Наименование: Эменд (Emend)
Форма выпуска, состав и пачка
Капсулы твердые желатиновые, с непрозрачной крышечкой белого цвета и с непрозрачным корпусом белого цвета, с надписями «461» и «80mg», нанесенными черными чернилами; содержимое капсул — гранулы белого или почти белого цвета. 1 капс. апрепитант 80 мг. Вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, сахароза, целлюлоза микрокристаллическая. Состав оболочки: титана диоксид, желатин.
Капсулы твердые желатиновые, с непрозрачной крышечкой розового цвета и с непрозрачным корпусом белого цвета, с надписями «462» и «125mg», нанесенными черными чернилами; содержимое капсул — гранулы белого или почти белого цвета. 1 капс. апрепитант 125 мг. Вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, сахароза, целлюлоза микрокристаллическая. Состав оболочки: титана диоксид, желатин, оксид железа желтый, оксид железа красный. Дополнительная пачка: Капсулы 1 капс. апрепитант 80 мг; Капсулы 1 капс. апрепитант 125 мг.
Клинико-фармакологическая группа: Противорвотный продукт. Антагонист NK1-рецепторов.
Фармакологическое действие
Противорвотный продукт, селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK1-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих в настоящее время продуктов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией. В доклинических исследованиях было показано, что антагонисты NK1-рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими продуктами, (например, цисплатином) за счет центрального механизма действия.
Апрепитант проникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK1-рецепторами. Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, также усиливает при всем этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь Cmax в плазме крови достигается примерно через 4 ч. Абсолютная биодоступность примерно составляет в пределах 60-65%. Прием капсулы одновременно с приемом пищи не оказывает клинического значимого влияния на биодоступность апрепитанта.
Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной.
Распределение
После приема внутрь Эменда в дозе 125 мг в 1 день и потом в дозе 80 мг/сут во 2 и 3 дни AUC на протяжении 24 ч составляла примерно 19.5 мкг х ч/мл в 1 день и 20.1 мкг х ч/мл на 3 день. Cmax составила 1.5 мкг/мл и 1.4 мкг/мл в 1 и 3 дни соответственно и достигалась примерно через 4 ч в последствии приема продукта. Связывание с белками плазмы привышает более 95%. Апрепитант проникает через ГЭБ.
Метаболизм
Апрепитант подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP3A4 и лишь небольшая часть продукта метаболизируется при участии CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме апрепитанта не участвуют).
Выведение
T1/2 составляет примерно от 9 до 13 ч. Апрепитант выводится главным образом в виде метаболитов с калом (86%) и с мочой (5%). Плазменный клиренс апрепитанта составляет примерно от 60 до 84 мл/мин.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика
Эменда у малышей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. У больных в возрасте 65 лет и старше в последствии приема внутрь Эменда в разовой дозе 125 мг в 1 день и потом в дозе 80 мг/сут во 2 и 5 дни AUC на протяжении 24 ч была на 21% больше в 1 день и на 36% больше на 5 день, чем у лиц моложе 65 лет. Cmax при всем этом была на 10% выше в 1 день и на 24% выше на 5 день. Данные различия не являлись клинически значимыми.
У больных с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) в последствии приема внутрь Эменда в дозе 125 мг в 1 день и потом в дозе 80 мг/сут во 2 и 3 дни AUC на протяжении 24 ч была на 11% меньше в 1 день и на 36% меньше на 3 день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы продукта.
У больных с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC на протяжении 24 ч была на 10% больше в 1 день и на 18% больше на 3 день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы. Данные различия не признаны клинически значимыми.
Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) и пациенты в терминальной стадии почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали Эменд единоразово в дозе 240 мг.
У больных с почечной недостаточностью тяжелой степени AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) была снижена на 21%, а Cmax была снижена на 32% по сравнению со здоровыми людьми.
У больных в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта была меньше на 42%, а Cmax на 32%.
В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками плазмы у больных с почечной недостаточностью значения AUC фармакологически активного несвязанного продукта у этих больных и у здоровых лиц достоверно не различались.
Гемодиализ, проведенный через 4 и 48 ч в последствии приема продукта, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта. В диализате обнаруживалось менее 0.2% дозы апрепитанта. После единоразового приема внутрь Эменда в дозе 125 мг Cmax продукта у женщин была на 16% выше, чем у мужчин. Т1/2 апрепитанта у женщин был на 25% меньше, чем у мужчин, а значимых различий во времени достижения Cmax между женщинами и мужчинами не отмечалось. Данные различия фармакокинетических параметров не имеют клинического значения.
Показания
для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми продуктами (в комбинации с другими противорвотными продуктами).
Режим дозирования
Препарат принимают вовнутрь независимо от приема пищи. Эменд назначают на протяжении 3 дней в комбинации с ГКС и антагонистами серотониновых 5-HT3-рецепторов. Рекомендуемая доза Эменда составляет 125 мг за 1 ч до приема химиотерапевтических продуктов в 1 день и 80 мг 1 раз/сут утром во 2 и 3 дни.
Побочное действие
Наиболее часто: при высокоэметогенной химиотерапии — икота (4.6%), слабость/утомляемость (2.9%), увеличение АЛТ (2.8%), запор (2.2%), головная боль (2.2%) и анорексия (2.0%); при умеренноэметогенной химиотерапии — высокая утомляемость (2.5%). Ниже перечислены побочные эффекты, наблюдавшиеся при использовании апрепитанта на фоне противоопухолевой терапии в соответствии со следующей частотой их возникновения: часто — от >1% до <10%, не часто — от >0.1% до <1%.
Со стороны системы кроветворения: не часто — анемия, фебрильная нейтропения.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль, головокружение; не часто — патологические сновидения, когнитивные нарушения, дезориентация, эйфория, тревожность.
Со стороны органов чувств: не часто — конъюнктивит, шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: не часто — брадикардия.
Со стороны дыхательной системы: не часто — фарингит, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.
Со стороны пищеварительной системы: часто — анорексия, икота, запор, диарея, диспепсия, отрыжка; не часто — тошнота, кислотный рефлюкс, извращение вкуса, дискомфорт в эпигастрии, стойкий запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, боли в животе, сухость во рту, энтероколит, вздутие живота, стоматит. Дерматологические реакции: не часто — сыпь, акне, фотосенсибилизация, высокая потливость, жирная кожа, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: не часто — мышечные спазмы, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: не часто — полиурия, дизурия, поллакиурия.
Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение уровня АЛТ и АСТ; не часто — увеличение активности ЩФ, гипергликемия, гипонатриемия, микрогематурия. Аллергические реакции: в 1 случае при использовании апрепитанта на фоне химиотерапии отмечен синдром Стивенса-Джонсона и еще в 1 случае при использовании только апрепитанта наблюдался ангионевротический отек и крапивница. Прочие: часто — слабость/высокая утомляемость; не часто — отеки, приступообразные ощущения жара (приливы), ощущение дискомфорта в области грудной клетки, сонливость, жажда, снижение или увеличение массы тела, присоединение стафилококковой или грибковой (кандидоз) инфекции.
В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований, были легкими или умеренно выраженными. Профиль нежелательных явлений при проведении повторных циклов химиотерапии (до 6) с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время первого цикла химиотерапии.
Противопоказания
тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом;
высокая восприимчивость к апрепитанту или другим компоненту продукта.
Беременность и лактация
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности продукта при беременности не проводилось, поэтому применение Эменда при беременности не рекомендуется. Неизвестно, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека.
При надобности применения продукта в период лактации надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния на грудного малыша.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при тяжелой печеночной недостаточности (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Применение при нарушениях функции почек
У больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), также у больных в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.
Внимание!
Перед применением медикамента «Эменд (Emend)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Эменд (Emend)».
