Наименование: Тризивир (Trizivir)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые оболочкой голубовато-зеленого цвета, капсулообразной формы, с выдавленной надписью «GX LL1» на одной стороне.
1 таб.
абакавир (в форме сульфата) 300 мг.
ламивудин 150 мг.
зидовудин 300 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат тип А, магния стеарат, Opadry зеленый.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный продукт, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое действие
Комбинированный противовирусный продукт. Ламивудин, зидовудин и абакавир являются аналогами нуклеозидов и ингибиторами фермента обратной транскриптазы, также мощными избирательными ингибиторами вируса иммунодефицита человека 1 и 2 типов (ВИЧ-1, ВИЧ-2).
Активные вещества в последствиидовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5′-трифосфата. Ламивудина трифосфат, абакавира трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Однако главный механизм их противовирусной активности заключается во внедрении монофосфатных форм в цепочку вирусной ДНК с в последствиидующим ее обрывом.
Ламивудин, зидовудин и абакавир обнаруживают значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток хозяина.
Ламивудин и зидовудин обладают повышенным синергизмом действия и ингибируют репликацию ВИЧ в культуре клеток. Абакавир in vitro также показал синергизм действия с зидовудином и аддитивный эффект в комбинации с ламивудином.
In vitro получены штаммы ВИЧ-1, резистентные к абакавиру. Резистентность обусловлена специфическими генотипическими изменениями в области некоторых кодонов обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F) и развивается относительно медленно, обусловлена множественными мутациями вируса, в результате чего достигается 8-кратное увеличение IС50 по сравнению с диким штаммом ВИЧ. У штаммов, резистентных к абакавиру, наблюдается также снижение чувствительности к ламивудину, зальцитабину и/или диданозину, но восприимчивость к зидовудину и ставудину сберегается.
Снижение чувствительности к абакавиру было обнаружено у госпитальных штаммов ВИЧ, выделенных от больных с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших другие ингибиторы нуклеозидов или резистентных к ним.
Развитие перекрестной резистентности между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно.
Фармакокинетика
Абсорбция
Ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо абсорбируются из ЖКТ в последствии приема внутрь. У взрослых в последствии приема внутрь абсолютная биодоступность ламивудина — 80-85%, абакавира — 83% и зидовудина — 60-70%.
Фармакокинетические параметры абакавира, ламивудина и зидовудина не отличались, когда они назначались в составе Тризивира или отдельно в виде Комбивира и Зиагена.
По показателям AUC и Сmax Тризивир биоэквивалентен ламивудину в дозе 150 мг, зидовудину в дозе 300 мг и абакавиру в дозе 300 мг при их раздельном приеме.
Прием пищи сокращает скорость абсорбции Тризивира (небольшое снижение Сmax примерно на 18-32%) и увеличивает Тmax (примерно на 1 ч), но не оказывает влияние на величину абсорбции. Эти данные не имеют клинического значения, и Тризивир может использоваться независимо от приема пищи.
Распределение
Средний Vd для ламивудина — 1.3 л/кг, абакавира — 0.8 л/кг и зидовудина — 1.6 л/кг. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику во всем диапазоне терапевтических доз и невысокую способность связываться с альбумином плазмы (менее 36% in vitro). Связывание с белками плазмы зидовудина составляет 34-38%, абакавира — примерно 49%. Это свидетельствует о том, что для Тризивиравероятность взаимодействия через механизм вытеснения лекарственных продуктов из связи с белками плазмы невысока.
Ламивудин, абакавир и зидовудин приникают через ГЭБ и обнаруживаются в спиномозговой жидкости (СМЖ). Средняя величина отношения концентрации ламивудина и зидовудина через 2-4 ч в последствии приема внутрь в СМЖ и сыворотке крови соответственно составляла 0.12 и 0.5.
Отношение концентрации абакавира в СМЖ и плазме (AUC) составляет 30-44%. Средняя концентрация абакавира в СМЖ через 1.5 ч в последствии приема в дозе 300 мг составляла 0.14 мкг/мл, в последствии приема в дозе 600 мг через 0.5-1 ч — 0.13 мкг/мл и через 3-4 ч возрастала до 0.74 мкг/мл.
Метаболизм и выведение
Ламивудин выводится из организма в неизмененном виде через почки. Лекарственное взаимодействие ламивудина маловероятно из-за небольшого печеночного метаболизма (5-10%) и слабого связывания с белками плазмы.
50-80% от принятой дозы зидовудина экскретируется через почки в виде 5′-глюкуронида.
Абакавир первично метаболизируется в печени, где при участии фермента алкогольдегидрогеназы и посредством глюкуронизации образуются его метаболиты 5′-карболовая кислота и 5′-глюкуроновая кислота, составляющие 66% от дозы продукта, которая выводится из организма с мочой, менее 2% абакавира выделяется с мочой в неизмененном виде.
T1/2 ламивудина составляет 5-7 ч. Преобладает почечный клиренс (>70%), который осуществляется при помощи транспортной системы органических катионов. Средний системный клиренс равен примерно 0.32 л/ч/кг массы тела.
При в/в введении зидовудина T1/2 составляет 1.1 ч, системный клиренс — 1.6 л/ч/кг, почечный клиренс — 0.34 л/ч/кг.
Средний T1/2 абакавира составляет примерно 1.5 ч. Значительной кумуляции абакавира не наблюдается при приеме по 300 мг 2 раза/сут. Абакавир метаболизируется в печени, элиминация метаболитов осуществляется почками.
Абакавир и его метаболиты составляют в моче в пределах 83% полученной дозы, остальная ее часть выводится с калом.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У больных с циррозом печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации.
Фармакокинетика ламивудина значительно не нарушается при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности.
Абакавир первично метаболизируется в печени. При легкой печеночной недостаточности наблюдается среднее возрастание AUC примерно в 1.89 раза, а T1/2 в 1.58 раза. Скорость образования и выведения его метаболитов снижается. Таким образом, даже при легкой печеночной недостаточности рекомендуется снижение дозы абакавира, а при среднетяжелой и тяжелой — применение абакавира противопоказано.
При почечной недостаточности наблюдается снижение почечного клиренса ламивудина, следовательно нарушается его элиминация. При КК<50 мл/мин рекомендуется снижение дозы продукта.
Концентрация зидовудина в плазме возрастает при выраженной почечной недостаточности.
Абакавир подвергается первичному метаболизму в печени и менее 2% продукта выводится в неизмененном виде с мочой. Фармакокинетика абакавира одинаковая при терминальной стадии почечной недостаточности и при сохраненной функции почек. При надобности коррекции дозы ламивудина и зидовудина (КК<50 мл/мин), предпочтительнее назначать ламивудин, зидовудин и абакавир раздельно.
Показания
лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и малышей в возрасте старше 12 лет.
Режим дозирования
Рекомендованная доза для взрослых и малышей старше 12 лет — 1 таб. 2 раза/сут.
Тризивир не надлежит назначать, если масса тела больных менее 40 кг, поскольку таблетку делить на части нельзя. Тризивир назначается внутрь независимо от приема пищи.
При почечной недостаточности (КК<50 мл/мин) требуется снижение дозы ламивудина или зидовудина, поэтому вместо Тризивира предпочтительнее назначать абакавир, ламивудин и зидовудин раздельно.
При назначении Тризивира пациентам пожилого возраста надлежит обратить особое внимание на возрастное снижение функции почек и изменение показателей крови.
Пациентам с побочными реакциями со стороны крови требуется коррекция дозы зидовудина. При гемоглобине менее 90 г/л (5.59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов ниже 1000/мкл абакавир, зидовудин и ламивудин должны назначаться раздельно.
Побочное действие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, извращение вкуса, тошнота, рвота, диарея, боли в верхних отделах живота, пигментация слизистой оболочки полости рта, метеоризм, транзиторное увеличение активности печеночных ферментов (ACT, AЛT), сывороточной амилазы, гипербилирубинемия, выраженный стеатоз печени с гепатомегалией, панкреатит.
Со стороны системы кроветворения: анемия, аплазия эритроцитарного ростка костного мозга, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.
Со стороны обмена веществ и эндокринной системы: молочнокислый ацидоз.
Со стороны костно-мышечной системы: поражение мышц; не часто — рабдомиолиз, миалгия, миопатия, артралгия.
Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, периферическая невропатия, парестезии, головокружение, сонливость, судороги, тревога, депрессия, снижение скорости мышления, летаргия.
Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка; не часто — инфильтраты в легких.
Дерматологические реакции: сыпь без системных симптомов, алопеция, гиперпигментация ногтей и кожи.
Аллергические реакции: крапивница, зуд; в отдельных случаях — многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Реакции гиперчувствительности к абакавиру: лихорадка (83%), сыпь (69%). Реже встречаются повреждения слизистых оболочек, отеки, артериальная гипотензия, лимфоаденопатия.
Со стороны лабораторных показателей: лимфопения, увеличение активности КФК, увеличение уровня креатинина в крови.
Прочие: лихорадка, повышенное потоотделение, недомогание, усталость, учащенное мочеиспускание, болевой синдром, озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, гинекомастия, астения.
Гематологические побочные реакции, вызванные зидовудином
Анемия (требует гемотрансфузии), нейтропения, лейкопения и апластическая анемия развиваются при приеме больших доз зидовудина (1.2-1.5 г/сут) и у больных с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, особо с содержанием CD4+ клеток менее 100/мкл. Частота встречаемости нейтропении возрастает в случаях, когда до начала приема зидовудина снижены количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и витамина B12.
Противопоказания
высокая восприимчивость к активным (абакавиру, ламивудину или зидовудину) или вспомогательным компонентам продукта;
печеночная недостаточность;
нейтропения (количество нейтрофилов менее 750/мкл);
снижение содержания гемоглобина менее 75 г/л (4.65 ммоль/л);
детский возраст до 12 лет.
Беременность и лактация
Безопасность применения Тризивира при беременности не установлена, поэтому продукт можно назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.
ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны кормить грудью. Ламивудин и зидовудин поступают в грудное молоко в тех же количествах, в каких они определяются в крови. Предполагается, что абакавир тоже экскретируется с грудным молоком.
Данных о влиянии абакавира, ламивудина и зидовудина на детородную функцию женщин нет. Зидовудин не нарушает качественный и количественный состав спермы.
Применение при нарушениях функции печени
Протиовпоказан при печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
При почечной недостаточности (КК<50 мл/мин) требуется снижение дозы ламивудина или зидовудина, поэтому вместо Тризивира предпочтительнее назначать абакавир, ламивудин и зидовудин раздельно.
Особые указания
Лечение продуктом Тризивир должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных больных.
В тех случаях, когда требуется отмена Тризивира или снижение его дозы, возможно применение продуктов абакавир (Зиаген), ламивудин (Эпивир), зидовудин (Ретровир).
Следует учитывать, что примерно у 4% больных возможно развитие реакции гиперчувствительности к абакавиру. Симптомы гиперчувствительности преимущественно появляются на протяжении первых 6 недель от начала приема продуктов, содержащих абакавир. Симптомы усугубляются при продолжении лечения, могут представлять угрозу для жизни больных и исчезают при отмене абакавира.
Пациенты, у которых развилась реакция гиперчувствительности, должны немедленно обратиться к врачу, при всем этом продукт должен быть немедленно отменен. Лечение Тризивиром или другим продуктом, содержащим абакавир (Зиаген), никогда не должно проводиться в дальнейшем, поскольку на протяжении нескольких часов в последствии возобновления терапии могут развиться гораздо более тяжелые симптомы вплоть до угрожающего жизни снижения АД и смерти.
Тризивир надлежит отменить во всех случаях, когда реакция гиперчувствительности не может быть полностью исключена и даже тогда, когда симптомы, возможно, обусловлены другим болезньм (респираторное, гриппоподобное, гастроэнтерит или реакции на другие продукты).
Если Тризивир был отменен и обсуждается возможность возобновления терапии, необходимо убедиться, что отмена продукта не была обусловлена реакцией гиперчувствительности. При невозможности исключить реакцию гиперчувствительности к абакавиру, терапию продуктами, содержащими абакавир, возобновлять не надлежит.
В тех случаях, когда отмена Тризивира была связана с развитием только одного из основных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание/усталость, желудочно-кишечные и респираторные симптомы), возобновление терапии при надобности возможно под тщательным наблюдением врача.
В очень редких случаях у больных без предшествующей реакции гиперчувствительности к абакавиру таковая развивалась при возобновлении лечения этим продуктом. В связи с этим повторно назначать Тризивир необходимо только под наблюдением врача.
У ВИЧ-инфицированных больных, чаще у женщин, при использовании антиретровирусных аналогов нуклеозидов в монотерапии или в комбинации, включая абакавир, ламивудин, зидовудин, наблюдались молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом вплоть до летального исхода. Тризивир надлежит назначать с осторожностью при наличии факторов риска заболеваний печени и отменять в случае развития молочнокислого ацидоза или признаков гепатотоксичности.
Прием зидовудина, особо в больших дозах (1.2-1.5 г/сут), может вызвать развитие анемии, нейтропении и лейкопении у больных с признаками снижения функции костного мозга до начала лечения, особо при развернутой клинической картине ВИЧ-инфекции. Необходимо внимательно наблюдать за показателями крови у больных, получающих Тризивир.
Побочные реакции со стороны крови обычно развиваются через 4-6 недель терапии. Для больных с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции рекомендуется проводить анализы крови через 2 недели на протяжении первых 3 мес терапии, а потом ежемесячно. При ранней стадии ВИЧ-инфекции анализы крови можно контролировать реже, через 1-3 мес.
У больных с выраженной анемией и поражением костного мозга (содержание гемоглобина менее 90 г/л или количество нейтрофилов менее 1000/мкл) требуется коррекция дозы зидовудина, поэтому предпочтительнее принимать абакавир, ламивудин и зидовудин раздельно.
Редко на фоне приема абакавира, зидовудина и ламивудина развивается панкреатит, и неясно, связано ли его развитие с приемом этих продуктов или с ВИЧ-инфекцией. Тризивир надлежит немедленно отменить, если появляются клинические и лабораторные симптомы панкреатита.
У некоторых больных с хроническим гепатитом В при отмене ламивудина могут появляться клинические и лабораторные признаки рецидива хронического гепатита В с серьезными в последствиидствиями при декомпенсированном поражении печени. Таким образом, при отмене Тризивира у больных с ко-инфекцией вирусом гепатита В необходимо наблюдать за функцией печени и контролировать серологические маркеры репликации вируса.
У больных, получающих Тризивир или другую антиретровирусную терапию, могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны находиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.
Пациентов необходимо информировать, что на фоне проводимой антиретровирусной терапии, включая Тризивир, сберегается возможность заражения ВИЧ других людей при сексуальных контактах или при переливании крови, также при использовании содержащих кровь больных медицинских инструментов и бытовых предметов (например, бритва). Поэтому пациентам надлежит соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Препараты безрецептурного отпуска надлежит использовать с осторожностью при приеме Тризивира.
Абакавир, ламивудин и зидовудин надлежит использовать раздельно при надобности коррекции дозы Тризивира.
Инструкция для больных
Пациенты должны быть информированы о реакции гиперчувствительности к абакавиру.
Пациенты должны знать, что реакция гиперчувствительности к абакавиру может представлять угрозу для жизни и закончиться летально.
Пациенты, у которых развились симптомы, подозрительные в отношении гиперчувствительности, должны немедленно проконсультироваться со своим врачом.
Пациенты с гипервосприимчивостью к абакавиру никогда не должны принимать повторно Тризивир или другой продукт, содержащий абакавир (Зиаген).
Следует вернуть все неиспользованные таблетки Тризивира врачу во избежание их случайного приема.
Пациенты, которые прервали прием Тризивира по любой причине, особо в связи с побочной реакцией на него, должны проконсультироваться с врачом перед возобновлением лечения.
Пациентам необходимо ознакомиться с инструкцией, вложенной в упаковку продукта, открепить карточку с памяткой для пациента от упаковки и постоянно носить ее с собой.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Данных о влиянии Тризивира или его компонентов на способность управлять автомобилем или механизмами нет. Следует принимать во внимание общее состояние больных и возможные побочные реакции на Тризивир при решении вопроса о возможности пациента управлять автомобилем и движущимися механизмами.
Передозировка
Симптомы: острая передозировка зидовудина или ламивудина не сопровождалась какими-или специфическими симптомами и характеризовалась усугублением побочных эффектов. Известно, что абакавир назначался в разовой дозе до 1.2 г и суточной дозе до 1.8 г без развития побочных эффектов.
Лечение: при передозировке пациенты должны находиться под наблюдением врача, при надобности назначается поддерживающая терапия. Поскольку ламивудин выводится из организма при помощи гемодиализа, то при передозировке может использоваться длительный гемодиализ. В то же время эффективность гемодиализа и перитонеального диализа недостаточна для элиминации зидовудина, но выведение его метаболита глюкуронида усиливается. Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа при передозировке абакавира неизвестна.
Лекарственное взаимодействие
Клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином не наблюдалось. Поскольку в состав Тризивира входят три активных вещества, то лекарственные взаимодействия, которые встречаются у каждого из них, сохраняются у Тризивира.
Использование абакавира
Абакавир не ингибирует метаболизм, связанный с изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и не усиливает печеночный метаболизм, поэтому вероятность взаимодействия с ингибиторами протеазы ВИЧ и продуктами, которые метаболизируются с участием изоферментов системы цитохрома Р450, невелика.
Метаболизм абакавира нарушается при совместном использовании с этанолом, что сопровождается увеличением показателя AUC абакавира на 41% и не имеет клинического значения. Абакавир не оказывает влияние на метаболизм этанола.
При одновременном использовании абакавира в дозе 300 мг 2 раза/сут и метадона наибольшая концентрация абакавира снижалась на 35%, a время достижения максимальной концентрации увеличивалось на 1 ч, показатель AUC не изменялся. Эти данные не имеют клинического значения. Абакавир увеличивает системный клиренс метадона на 22%, поэтому иногда может потребоваться повторная коррекция дозы метадона.
Ретиноидные соединения выводятся из организма при помощи фермента алкогольдегидрогеназы. Взаимодействия с абакавиром возможны.
Использование ламивудина
Назначение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает увеличение экспозиции ламивудина на 40%. Если функция почек не нарушена, то никакой коррекции дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияние на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола.
Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина. Тризивир не рекомендуется использовать вместе с зальцитабином.
Использование зидовудина
Сочетанное применение зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% экспозиции зидовудина и на 28% к повышению максимальной концентрации в плазме, но общая экспозиция (AUC) значительно не нарушается. Увеличение этих показателей не угрожает безопасности больных и не требует коррекции дозы. Зидовудин не оказывает влияние на фармакокинетику ламивудина.
Концентрация фенитоина в крови у больных, получающих зидовудин, обычно низкая, но в некоторых случаях она может повышаться, поэтому уровень фенитоина при сочетании его с Тризивиром необходимо контролировать.
Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, увеличивают средний период полувыведения и показатель AUC зидовудина за счет снижения глюкуронизации, при всем этом почечная экскреция глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) сокращается.
Поскольку нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, надлежит избегать этой комбинации продуктов.
При сочетанном использовании зидовудина и рифампицина AUC зидовудина снижается на 48%±34%, но клиническая значимость этого изменения не известна.
Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при их одновременном назначении, поэтому ставудин не рекомендуется сочетать с Тризивиром.
С особой осторожностью Тризивир должен использоваться в комбинации с такими продуктами, как ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин, пранобекс, поскольку они нарушают его метаболизм за счет конкурентного ингибирования глюкуронизации или непосредственного угнетения метаболизма в микросомах печени.
Сочетание Тризивира с такими потенциально нефротоксичными и миелосупрессивными продуктами как пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин В, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин или доксорубицин повышает риск развития побочных реакций зидовудина. В случаях, когда такая терапия необходима, повышенное внимание должно быть уделено наблюдению за функцией почек и показателями крови, при надобности дозу продуктов надлежит уменьшить.
Антибактериальная и противовирусная терапия ко-тримоксазолом, пентамидином, пириметамином и ацикловиром не повышает частоту побочных реакций зидовудина.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°С. Период годности — 2 года.
Внимание!Перед применением медикамента «Тризивир (Trizivir)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Тризивир (Trizivir)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
