Наименование: Эпирамат (Epiramat)
Наименование
Эпирамат (Epiramat)
Фармакологическое действие
Действующее вещество лекарства – топирамат – относится к сульфатзамещающим моносахаридам. Он уменьшает частоту появления потенциала действия, характерную для нейронов в состоянии стойкой деполяризации. Это указывает на зависимость блокирующего эффекта топирамата в отношении Na+-каналов от состояния нервной клетки. Способствует повышению активности ГАМК в отношении некоторых видов ГАМК-рецепторов (включая ГАМК α-рецепторы), а также регулирует работу самих ГАМК α-рецепторов. Неактивен в отношении метил-D-аспартата, воздействующего на NMDA-рецепторы. Все перечисленные эффекты являются дозозависимыми при концентрации активного вещества в крови от 1 до 200 мкмоль с минимумом активности при дозировке 1-10 мкмоль.
Оказывает угнетающее воздействие на активность некоторых ферментов карбоангидразы, однако данных результат выражается слабее, чем у ацетазоламида.
Абсорбция топирамата высокая, биодоступность составляет 80%. Пищевые продукты не оказывают значимого влияния на биодоступность лекарства. Наибольшая плазменная концентрация достигается через два часа после перорального приема в дозировке 400 мг. Наибольшая концентрация, которая регистрировалась после перорального многократного приема в дозировке 100 мг два раза в сутки, была равна 6,76 мкг/мл. От 13 до 17% действующего вещества связывается с белками плазмы крови. Объем распределения зависит от пола пациента, после приема 1.2 г лекарства составляет 0,55–0,8 л/кг (для женщин эта величина составляет 50% от мужской нормы). Достижение равновесной концентрации происходит через 4-8 дней от начала применения, в случае патологии почек через 10-15 суток.
Метаболизм осуществляется в печени посредством глюкуронирования, гидроксилирования и процесса гидролиза, в результате чего образуется 6 фармакологически неактивных метаболитов. После однократного перорального приема фармакокинетика носит линейный характер, клиренс в плазме крови остается постоянным, составляя 20–30 мл/минуту. В пределах дозы 100-400 мг AUC возрастает пропорционально дозе. Время полувыведения составляет 21 час (после многократного приема в дозе 50 мг и 100 мг два раза в сутки).
При тяжелой почечной и печеночной недостаточности (когда клиренс креатинина составляет менее 60 мл/мин) почечный и плазменный клиренс снижаются. Около 70% лекарства выделяется через почки в неизмененном виде, оставшаяся часть – в виде метаболитов. При проведении гемодиализа происходит выведение лекарства из плазмы крови.
Показания к применению
Как монотерапия у пациентов с впервые установленным диагнозом эпилепсии, а также у пациентов с эпилепсией, когда нужен переход на монотерапию.
У взрослых и детей до трехлетнего возраста используется как дополнительный препарат при лечении парциальных и генерализованных тонико-клонических судорог; лечение эпилептических припадков, возникающих при синдроме Леннокса-Гасто.
Способ применения
Препарат принимается независимо от приема пищи внутрь, таблетки не разламываются.
В роли дополнительной терапии при эпилепсии. Лечение нужно начинать с подбора дозировки путем применения 25-50 мг перед сном в течение 1 недели. Далее нужно повышать дозировку на 25-50 мг за два приема. Повышение проводится с недельным или 2-хнедельным интервалом. В подборе дозировки берется во внимание в основном достигнутый терапевтический результат. У определенной категории пациентов терапевтический результат может быть достигнут в режиме приема 1 раз в сутки. Обычная поддерживающая дозировка равна 200-400 мг в сутки (разделить на 2 приема). Минимальная эффективная дозировка составляет 200 мг. Некоторые пациенты нормально переносят дозировку в 1600 мг/сутки.
Указанные дозировки применяются у всех взрослых пациентов, включая лиц приклонного возраста (изменение дозировки у этой категории пациентов нужно при патологии почек).
Для детей старше 3 лет при дополнительной терапии рекомендована суточная дозировка, составляющая 5-9 мг/кг веса в 2 приема. Лечение нужно начинать с подбора дозировки путем применения 25 мг перед сном в течение 1 недели. Далее нужно повышать дозировку на 1-3 мг/кг веса за два приема. Повышение проводится с недельным или 2-хнедельным интервалом. В подборе дозировки берется во внимание в основном достигнутый терапевтический результат. Клинические исследования доказали хорошую эффективность при дозировке 30 мг/кг/сут.
Применение в роли монотерапии.
Назначение монотерапии Эпираматом должно базироваться на наблюдении за появлением судорожных припадков в случае отмены других противоэпилептических препаратов. Если отмена сопутствующей терапии не предлогается из соображений безопасности, нужно проводить постепенное снижение дозировки в течении двух недель.
После отмены приема препаратов, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, происходит повышение уровня топирамата в плазме крови. Это может потребовать снижения дозировки Эпирамата.
Взрослые. Лечение нужно начинать с подбора дозировки путем применения 25 мг перед сном в течение 1 недели. Далее нужно повышать дозировку на 25-50 мг за два приема. Повышение проводится с недельным или 2-хнедельным интервалом. Если пациенту не удается привыкнуть к повышению дозировки, нужно повысить интервалы между приемами большей дозировки лекарства. В подборе дозировки берется во внимание в основном достигнутый терапевтический результат.
Рекомендованная начальная суточная дозировка для монотерапии – 100 мг, наибольшая дозировка лекарства для взрослых должна составлять 500 мг. У некоторых пациентов с одной из рефрактерных форм эпилепсии оптимальной считается суточная дозировка, составляющая 1000 мг. Указанные дозировки применяются у всех взрослых пациентов, включая лиц приклонного возраста (изменение дозировки у этой категории пациентов нужно при патологии почек).
Дети. Для детей старше 3 лет при монотерапии рекомендована суточная дозировка, составляющая 0.5-1 мг/кг веса в 2 приема на ночь. Далее нужно повышать дозировку на 0.5-1 мг/кг веса за два приема. Повышение проводится с недельным или 2-хнедельным интервалом. Если ребенку не удается привыкнуть к повышению дозировки, нужно повысить интервалы между приемами большей дозировки лекарства. В подборе дозировки берется во внимание в основном достигнутый терапевтический результат.
Рекомендованная начальная суточная дозировка для монотерапии у детей составляет 3–6 мг/кг/сут. Если диагноз парциальные эпилептические приступы установлен впервые, возможен прием лекарства в дозе 500 мг/сут.
Для лиц приклонного возраста с ненарушенной работой почек коррекция дозировки не проводится.
Побочные действия
Как во время комбинированной терапии, так и при монотерапии, наиболее часто возникающими побочными эффектами являются нарушения психического и неврологического характера, а также снижение массы тела. Если препарат использовался в роли монотерапии, побочные действия и состояния развивались в единичных случаях, встречалась лишь повышенная утомляемость у взрослых и парестезии.
Психические и неврологические расстройства: часто развивается сонливость, повышенная возбудимость, цефалгия, головокружение, атаксия, нарушения речи, повышенная утомляемость, амнезия, психомоторная заторможенность, анорексия, парестезия, нарушение концентрации внимания, амнезия, эмоциональная лабильность, спутанность сознания, депрессия, нарушение походки, нарушения координации, афазия, агрессивные реакции, гиперкинезия; редко может развиться апатия, ажитация, галлюцинации, когнитивные расстройства.
Желудочно-кишечные нарушения: боль в животе, тошнота, гиперсаливация; гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз, печеночная недостаточность (в случае комбинированной терапии).
Гематологические нарушения: снижение содержания лейкоцитов.
Метаболические нарушения: снижение массы тела.
Нарушения зрения: диплопия, нистагм. В единичных случаях вероятно развития острой миопии с вторичной закрытоугольной глаукомой у взрослых и детей. Симптомы зачастую развиваются в течение месяца от начала применения Эпирамата, проявляясь болью в области глаз и/или снижением остроты зрения. Офтальмологические проявления: уменьшение глубины передней глазной камеры, билатеральная миопия, повышение внутриглазного давления. Также вероятно появление супрацилиарного выпота, который приводит к смещению вперед радужной оболочки и хрусталика. Лечение миопии и закрытоугольной глаукомы должно начинаться с отмены лекарства, затем проводят лечение глаукомы.
Прочие нарушения: астения, извращение вкусовых ощущений.
Нарушения со стороны органов мочеполовой системы: в нечастых случаях – нефролитиаз, венозная тромбоэмболия.
Иногда при приеме Эпирамата может наступить снижение потоотделения, большей частью при лихорадке у детей. Также вероятно развитие метаболического ацидоза и острой миопии.
При приеме Эпирамата в период беременности вероятно появление гипоспадии у новорожденных мужского пола.
Противопоказания
Гиперчувствительность к топирамату, период беременности и лактации, возраст до 11 лет для использования в роли монотерапии и возраст до 3 лет – в роли вспомогательной терапии.
Беременность
Применение Эпирамата во время беременности вероятно только в тех случаях, когда польза для женского организма превышает потенциальный риск для развития плода. У новорожденных мужского пола вероятно проявление гипоспадии при назначении Эпирамата в этот период.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Совместный прием Эпирамата и других противоэпилептических средств (фенобарбитала, фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, примидона) не оказывает влияния на их концентрацию в плазме крови. У отдельной категории заболевших при добавлении Эпирамата к фенитоину может произойти повышение концентрации фенитоина в крови, что связано с угнетением определенной полиморфной изоформы фермента. В любом случае у каждого принимающего фенитоин пациента нужно проводить контроль плазменной концентрации лекарственного вещества при появлении первых признаков интоксикации.
Карбамазепин и фенитоин уменьшают концентрацию топирамата в плазме крови. Если дополнительно к лечению Эпираматом назначается фенитоин или карбамазепин, нужно откорректировать дозировку Эпирамата. При подборе дозировки нужно ориентироваться на достигнутый терапевтический результат.
Добавление к терапии вальпроевой кислоты не оказывает существенного влияния на концентрацию топирамата в крови и не требует корректировки дозировки Эпирамата. Имеется данные, что при совместном приеме Эпирамата и вальпроевой кислоты наблюдалась гипераммониемия с энцефалопатией или без нее у пациентов, которые отдельный прием вальпроевой кислоты и Эпирамата в прошлом переносили нормально. После прекращения приема одного из препаратов данные проявления исчезали. Описанный побочный результат не связан с фармакокинетическим взаимодействием. Развитие гипераммониемии не связано с монотерапией Эпираматом или одновременным использованием других противоэпилептических препаратов.
У пациентов, принимающих одновременно Эпирамат и дигоксин нужно контролировать сывороточную концентрацию последнего.
Эпирамат не предлогается принимать совместно с лекарственными средствами, угнетающими работу ЦНС (в том числе и с этанолсодержащими лекарствами).
У пациенток, принимающих одновременно Эпирамат и пероральные контрацептивы, увеличивается риск прорывных кровотечений и снижается эффективность контрацепции. Такие пациентки должны сообщать врачу о любых изменениях менструального цикла (частота, продолжительность, характер).
У здоровых добровольцев отмечалось увеличение AUC лития (до 18%) во время применения Эпирамата в дозе 200 мг/сут. У лиц с биполярными расстройствами при приеме Эпирамата в дозе 200 мг/сут фармакокинетика лития не изменялась, однако при назначении лекарства в дозировке 600 мг/сут регистрировалось увеличение AUC лития до 26%. В связи с этим рекомендовано проводить мониторинг содержания лития в плазме крови при совместном использовании с Эпираматом.
Совместный прием гидрохлоротиазида и Эпирамата приводит к повышению AUC топирамата на 29%, а максимальной концентрации – на 27%. Назначение гидрохлоротиазида лицам, принимающим Эпирамат, может потребовать корректировки дозировки последнего. Прием топирамата не оказал влияния на фармакокинетические характеристики гидрохлоротиазида при их совместном использовании.
При назначении или отмене Эпирамата пациентам, принимающим метформин, нужен тщательный контроль за диабетическим статусом. Совместный прием Эпирамата и пиоглитазона также требует контроля за диабетическим статусом. Совместный прием Эпирамата и лекарственных средств, приводящих к нефролитиазу, может привести к формированию конкрементов в почках.
Передозировка
Основные симптомы: возбуждение, головная боль, заторможенность, сонливость, гипокалиемия, метаболический ацидоз, кома.
Лечение симптоматическое, состоит в промывании желудка, гидратации. Полезен гемодиализ. Использование активированного угля нецелесообразно, поскольку он не адсорбирует топирамат.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25, 50, 100, 200 мг – № 28, 60.
Условия хранения
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25, 50, 100, 200 мг – № 28, 60.
Синонимы
Дроплет, Рантопир, Топамакс, Топирамин, Эпирамат, Топилепсин.
Состав
1 таблетка Эпирамата содержит топирамата 25, 50, 100 или 200 мг.
Вспомогательные компоненты: лактозы моногидрат, крахмал частично прежелатинизированный, крахмал прежелатинизированный, натрия крахмал гликолят, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, полисорбат 80, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е171), тальк.
Дополнительно
Отмена Эпирамата должна происходить постепенно, чтобы не повышался риск возобновления приступов. У некоторых пациентов ускоренная отмена лекарства не вызывала осложнений.
Основной путь элиминации топирамата из организма – экскреция почками. Скорость выведения зависит от работы почек и не зависит от возраста пациента. У пациентов с ненарушенной работой почек постоянная концентрация действующего вещества достигается спустя 4-8 дней от начала приема, тогда как для лиц с умеренным или сильно выраженным нарушением работы почек это время равно 10-15 суткам.
Как и при любой патологии, схема подбора нужной дозировки должна определяться терапевтической эффективностью (отсутствие побочных эффектов, степень снижения частоты приступов), а также нужно учитывать тот факт, что у пациентов с нарушением работы почек может понадобиться более длительный период времени для установления постоянной концентрации топирамата в плазме крови для каждой увеличенной дозировки.
В период лечения Эпираматом более часто возникает лабильность настроения, депрессии.
У пациентов, склонных к нефролитиазу, возрастает риск образования почечных камней, что может сопровождаться приступами почечной колики.
Во время терапии Эпираматом нужно адекватное увеличение количества потребляемой жидкости. Это позволит понизить риск появления нефролитиаза и осложнений, которые могут возникнуть из-за чрезмерных физических нагрузок или подъема температуры тела.
У лиц с нарушением работы печени Эпирамат используется с осторожностью, т.к. происходит снижение клиренса топирамата.
Если во время применения Эпирамата произошло снижение массы тела, пациенту рекомендовано усиленное питание или поддерживающая диета.
Во время использования Эпирамата может развиться гиперхлоремический метаболический ацидоз (который не связан с дефицитом анионов), в частности из-за снижения концентрации бикарбонатов ниже нормального уровня и отсутствия респираторного алкалоза. Некоторые мероприятия или заболевания, приводящие к развитию метаболического ацидоза (тяжелые респираторные заболевания, патология почек, диарея, эпилептический статус, хирургические вмешательства, прием некоторых лекарственных средств, кетогенная диета), являются дополнительными факторами, усиливающими бикарбонатснижающий результат Эпирамата. Хронический метаболический ацидоз у детей может привести к задержке роста. Поэтому во время терапии Эпираматом нужен контроль за концентрацией бикарбонатов в сыворотке крови. В случае развития метаболического ацидоза нужно прекратить прием Эпирамата или понизить потребляемую дозировку.
Во время терапии Эпираматом запрещается потребление спиртных напитков, также нужно воздержаться от управления механическими транспортными средствами и работы с опасными для жизни механизмами.
