Наименование: Траклир (Tracleer)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые оболочкой оранжево-белого цвета, круглые, двояковыпуклые, цилиндрической формы, с гравировкой «62.5» на одной стороне.
1 таб. бозентан (в форме моногидрата) 62.5 мг.
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, натрия карбоксиметилкрахмал, повидон К90, глицерола трибегенат, магния стеарат, гипромеллоза, триацетин, тальк, титана диоксид CI 77891 (Е171), железа оксид желтый CI 77491 (Е172), железа оксид красный CI 77492 (Е172), этилцеллюлозная водная дисперсия (твердая часть).
Таблетки, покрытые оболочкой оранжево-белого цвета, овальные, двояковыпуклые, цилиндрической формы, с гравировкой «125» на одной стороне.
1 таб. бозентан (в форме моногидрата) 125 мг.
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, натрия карбоксиметилкрахмал, повидон К90, глицерола трибегенат, магния стеарат, гипромеллоза, триацетин, тальк, титана диоксид CI 77891 (Е171), железа оксид желтый CI 77492 (Е172), железа оксид красный CI 77491 (Е172), этилцеллюлозная водная дисперсия (твердая часть).
Клинико-фармакологическая группа: Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB. Вазодилататор.
Фармакологическое действие
Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB. Вазодилататор.
Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных в настоящее время вазоконстрикторов. Обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда и также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются эндотелином при связывании с рецепторами ЕТА и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов.
Концентрации эндотелина-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить патогенную роль ЕТ-1 при развитии этих заболеваний.
Бозентан конкурентно блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами, снижает сопротивление системных и легочных сосудов, что приводит к повышению объема сердечного выброса без увеличения ЧСС.
Фармакокинетика
Всасывание
У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени.
После приема внутрь системная экспозиция пропорциональна дозе до 500 мг. При приеме более высокой дозы увеличение Cmax и AUC по отношению к дозе происходит непропорционально и меньшими темпами.
Абсолютная биодоступность бозентана в последствии приема внутрь составляет примерно 50%, прием пищи не оказывает влияние на этот уровень. Cmax в плазме крови достигается через 3-5 ч.
Распределение и метаболизм
Бозентан на 98% связывается с белками плазмы крови.
Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 с образованием 3 метаболитов, и только один из них обладает фармакологической активностью. У заболевших с симптомами холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.
Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, также возможно CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет эффективность транспортера BSEP (Bile Salt Export Pump), выводящего желчные кислоты на культурах гепатоцитов.
Выведение
Выводится с желчью, менее 3% дозы обнаруживается в моче.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетку бозентана во взрослой популяции не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.
У малышей с легочной артериальной гипертензией исследования проводились при введении доз, объем которых зависел от массы тела. Экспозиция бозентана снижалась со временем по характерному для бозентана графику, поскольку вещество известно своими свойствами вызывать аутоиндукцию ферментных систем печени. Средние показатели AUC у малышей были ниже, чем у взрослых с легочной артериальной гипертензией.
В стационарной фазе системная экспозиция у малышей с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и более 40 кг составляла соответственно 43%, 67% и 75% от уровня системной экспозиции у взрослых. Причины такого различия не выяснены, связь этого явления с гепатотоксичностью не установлена. Факторы пола и одновременного в/в введения эпопростенола не оказывали существенного влияния на фармакокинетику бозентана.
Нет данных о фармакокинетике у малышей до 3 лет.
У заболевших с нарушениями функции печени легкой степени существенные изменения фармакокинетики не отмечены. Фармакокинетика бозентана у заболевших с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не изучалась. Траклир противопоказан у таких больных.
У заболевших с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15-30 мл/мин) концентрации бозентана в плазме крови снижались примерно на 10%.
Концентрации в плазме крови метаболитов бозентана возрастали примерно в 2 раза по сравнению с пациентами, у которых была нормальная функция почек. Для заболевших с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. Отсутствует специфический клинический опыт лечения заболевших, которым назначен диализ. Учитывая физико-химические свойства вещества и высокую степень связывания с белками, значительного выведения бозентана из циркуляции во время диализа не ожидается.
Показания
Легочная артериальная гипертензия, в т.ч.:
первичная легочная артериальная гипертензия;
вторичная легочная артериальная гипертензия на фоне склеродермии.
Режим дозирования
Таблетки надлежит принимать внутрь утром и вечером независимо от времени приема пищи.
На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения легочной артериальной гипертензии. Начальная доза составляет 62.5 мг 2 раза/сут. на протяжении 4 недель, потом дозу увеличивают до поддерживающей дозы 125 мг 2 раза/сут.
В случае клинического ухудшения (например, при снижении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями, определенными до начала терапии) несмотря на применение Траклира на протяжении не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе не менее 4 недель), надлежит рассмотреть альтернативные методы лечения. Однако у части заболевших, у которых не было терапевтического ответа в последствии 8 недель приема Траклира, может наблюдаться положительный эффект в последствии дополнительных 4-8 недель терапии. Если принимается решение об отмене Траклира, это надо делать постепенно одновременно с применением альтернативной терапии.
В случае наступления клинического ухудшения через несколько месяцев в последствии начала терапии несмотря на применение Траклира, целесообразность ее продолжения нужно пересмотреть. У части заболевших, у которых не наблюдается положительного эффекта при приеме дозы 125 мг 2 раза/сут., толерантность к физической нагрузке может улучшиться при увеличении дозы до 250 мг 2 раза/сут.Следует тщательно взвесить соотношение риска/пользы для заболевшего с учетом того, что гепатотоксичность продукта зависит от дозы.
Детям продукт назначают с учетом массы тела.
Масса тела (кг) / Начальная доза (4 недели) / Поддерживающая доза
≥10кг., но ≤ 20 31.25 мг 1 раз/сут.31.25 мг 2раза/сут.
>20кг., но ≤ 40 31.25 мг 2раза/сут. 62.5 мг 2 раза/сут.
>40кг. 62.5 мг 2 раза/сут.125 мг 2 раза/сут.
Недостаточно документально подтвержденных данных в отношении эффективности и безопасности терапии у малышей до 12 лет.
Имеется лишь ограниченный опыт наблюдений в последствии резкого прекращения терапии Траклиром. Нет сведений о серьезном обострении заболевания в результате такой отмены. Тем не менее, чтобы избежать угрозы ухудшения клинического состояния из-за возможного эффекта отмены, рекомендуется постепенно снижать дозу (уменьшая ее наполовину на протяжении 3-7 дней). Во время отмены терапии рекомендуется проводить интенсивный мониторинг состояния заболевшего.
Не требуется коррекции дозы для заболевших с легкими нарушениями функции печени. Траклир противопоказан больным с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести.
Для заболевших с нарушениями функции почек не требуется проводить коррекцию дозы.
Не требуется изменение дозы при проведении диализа.
Не требуется коррекции дозы для заболевших старше 65 лет.
Имеется лишь ограниченный опыт терапии у заболевших с массой тела менее 40 кг.
Побочное действие
В числе побочных эффектов отмечались головная боль, приливы, чувство жара, нарушение функции печени, отеки нижних конечностей и анемия. Все эти явления были дозозависимыми.
Прекращение терапии вследствие развития побочных эффектов у заболевших с легочной артериальной гипертензией при использовании продукта в дозах 125 мг и 250 мг 2 отмечалось реже в группе, применявшей Траклир, чем у заболевших в группе плацебо (соответственно 5.5% и 10%).
Нарушения функции печени
Действие бозентана ассоциируется с дозозависимым увеличением активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ). Повышение активности печеночных ферментов, как правило, наблюдалось в первые 16 недель терапии, развивалось постепенно, протекало бессимптомно и во всех случаях возвращалось без в последствиидствий к исходным уровням на протяжении периода от нескольких дней до 9 недель, спонтанно или в последствии снижения/отмены вводимой дозы. Механизм этих побочных эффектов остается невыясненным.
При проведении клинических исследований 3-кратное превышение активности печеночных ферментов, наблюдалось у 11.2% заболевших в группе бозентана по сравнению с 1.8% в группе плацебо. 3-кратное превышение уровня билирубина ассоциировалось с увеличением уровня аминотрансфераз у 2 (0.3%) заболевших, применявших бозентан. У 9 из 74 заболевших с более чем 3-кратным увеличением активности аминотрансфераз в группе бозентана наблюдались боли в области живота, тошнота/рвота и увеличение температуры.
У заболевших с диагнозом легочная артериальная гипертензия число случаев повышения уровней печеночных аминотрансфераз (>3 х ВГН) составляло 12.7% в группе бозентана (n=165). Этот показатель составлял 11.6% у заболевших, принимавших бозентан 125 мг 2, и 14.3% у заболевших, принимавших бозентан по 250 мг 2 8-кратное увеличение наблюдалось у 2.1% заболевших с легочной артериальной гипертензией при приеме дозы 125 мг 2 и у 7.1% заболевших с легочной артериальной гипертензией при приеме дозы 250 мг 2
Гемоглобин
Снижение концентрации гемоглобина на завершающей стадии исследований по сравнению с исходными показателями у заболевших, принимавших бозентан, составляло 9 г/л, в группе плацебо — 1 г/л. Снижение на15% и более до уровня < 110 г/л наблюдалось у 5.6% заболевших, применявших бозентан, по сравнению с 2.6% в группе плацебо. У заболевших с легочной артериальной гипертензией при приеме доз 125 мг и 250 мг 2, клинически значимое снижение концентрации гемоглобина наблюдалось соответственно у 3% и 1.3% в группе бозентана и плацебо.
Противопоказания
нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести;
исходное превышение активности печеночных ферментов (ACT и/или АЛТ) более чем в 3 раза;
одновременный прием циклоспорина А;
беременность;
возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены);
высокая восприимчивость к бозентану или к любому из компонентов продукта.
Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не пользующимся надежными методами контрацепции.
С осторожностью надлежит назначать продукт при нарушениях функции печени.
Беременность и лактация
Бозентан обладает тератогенным эффектом и противопоказан при беременности.
Женщины детородного возраста должны пользоваться надежными препаратами контрацепции во время терапии Траклиром и еще на протяжении не менее чем 3 мес в последствии завершения терапии.
Траклир может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщины детородного возраста не должны использовать единственный метод гормональной контрацепции, они должны использовать дополнительный или альтернативный метод контрацепции. Во время терапии Траклиром рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность. Женщины, забеременевшие во время применения Траклира, должны быть проинформированы о потенциальном вреде для плода.
Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. При надобности применения продукта в период лактации грудное вскармливание надлежит прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
Не требуется коррекции дозы для заболевших с легкими нарушениями функции печени.
Траклир противопоказан больным с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести.
Применение при нарушениях функции почек
Для заболевших с нарушениями функции почек не требуется проводить коррекцию дозы.
Не требуется изменение дозы при проведении диализа.
Особые указания
Не установлена эффективность Траклира у заболевших с тяжелой легочной артериальной гипертензией. Следует рассмотреть целесообразность перехода к другим средствам, рекомендованным при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол) в случае ухудшения клинического состояния.
Не установлено соотношение пользы/риска у заболевших с легочной артериальной гипертензией I или II функционального класса по классификации ВОЗ. Не проводилось исследований по изучению вторичной легочной артериальной гипертензии, вызванной иными причинами, чем связанными с заболеваниями соединительной ткани (главным образом, склеродермией).
Траклир можно назначать только в тех случаях, если системное систолическое АД выше 85 мм рт. ст.
Повышение активности печеночных аминотрансфераз (ACT и/или АЛТ), связанное с приемом бозентана, имеет дозозависимый характер. Изменения активности печеночных ферментов обычно происходит на протяжении первых 16 недель терапии. Такое увеличение может быть частично обусловлено конкурентным ингибированием в процессе выведения желчных кислот гепатоцитами. Однако к нарушениям функции печени может также приводить участие иных, еще не конца изученных механизмов.
Накопление бозентана в гепатоцитах, вызывающее цитолиз, который потенциально влечет за собой тяжелые поражения печени, или иммунный механизм также не исключаются из числа таких факторов. Риск развития дисфункции печени может также возрастать при одновременном приеме с Траклиром лекарственных средств, подавляющих действие транспортных насосов, выводящих желчные кислоты (bile salt export pump/BSEP), таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А, хотя по данному аспекту существует лишь ограниченная информация.
Необходимо контролировать уровень печеночных ферментов перед началом терапии, потом ежемесячно, также через 2 недели в последствии любого увеличения дозы
При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т.е. в случае тошноты, рвоты, повышения температуры, боли в животе, желтухе, при ощущении чрезмерной усталости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию надлежит прекратить, возобновление применения Траклира исключается.
Возобновление терапии Траклиром
Возобновить терапию Траклиром можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск, и если уровни печеночных аминотрансфераз не превышают показателей, зафиксированных до начала лечения. Рекомендуется проконсультироваться с гепатологом. Терапию надлежит возобновлять, соблюдая инструкции, подробно указанные в разделе «Режим дозирования».
Уровни аминотрансфераз надлежит проконтролировать через 3 дня в последствии возобновления терапии, потом еще через 2 недели и потом согласно приведенным выше рекомендациям.
Концентрация гемоглобина
Терапия с использованием Траклира ассоциируется с дозозависимым, умеренным снижением концентрации гемоглобина. Связанное с использованием Траклира снижение концентрации гемоглобина не является прогрессирующим, уровень стабилизируется в последствии первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется проверять концентрацию гемоглобина перед началом терапии, потом делать это ежемесячно на протяжении первых 4 мес, потом через 3 мес. Если наблюдается клинически значимое снижение концентрации гемоглобина, надлежит провести дальнейшие исследования с целью установления причин и надобности проведения специфической терапии.
Легочные венно-окклюзионные заболевания
Нет данных по применению бозентана при лечении заболевших с легочной артериальной гипертензией, связанной с венно-окклюзионными заболеваниями. Однако сообщалось о случаях развития угрожающего жизни отека легких при использовании сосудорасширяющих средств (в основном простациклина) у таких заболевших. Таким образом, при появлении признаков отека легких на фоне приема Траклира у заболевших с легочной артериальной гипертензией надлежит учитывать возможность присутствия сопутствующего венно-окклюзионного заболевания.
Больные с легочной артериальной гипертензией, сопровождающейся недостаточностью функции левого желудочка
Рекомендуется проводить мониторинг заболевших на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела) особо, если у таких заболевших имеется сопутствующая систолическая дисфункция в тяжелой форме. В таких случаях на начальном этапе рекомендуется применение диуретиков или увеличение дозы уже применяющихся диуретических средств. Следует учесть возможность назначения диуретиков больным с признаками задержки жидкости перед проведением терапии Траклиром.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не изучалось влияние Траклира на способность управлять автомобилем или работать с механизмами, требующими повышенного внимания. Траклир может вызывать сонливость, что может повлиять на способность управлять автомобилем или механизмами.
Передозировка
При назначении бозентана здоровым добровольцам единоразово в дозе 2400 мг и больным с другими заболеваниями кроме легочной гипертензии в дозе 2000 мг/ на протяжении 2 мес наиболее часто встречающимся побочным проявлением была головная боль в легкой или умеренной форме.
Отсутствует специфический опыт приема чрезмерной дозы Траклира, превышавшей указанные дозы. Передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, требующей активной поддержки сердечно-сосудистой функции.
Лекарственное взаимодействие
Следует избегать одновременного применения ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9.
Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, предположительно также индуцирует изофермент CYP2C19. Таким образом, концентрации веществ в плазме крови, метаболизирующихся этими изоферментами, будут снижаться при одновременном приеме Траклира. Следует учитывать возможность изменений в эффективности лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами. Возможно потребуется корректировка дозы этих лекарственных средств в последствии начала приема, изменения дозы или отмены Траклира при их одновременном использовании. Бозентан метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Подавление активности этих изоферментов может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови. Влияние ингибиторов изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось. Следует соблюдать осторожность при использовании такой комбинации. Одновременный прием флуконазола, подавляющего, главным образом, CYP2C9, также до некоторой степени CYP3A4, может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании использовать продукты не рекомендуется. По этакой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол и ритонавир), также ингибитора CYP2C9 (например, вориконазола) с Траклиром не рекомендуется.
Специальных исследований, посвященных вопросам взаимодействия с гормональными контрацептивами (в т.ч. пероральных и трансдермальных форм, инъекций, имплантатов), не проводилось. Поскольку эстрогены и прогестагены частично метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450, существует риск недостаточности контрацептивного эффекта при одновременном приеме Траклира. По этой причине женщины детородного возраста должны пользоваться дополнительными или альтернативными методами контрацепции во время приема Траклира.
Одновременное применение Траклира в сочетании с циклоспорином А противопоказано. Это связано с тем, что при их одновременном использовании концентрации бозентана в плазме крови были примерно в 30 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного бозентана. В стабильной фазе концентрации бозентана в плазме крови были в 3-4 выше по сравнению с применением только одного бозентана. Механизм этого взаимодействия пока не выяснен. Концентрации циклоспорина А в крови (субстрат изофермента CYP3A4) снижались примерно на 50%.
Траклир не надлежит использовать одновременно с глибенкламидом из-за возрастания риска повышения уровней печеночных аминотрансфераз. Те больные, кому назначена гипогликемическая терапия, должны использовать альтернативное гипогликемическое средство. Концентрации бозентана в плазме крови также снижаются. Нет данных о лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.
Не рекомендуется использовать Траклир одновременно с флуконазолом. Хотя этот аспект специально не изучался, данная комбинация может привести к значительному увеличению уровней концентрации бозентана в плазме крови.
Опыт одновременного применения бозентана и варфарина в рамках исследований эффективности лечения заболевших с диагнозом легочная артериальная гипертензия не привел к клинически значимым изменениям в соотношении МНО или в отношении используемой дозы варфарина (сравнение исходных данных и показателей в конце клинических исследований). Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, однако, рекомендуется более интенсивный контроль МНО, особо в начале применения бозентана и на этапе повышения дозы.
Одновременное применение Траклира в дозе 125 мг 2раза/сут.на протяжении 5 дней снижало уровни концентрации симвастатина в плазме крови (субстрата изофермента CYP3A4) и активного метаболита β-гидроксикислоты на 34% и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияло на уровни концентрации бозентана в плазме крови. Рекомендуется проводить контроль уровней холестерина с в последствиидующей коррекцией дозы.
Одновременное применение Траклира в дозе 62.5 мг 2 раза/сут.на протяжении 6 дней и кетоконазола (мощного ингибитора CYP3A4) приводило примерно к 2-кратному увеличению концентраций бозентана. Корректировать дозу Траклира не требуется.
Подобные повышения уровней концентрации бозентана в плазме крови можно ожидать при одновременном приеме других мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол и ритонавир), хотя в ходе исследований in vivo этого продемонстрировано не было. Однако, при использовании комбинированной терапии в сочетании с ингибитором СYP3A4 у заболевших с нарушенным метаболизмом CYP2C9 возрастает риск повышения концентрации бозентана в плазме крови на значительный уровень, что может приводить к развитию потенциально серьезных побочных эффектов.
Одновременное применение Траклира в дозе 500 мг 2 раза/сут. на протяжении 7 дней приводило к снижению AUC, Cmax and Cmin дигоксина на 12%, 9% и 23%, соответственно. Механизм этого взаимодействия может заключаться в индукции Р-гликопротеина. Клиническая значимость такого взаимодействия не представляется серьезной.
Ограниченные результаты исследования (АС-052-356, BREATHE-3), в ходе которого 10 малышей получали Траклир в сочетании с эпопростенолом указывают на то, что в последствии единоразового и многократного введения дозы Cmax и AUC бозентана были примерно одинаковыми у заболевших, получавших и не получавших, продолжительный курс эпопростенола в виде инфузий.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°С.
Период годности — 3 года.
Внимание!Перед применением медикамента «Траклир (Tracleer)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Траклир (Tracleer)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
