Наименование: ЭКЗЕМЕСТАН ГРИНДЕКС, Grindeks
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Экземестан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, сходным по химической структуре с природным веществом андростендионом. У женщин в период постменопаузы эстрогены продуцируются преимущественно путем преобразования андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и селективным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в период постменопаузы.
У женщин в период постменопаузы экземестан значительно снижает концентрацию эстрогенов в плазме крови, начиная с дозы 5 мг; максимальное снижение (>90%) достигается при применении дозы 10–25 мг. У женщин в постменопаузе с диагнозом рака молочной железы, которые получали препарат в дозе 25 мг/сут ежедневно, общий уровень ароматазы снижался на 98%.
Экземестан не обладает прогестагенной и эстрогенной активностью. Незначительную андрогенную активность, вероятно связанную с 17-гидродериватом, отмечали преимущественно при применении препарата в высоких дозах. В ходе исследований продолжительного ежедневного приема экземестан не влиял на синтез таких гормонов, как кортизол и альдостерон, уровень которых изменялся до или после теста с АКТГ; этим была продемонстрирована селективность относительно других ферментов, принимающих участие в гормональном обмене. В связи с этим нет необходимости в заместительной терапии ГКС и минералокортикоидами.
Незначительное повышение уровней ЛГ и ФСГ в плазме крови отмечают даже при низких дозах. Этот эффект, однако, является ожидаемым для препаратов данной фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию в гипофизе гонадотропинов (в том числе и у женщин в период постменопаузы).
Фармакокинетика
Всасывание. После перорального применения экземестан быстро абсорбируется. Процент абсорбции в ЖКТ высокий. Абсолютной биодоступности не установлено, хотя распределение препарата может быть ограничено эффектом первого прохождения. При однократном применении дозы 25 мг после еды средний уровень в плазме крови достигает максимума через 2 ч и составляет в среднем 18 нг/мл. Фармакокинетика экземестана линейная и не зависит от времени, при длительном применении кумуляции не выявлено. Конечный T½ препарата составляет 24 ч. Применение с пищей улучшает всасывание и повышает биодоступность препарата на 40%.
Распределение. Объем распределения экземестана большой. Связывание препарата с белками плазмы крови составляет 90% и не зависит от общей концентрации. Экземестан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. Экземестан не кумулируется непредвиденным путем после применения повторных доз.
Биотрансформация и выведение. Экземестан метаболизируется путем окисления метиленовой группы (6) при участии изофермента CYP 3A4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с участием альдокеторедуктазы и дальнейшей конъюгации. Клиренс экземестана составляет приблизительно 500 л/ч без коррекции на пероральную биодоступность.
Относительно ингибирования ароматазы эти метаболиты или неактивны, или менее активны, чем исходное соединение. После однократного перорального применения экземестана, меченного радиоактивным изотопом 14C, установлено, что элиминация препарата и его метаболитов в основном завершалась на протяжении недели, при этом равные части дозы выводились с мочой и калом (40%). Около 1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде радиоактивно меченного экземестана.
Особые группы пациентов
Возраст. Существенной корреляции между системным выделением экземестана и возрастом не выявлено.
Относительно пациентов с нарушениями функций почек и печени см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Состав и форма выпуска
№UA/15026/01/01 от 31.03.2016 до 31.03.2021По рецепту
Показания
адъювантная терапия у женщин с инвазивным раком молочной железы на ранних стадиях с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы в период постменопаузы после 2–3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном.
Лечение распространенного рака молочной железы у женщин с естественным или индуцированным постменопаузальным статусом, у которых выявлено прогрессирование болезни после терапии антиэстрогенами. Не продемонстрирована эффективность у пациенток с отрицательной пробой на эстрогеновые рецепторы.
Применение
взрослые и пациентки пожилого возраста. Экземестан Гриндекс следует применять по 25 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки ежедневно, желательно после еды.
У пациенток с раком молочной железы на ранних стадиях лечение экземестаном должно продолжаться до завершения 5-летней последовательной адъювантной гормональной терапии или до возникновения рецидивов опухоли.
У пациенток с распространенным раком молочной железы лечение экземестаном следует продолжать, пока прогрессирование опухоли очевидно.
У пациенток с печеночной или почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Дети. Применение у детей в возрасте до 18 лет противопоказано.
Противопоказания
повышенная чувствительность к экземестану или любому другому компоненту препарата; предменопаузальный период; период беременности и кормления грудью.
Побочные эффекты
экземестан в целом переносился хорошо при применении в дозе 25 мг/сут; побочные явления были обычно слабые или умеренные.
Частота прекращения лечения в связи с побочными реакциями составляла 7,4% у пациенток, больных раком молочной железы на ранней стадии, которые получали лечение экземестаном после начальной адъювантной терапии тамоксифеном. Наиболее распространенными побочными реакциями были приливы (22%), артралгия (18%) и повышенная утомляемость (16%).
Частота прекращения лечения в связи с побочными реакциями составляла 2,8% в общей популяции больных с распространенным раком молочной железы. Наиболее частыми побочными явлениями были приливы (14%) и тошнота (12%).
Большинство побочных явлений может объясняться нормальными фармакологическими последствиями блокирования эстрогена (например приливы).
Побочные реакции классифицированы соответственно по группам систем и органов, а также по частоте возникновения (MedDRA): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000).
Со стороны метаболизма и обмена веществ: часто — анорексия.
Со стороны психики: очень часто — депрессия, бессонница.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, запястный туннельный синдром; нечасто — сонливость.
Со стороны сосудов: очень часто — приливы.
Со стороны ЖКТ: очень часто — боль в животе, тошнота; часто — рвота, диарея, запор, диспепсия.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня ЩФ в крови.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — увеличение потоотделения; часто — алопеция, сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто — боль в суставах и мышцах (включая артралгию, и в меньшей степени — боль в конечностях, спине, остеоартрит, артрит, миалгия, скованность в суставах); часто — переломы, остеопороз.
Общие нарушения: очень часто — боль, повышенная утомляемость; часто — периферические отеки; нечасто — астения.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: у пациенток с распространенным раком молочной железы редко сообщалось о тромбоцитопении и лейкопении. Эпизоды уменьшения количества лимфоцитов отмечали примерно у 20% пациенток, принимавших экземестан, в частности у пациенток с уже существующей лимфопенией, однако среднее количество лимфоцитов в течение довольно длительного времени у этих пациенток существенно не менялось; также не отмечено повышения заболеваемости вирусными инфекциями. Эти эффекты не зарегистрированы у пациенток с раком молочной железы на ранних стадиях.
В исследованиях рака молочной железы на начальной стадии частота ишемических кардиальных осложнений в группах лечения экземестаном и тамоксифеном составила 4,5 и 4,2% соответственно. Значительной разницы не отмечено ни для одного из индивидуальных сердечно-сосудистых симптомов, в том числе АГ (9,9 и 8,4%), инфаркта миокарда (0,6 и 0,2%) и сердечной недостаточности (1,1 и 0,7%). Также возникали вагинальная геморрагия (4,0 и 5,3%), рак начальной стадии других органов (3,6 и 5,3%), тромбоэмболии (0,7% и 0,8%).
Экземестан был связан с большим количеством случаев гиперхолестеринемии по сравнению с тамоксифеном (3,7 и 2,1%).
В рамках исследования рака молочной железы на начальной стадии язва желудка отмечена с несколько большей частотой в группе экземестана по сравнению с группой тамоксифена (0,7% по сравнению с <0,1%). Большинство пациентов с язвой желудка одновременно с терапией экземестаном принимали сопутствующее лечение НПВП и/или имели язву в анамнезе.
Постмаркетинговый опыт
Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность.
Со стороны нервной системы: часто — парестезии.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — гепатит, холестатический гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — крапивница, зуд; редко — острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Особые указания
до начала лечения ингибиторами ароматазы следует проводить оценку уровней 25-гидроксивитамина D в организме, поскольку часто возникает тяжелый дефицит, связанный с ранними стадиями рака молочной железы. Женщинам с дефицитом витамина D необходимо получать дополнительно витамин D.
Учитывая механизм действия, экземестан не следует назначать женщинам с предменопаузальным эндокринным статусом. Поэтому в приемлемых клинических случаях необходимо установить постменопаузальный статус путем оценки уровней ЛГ, ФСГ и эстрадиола.
Учитывая, что экземестан является препаратом, который сильно снижает уровень эстрогенов, можно ожидать уменьшения минеральной плотности костной ткани. При адъювантной терапии препаратом женщинам с остеопорозом или риском его возникновения следует оценить параметры минеральной плотности костной ткани с помощью денситометрии в начале лечения. Пациенток, принимающих экземестан, следует наблюдать, а при необходимости начать терапию остеопороза.
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с поражением почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) уровень экспозиции экземестана был вдвое выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекции дозы не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с поражением печени средней или тяжелой степени уровень экспозиции экземестана в 2–3 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекции дозы не требуется.
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, поэтому экземестан противопоказан беременным.
Кормление грудью. Экземестан также не следует применять у женщин в период кормления грудью.
Женщины в период до менопаузы или женщины репродуктивного возраста. Врач должен обсудить необходимость соответствующей контрацепции с пациентками репродуктивного возраста, а также с женщинами, у которых наступила менопауза или которые недавно вошли в период постменопаузы, пока их постменопаузальный статус не станет достоверно установлен.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Во время применения препарата сообщалось о сонливости, сомноленции, астении и головокружении, поэтому пациенткам следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.
Взаимодействия
результаты исследований in vitro продемонстрировали, что экземестан метаболизируется под влиянием цитохрома P450 (CYP) 3A4 и альдокеторедуктаз и не блокирует ни один из основных CYP-изоферментов. В ходе клинического фармакокинетического исследования установлено, что специфическое ингибирование CYP3A4 кетоконазолом не влияет на фармакокинетику экземестана.
В фармакокинетических исследованиях взаимодействия с рифампицином, мощным ингибитором CYP3A4, отмечены фармакокинетические эффекты, фармакологическая активность препарата (то есть подавление эстрогена) не нарушена и коррекции дозы не требуется.
Экземестан не применяют с лекарственными средствами, содержащими эстроген, поскольку одновременное применение приводит к отрицательному фармакологическому действию.
Передозировка
данные о применении экземестана в разовых дозах 600–800 мг свидетельствуют о хорошей переносимости этих доз. Однократная доза экземестана, способная вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена. В опытах на животных летальность отмечали после введения одноразовых доз, эквивалентных 2000 и 4000 мг/м2 рекомендуемым дозам у человека. Специфического антидота нет; лечение симптоматическое.
Условия хранения
в оригинальной упаковке. Не требует специальных условий хранения.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
