАЙКОР® 145 МГ, Abbott Lab.
Фармакологические свойства
фармакодинамика
Дислипидемия. Фенофибрат считается производным веществом фиброевой кислоты, липидомодифицирующие эффекты которой у человека опосредованы активацией рецептора, активируемого пролифератором пероксисом типа альфа (PPARα).
Из-за активации PPARα фенофибрат усиливает липолиз и выведение из плазмы атерогенных частиц, богатых ТГ, путем активации липопротеинлипазы и уменьшения образования апопротеина CIII. Активация PPARα также вызывает повышение синтеза апопротеинов AI и AII.
Вышеупомянутые эффекты фенофибрата на липопротеины приводят к уменьшению фракций ЛПОНП и ЛПНП, которые содержат апопротеин B, и увеличению фракции ЛПВП, содержащих апопротеины AI и AII.
Кроме того, путем модуляции синтеза и катаболизма фракций ЛПОНП фенофибрат усиливает клиренс ЛПНП и понижает количество мелких плотных ЛПНП, уровень которых повышен у лиц с атерогенным липопротеиновым фенотипом, который часто встречается у пациентов с риском развития ИБС.
В клинических исследованиях при использовании фенофибрата уровень общего ХС снижался на 20–25%, ТГ — на 40–55%, а уровень ХС ЛПВП возрастал на 10–30%.
У пациентов с гиперхолестеринемией, уровни ХС ЛПНП у которых снижены на 20–35%, общее воздействие на уровень ХС приводит к уменьшению соотношения общий ХС/ХС ЛПВП, ХС ЛПНП/ХС ЛПВП или апопротеин B/апопротеин AI, которые являются маркерами атерогенного риска.
Существует доказательство того, что лечение фибратами может понизить частоту событий при ИБС, однако фибраты не продемонстрировали снижения уровня общей смертности при первичной или вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
ACCORD lipid — рандомизированное плацебо-контролируемое обследование с участием 5518 пациентов с сахарным диабетом ІІ типа, которых лечили фенофибратом в дополнение к симвастатину. Терапия фенофибратом вместе с симвастатином по сравнению с монотерапией симвастатином не показала значительных различий в отношении влияния на комбинированную первичную конечную точку — нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистую смерть (отношение рисков (ОР) 0,92; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,79–1,08; p=0,32; снижение абсолютного риска — 0,74%). В изначально отобранной подгруппе пациентов с дислипидемией, имевших самый низкий тертиль ХС ЛПВП (≤34 мг/дл или 0,88 ммоль/л) и самый высокий тертиль ТГ (≥204 мг/дл или 2,3 ммоль/л) до начала лечения, комбинированная терапия фенофибратом с симвастатином по сравнению с монотерапией симвастатином продемонстрировала 31% относительное снижение риска комбинированной первичной конечной точки (ОР 0,69; 95% ДИ 0,49–0,97; p=0,03; снижение абсолютного риска — 4,95%). Анализ другой изначально отобранной подгруппы выявил статистически значимую взаимосвязь между лечением и полом (p=0,01), что указывает на возможную пользу от комбинированной терапии у мужчин (p=0,037), однако на потенциально более высокий риск первичной конечной точки у женщин, получавших комбинированную терапию по сравнению с монотерапией симвастатином (p=0,069). Это явление не наблюдалось в вышеупомянутой подгруппе пациентов с дислипидемией, однако также не было четких доказательств преимущества для женщин с дислипидемией, получавших фенофибрат вместе с симвастатином, и возможный негативный результат в этой подгруппе не может быть исключен.
Экстраваскулярные отложения ХС (сухожильные и туберозные ксантомы) могут существенно уменьшаться или полностью исчезать при лечении фенофибратом.
У пациентов с повышенным уровнем фибриногена, которые лечились фенофибратом, отмечалось значительное снижение этого показателя, так же, как и у заболевших с повышенными уровнями липопротеина (a). Фенофибрат понижает уровни других маркеров воспаления, таких как C-реактивный белок.
Урикозурическое воздействие фенофибрата, которое приводит к снижению уровня мочевой кислоты где-то на 25%, надлежит считать дополнительным благоприятным эффектом лекарства у пациентов с дислипидемией и гиперурикемией.
Антиагрегантное воздействие фенофибрата на тромбоциты было выявлено в исследованиях на животных и в клиническом исследовании, которые продемонстрировали снижение агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, арахидоновой кислотой и адреналином.
Диабетическая ретинопатия. Несколько механизмов было предложено для объяснения эффектов фенофибрата у пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией (ПДР) и диабетическим макулярным отеком (ДМО) in vitro и на моделях грызунов. Показано, что фенофибрат понижает ретинальную экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который считается основным ангиогенным фактором при ПДР, понижает проницаемость сосудов и апоптоз пигментного эпителия сетчатки, которые способствуют развитию ДМО.
FIELD — мультинациональное рандомизированное обследование с участием 9795 пациентов с сахарным диабетом ІІ типа. Отобранные больные были рандомизированы в группы лечения фенофибратом 200 мг/сут (n=4895) или приема плацебо (n=4900). В офтальмологическом субисследовании с участием 1012 пациентов были сделаны стандартизированные фотографии сетчатки, которые оценивали по критериям ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) для определения кумулятивной частоты развития диабетической ретинопатии и отдельных ее проявлений. Анализы проводили у всех заболевших, начавших получать лечение. В офтальмологическом субисследовании первичная конечная точка, 2-ступенчатое прогрессирование стадии ретинопатии, существенно не отличалась в 2 группах в целом (46 [9,6%] пациентов в группе фенофибрата и 57 [12,3%]— в группе плацебо, p=0,19) или в подгруппе пациентов без раньше существовавшей ретинопатии (43 [11,4%] и 43 [11,7%] пациентов, p=0,87). Наоборот, в группе пациентов с уже существующей ретинопатией 2-ступенчатое прогрессирование наблюдалось у существенно меньшего количества заболевших при приеме фенофибрата, чем в группе плацебо (3 [3,1%] и 14 [14,6%] пациентов, p=0,004).
Информация о лазерном лечении диабетической ретинопатии, которая считается заранее установленной третичной конечной точкой как правило исследовании, собиралась при каждом визите пациента в клинику. Потребность в проведении первого лазерного лечения всех ретинопатий была существенно меньше при лечении фенофибратом по сравнению с плацебо (164 [3,4%] пациентов в группе фенофибрата и 238 [4,9%]— в группе плацебо; ОР 0,69; 95% ДИ 0,56–0,84; p=0,0002; снижение абсолютного риска — 1,5% [0,7–2,3]). Необходимость такой терапии не зависела от концентрации липидов в плазме крови.
В подгруппе из 2856 участников исследования ACCORD (ACCORD Eye) оценивалось воздействие 3 стратегий лечения на прогрессирование диабетической ретинопатии: интенсивная или стандартная терапия гликемии (целевой уровень HbA1c <6,0% или от 7,0 до 7,9% соответственно), дислипидемии (комбинированная терапия фенофибрат 160 мг/сут + симвастатин или плацебо + симвастатин) или контроль систолического АД (целевой показатель <120 или <140 мм рт. ст.). Прогрессирование диабетической ретинопатии определяли через 4 года по увеличению значения по шкале ETDRS на 3 и более пункта (исходя из оценки стереоскопических фотографий 7 полей глазного дна) или развитию диабетической ретинопатии, которая нуждалась в лазерной фотокоагуляции или витрэктомии.
Частота прогрессирования диабетической ретинопатии составила 6,5% в группе интенсивной терапии дислипидемии с применением фенофибрата по сравнению с 10,2% в группе плацебо (скорректированное отношение шансов 0,60; 95% ДИ 0,42–0,87; p=0,006). Сделан вывод, что интенсивная комбинированная терапия дислипидемии снижала частоту прогрессирования диабетической ретинопатии.
Был проведен интегрированный анализ индивидуальных данных пациентов из исследования FIELD и опубликованной информации по исследованию ACCORD Eye. Комбинированная первичная конечная точка исследования ACCORD Eye была применена к исследованию FIELD, то имеется усиление тяжести по шкале ETDRS на 3 пункта, фотокоагуляция или витрэктомия для лечения ПДР. Оба исследования были однородными (применена модель фиксированного эффекта) и показали общее 60% снижение прогрессирования диабетической ретинопатии (отношение шансов 0,40; 95% ДИ 0,26–0,61).
Фармакокинетика
Всасывание. Cmax лекарства в плазме крови достигается через 2–4 часа после перорального приема. Концентрация в плазме остается стабильной при длительном использовании у всех пациентов.
В отличие от предшествующих препаратов фенофибрата, при использовании лекарственного средства Трайкор 145 мг в форме наночастиц его Cmax в плазме и общая экспозиция не зависят от приема пищи, поэтому Трайкор 145 мг возможно принимать независимо от еды.
В исследовании влияния пищи на всасывание лекарства после применения новых таблеток по 145 мг фенофибрата у здоровых мужчин и женщин до еды и с богатыми жирами продуктами было показано, что прием пищи не влияет на экспозицию (AUC и Cmax) фенофиброевой кислоты.
Распределение. Фенофиброевая кислота в значительной степени связывается с альбумином плазмы крови (более 99%).
Метаболизм и выведение. После перорального применения фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами до активного метаболита — фенофиброевой кислоты. Неизмененный фенофибрат в плазме крови не определяется. Фенофибрат не считается субстратом для CYP 3A4 и не принимает участие в печеночном микросомальном метаболизме.
Препарат выделяется как правило с мочой. Практически полностью выводится за 6 сут. Фенофибрат выводится как правило в виде фенофиброевой кислоты и ее глюкуронидного конъюгата. У пациентов приклонного возраста явный общий клиренс фенофиброевой кислоты из плазмы крови не меняется.
Исследования кинетики после применения разовой дозировки и длительного лечения показали, что препарат не накапливается в организме. Фенофиброевая кислота не выводится с помощью гемодиализа.
T½ фенофиброевой кислоты составляет где-то 20 ч.
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой 145 мг, №30
Вспомогательные вещества: гипромеллоза, натрия докузат, сахароза, натрия лаурилсульфат, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая силикатизированная, кросповидон, магния стеарат, Опадри® OY-B-28920 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е171), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая).
№ UA/7921/01/01 от 08.04.2013 до 08.04.2018
Показания
Трайкор 145 мг показан как дополнение к диете и другим немедикаментозным методам лечения (в частности физическим упражнениям, снижению массы тела) при таких состояниях:
- тяжелая гипертриглицеридемия, в том числе с низким уровнем ХС ЛПВП;
- смешанная гиперлипидемия в случаях, когда использование статинов противопоказано или существует их непереносимость;
- смешанная гиперлипидемия у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском в дополнение к терапии статинами, когда уровень ТГ и ХС ЛПВП адекватно не контролируется.
Диабетическая ретинопатия: Трайкор 145 мг показан для уменьшения прогрессирования диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и существующей диабетической ретинопатией.
Применение
таблетки, покрытые пленочной оболочкой, возможно принимать в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетки надлежит глотать целыми, запивая стаканом воды.
Диетотерапию, начатую до назначения лекарства, нужно продолжить.
Во время лечения гиперлипидемии эффективность терапии нужно контролировать путем определения уровня липидов в сыворотке крови. Если через несколько месяцев (в частности 3 мес) не достигается адекватный ответ на лечение, надлежит рассматривать дополнительные или другие терапевтические мероприятия.
Взрослым. Рекомендуемая дозировка составляет 1 таблетку, содержащую 145 мг фенофибрата, 1 раз в сутки. Пациентам, которые принимают 1 капсулу, содержащую 200 мг фенофибрата, или 1 таблетку, содержащую 160 мг фенофибрата, возможно заменить их на 1 таблетку Трайкор 145 мг без дополнительного подбора дозировки.
Если пациенту нужно использовать фенофибрат по 2 показаниям (гиперлипидемия и диабетическая ретинопатия), надлежит назначать только 1 таблетку Трайкор 145 мг/сут.
Пациентам приклонного возраста. Пациентам приклонного возраста, не имеющим почечной недостаточности, предлогается обычная дозировка для взрослых.
Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек нужно понизить дозу. Фенофибрат не предлогается использовать у заболевших с тяжелыми хроническими заболеваниями почек.
Нарушение функции печени. Трайкор 145 мг не предлогается использовать пациентам с нарушениями функции печени из-за отсутствия данных.
Дети. Безопасность и эффективность фенофибрата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, соответствующие данные отсутствуют. Поэтому фенофибрат не предлогается использовать у детей и подростков в возрасте младше 18 лет.
Противопоказания
печеночная недостаточность (включая билиарный цирроз печени и неопределенные персистирующие нарушения функции печени); установленные заболевания желчного пузыря; тяжелые хронические заболевания почек; хронический или острый панкреатит, кроме случаев острого панкреатита, вызванного тяжелой гипертриглицеридемией; установленная фотоаллергия или фототоксические реакции в период лечения фибратами или кетопрофеном; гиперчувствительность кдействующему веществу или к какому-либо вспомогательному веществу; также препарат не надлежит использовать у пациентов с аллергией на арахис, арахисовое масло, соевый лецитин или подобные продукты из-за риска появления реакций гиперчувствительности.
Побочные эффекты
наиболее часто отмечаемые нежелательные реакции в течении терапии фенофибратом — расстройства пищеварения, нарушения со стороны желудка или кишечника.
Приведенные ниже нежелательные явления наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (n=2344) с указанной частотой:
*В исследовании FIELD — рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 9795 заболевших сахарным диабетом II типа, упациентов, принимавших фенофибрат, наблюдалось статистически значимое повышение частоты развития панкреатита по сравнению с пациентами группы приема плацебо (0,8 и 0,5% соответственно; p=0,031). В этом же исследовании отмечалось статистически значимое повышение частоты появления эмболии легких (0,7% в группе приема плацебо и 1,1%— в группе фенофибрата; p=0,022) и статистически незначимое повышение частоты тромбоза глубоких вен (1,0% в группе приема плацебо [48/4900 пациентов] и 1,4% — в группе фенофибрата [67/4895 заболевших]; p=0,074).
Кроме явлений, отмеченных в клинических исследованиях, в постмаркетинговый период применения лекарства Трайкор 145 были получены спонтанные сообщения о побочных эффектах, приведенных ниже; точную их частоту по имеющимся данным установить невозможно, поэтому они отнесены к явлениям с неизвестной частотой:
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: интерстициальная болезнь легких.
Нарушения со стороны скелетных мышц, соединительной ткани и костей: рабдомиолиз.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: желтуха, осложнения желчнокаменной болезни (в частности холецистит, холангит, желчная колика).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: тяжелые кожные реакции (в частности мультиформная эритема, синдром Стивенса— Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).
Другие: усталость, головокружение.
Особые указания
вторичная гиперлипидемия. Перед началом терапии фенофибратом необходимо провести необходимое лечение соответствующих состояний, которые считается причиной вторичной гиперхолестеринемии, таких как неконтролируемый сахарный диабет ІІ типа, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивная болезнь печени или алкоголизм. Вторичная гиперхолестеринемия, связанная с фармакологическим лечением, может наблюдаться у пациентов, принимающих диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, эстрогены, прогестогены, комбинированные пероральные контрацептивы, иммуносупрессоры и ингибиторы протеаз. В таких случаях необходимо установить, какой считается гиперлипидемия: первичной или вторичной (вероятно повышение уровня липидов, вызванное вышеперечисленными лекарственными средствами).
Функция печени. Как и при использовании других гиполипидемических препаратов, у некоторых пациентов зарегистрировано повышение уровня трансаминаз. В большинстве случаев этот рост был временным, незначительным и бессимптомным. Предлогается контролировать уровень трансаминаз каждые 3 мес в течение первых 12 мес терапии и периодически в дальнейшем. Надлежит уделить внимание пациентам, у которых растут уровни трансаминаз, и прекратить лечение, если уровни АсАТ и АлАТ более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы. В случае возникновения симптомов гепатита (в частности желтухи, зуда) и подтверждения диагноза результатами лабораторных анализов использование фенофибрата надлежит прекратить.
Поджелудочная железа. Сообщалось о случаях панкреатита у пациентов, которые принимали фенофибрат (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Это может быть отражением недостаточной эффективности лечения заболевших с тяжелой гипертриглицеридемией, прямым воздействием лекарства или вторичным явлением, опосредованным камнями в желчных путях или формированием сладжа с обструкцией общего желчного протока.
Мышцы. При использовании фибратов и других липидоснижающих препаратов сообщалось о токсическом влиянии на мышцы, в том числе нечастых случаях рабдомиолиза с почечной недостаточностью или без нее. Частота этого нарушения возрастает в случае гипоальбуминемии и наличии в анамнезе почечной недостаточности. У пациентов с факторами риска развития миопатии и/или рабдомиолиза, в том числе возраст старше 70 лет, наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных расстройств, нарушения функции почек, гипотиреоз и злоупотребление алкоголем, существует увеличенный риск развития рабдомиолиза. У таких заболевших надлежит тщательно оценить пользу и риск лечения фенофибратом.
Токсическое влияние на мышцы надлежит заподозрить у пациентов с диффузной миалгией, миозитом, мышечными судорогами и слабостью и/или выраженным повышением уровня КФК (в 5 раз выше верхней границы нормы). В таких случаях лечение фенофибратом надлежит прекратить.
Риск токсического влияния на мышцы может повышаться, если препарат использовать вместе с другим фибратом или ингибитором ГМГ-КоА редуктазы, особенно в случае имеющегося заболевания мышц. Поэтому одновременное использование фенофибрата с ингибитором ГМГ-КоА редуктазы может быть резервной терапией у пациентов с тяжелой комбинированной дислипидемией и высоким сердечно-сосудистым риском без какого-либо анамнеза заболеваний мышц и при условии тщательного мониторирования возможного токсического влияния на мышцы.
Функция почек. Если уровень креатинина повышается более чем на 50% выше верхней границы нормы, лечение фенофибратом надлежит прекратить. Предлогается проверять уровень креатинина в течение первых 3 мес после начала терапии и периодически в дальнейшем (относительно дозирования см. Использование).
Вспомогательные вещества. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не надлежит принимать этот препарат.
Лекарственное средство содержит сахарозу, поэтому больным с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы, не надлежит принимать данный препарат.
Использование в период беременности или кормления грудью
Беременность. Нет достаточных данных относительно применения фенофибрата у беременных женщин. В исследованиях на животных не было выявлено никаких тератогенных эффектов. Эмбриотоксическое влияние наблюдалось при использовании лекарства в дозах, токсичных для материнского организма. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому Трайкор 145 мг в период беременности надлежит использовать только после тщательной оценки пользы/риска.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникают ли фенофибрат и/или его метаболиты в грудное молоко человека. Запрещено исключать наличие риска для грудных детей, поэтому фенофибрат не надлежит использовать в период кормления грудью.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или иными механизмами. Трайкор 145 мг не влияет или незначительно влияет на возможность управлять транспортными средствами или работать с иными механизмами.
Взаимодействия
пероральные антикоагулянты. Фенофибрат усиливает воздействие пероральных антикоагулянтов и может повышать риск появления кровотечения. Предлогается понизить дозу антикоагулянтов приблизительно на 1/3 в начале лечения и в дальнейшем постепенно корректировать ее в соответствии с международным нормализованным соотношением.
Циклоспорин. На фоне сопутствующего применения фенофибрата и циклоспорина было отмечено несколько тяжелых случаев обратимого нарушения функции почек. Следовательно, надлежит тщательно контролировать функцию почек у пациентов, применяющих такую комбинацию, и в случае тяжелых изменений лабораторных показателей прекратить использование фенофибрата.
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы и другие фибраты. Риск серьезного токсического воздействия на мышцы повышается при одновременном использовании фибратов с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или иными фибратами. Надлежит с осторожностью использовать комбинированную терапию с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и тщательно наблюдать за пациентами относительно признаков токсического воздействия на мышцы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Глитазоны. При одновременном использовании фенофибрата и глитазонов отмечали случаи обратимого парадоксального снижения уровня ХС ЛПВП. Поэтому предлогается контролировать уровень ХС ЛПВП при использовании комбинации этих препаратов и прекратить их использование, если уровень ХС ЛПВП становится слишком низким.
Ферменты цитохрома P450. Исследования in vitro с применением микросом печени человека показали, что фенофибраты и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами изоформ цитохрома P450 (CYP) 3A4, CYP 2D6, CYP 2E1 или CYP 1A2. Они в терапевтических концентрациях являются слабыми ингибиторами CYP 2C19 и CYP 2A6, слабыми или умеренными ингибиторами CYP 2C9.
За пациентами, которые одновременно используют фенофибрат и препараты, которые метаболизируются CYP 2C19, CYP 2A6, и особенно CYP 2C9, и имеют узкий терапевтический индекс, надлежит тщательно наблюдать и при необходимости откорректировать дозу этих лекарственных средств.
Передозировка
сообщалось лишь об отдельных случаях передозировки фенофибрата. В большинстве случаев никаких симптомов передозировки не было указано.
Специфический антидот неизвестен. При подозрении на передозировку нужно проводить симптоматическое лечение и необходимые поддерживающие мероприятия. Фенофибрат не выводится с помощью гемодиализа.
Условия хранения
воригинальной упаковке притемпературе невыше25°C в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек: по рецепту.
