Наименование: ЭПЛЕТОР, Борщаговский ХФЗ
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Эплеренон считается относительно селективным препаратом по связыванию рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов человека по сравнению со связыванием рекомбинантных глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона — ключевого гормона ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, участвует в регуляции АД и развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Эплеренон вызывает длительное повышение уровня ренина и альдостерона в плазме крови, что связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. Но повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего альдостерона не сказывается на влиянии эплеренона на АД.
В ходе исследований эплеренон значительно снижал АД (при измерении в положении сидя) по сравнению с плацебо. Гипотензивный результат лекарства проявлялся через 2 нед и достигал максимума через 4 нед применения. Выраженность антигипертензивного эффекта сохранялась в течение 8–24 нед и не зависела от возраста, пола или расы пациентов, от одновременного применения с такими лекарствами, как ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлоротиазид и блокаторы β-адренорецепторов.
При использовании лекарства отмечено значимое снижение показателей летальности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты госпитализации с целью лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Особенно это воздействие проявлялось в начале терапии у пациентов в возрасте до 75 лет. Результат лекарства у заболевших в возрасте от 75 лет изучен недостаточно.
Частота развития гиперкалиемии или гипокалиемии при использовании эплеренона не отличалась от таковой при использовании плацебо. Эплеренон не влиял на ЧСС, ширину комплекса QRS, длину интервалов P–R, Q–T.
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение. Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после перорального применения 100 мг. Сmax достигается через 2 ч после применения. Сmax и AUC пропорциональны дозе в диапазоне доз 10–100 мг и непропорциональны при дозах свыше 100 мг. Равновесные концентрации достигаются в течение 2 дней. Абсорбция не зависит от приема пищи.
Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет приблизительно 50% как правило за счет связывания с α-1-кислыми гликопротеинами. Примерный объем распределения при равновесных концентрациях составляет 50±7 л. Эплеренон избирательно не связывается с эритроцитами.
Метаболизм и экскреция. Эплеренон как правило метаболизируется с участием CYP 3А4. Активных метаболитов эплеренона в плазме крови не идентифицировано.
Менее 5% дозировки эплеренона выводится в неизмененном виде с мочой и калом. При однократном приеме радиоактивно меченной дозировки приблизительно 32% дозировки выделяется с калом, а около 67% — с мочой. T½ эплеренона — 3–5 ч. Клиренс в плазме крови составляет приблизительно 10 л/ч.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Возраст, пол и раса. Фармакокинетика эплеренона у мужчин и женщин принципиально не отличается. При равновесных концентрациях у лиц приклонного возраста отмечают увеличение Cmax на 22%, AUC — на 45% по сравнению с таковыми у лиц в возрасте 18–45 лет. При равновесных концентрациях выявляют уменьшение Cmax (19%) и AUC (26%) у лиц негроидной расы.
Почечная недостаточность. Равновесные показатели Cmax и AUC увеличивались соответственно на 38 и 24% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и уменьшались соответственно на 26 и 3% у пациентов, находящихся на гемодиализе. Никакой корреляции между клиренсом эплеренона и клиренсом креатинина в плазме крови не выявлено. Эплеренон не выводится путем гемодиализа.
Печеночная недостаточность. Равновесные показатели Cmax и AUC эплеренона у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев увеличивались на 3,6 и 42%. Поскольку использование лекарства не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, эплеренон противопоказан для применения у таких заболевших.
Сердечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (классификация NYHA II–IV). Равновесные AUC и Cmax у пациентов с сердечной недостаточностью увеличивались на 38 и 30% по сравнению с таковыми показателями у здоровых добровольцев соответствующего возраста, пола и расы. Клиренс лекарства у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичен клиренсу у здоровых добровольцев приклонного возраста.
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой 25 мг, №30
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат, опадрай желтый.
№UA/12623/01/01 от 07.12.2012 до 07.12.2017
табл. п/плен. оболочкой 50 мг, №30
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат, опадрай желтый.
№UA/12623/01/02 от 07.12.2012 до 07.12.2017
Показания
в дополнение к стандартной терапии (в том числе с применением блокаторов β-адренорецепторов) для снижения риска кардиоваскулярной заболеваемости и летальности у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) и клиническими проявлениями сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.
В дополнение к стандартной оптимальной терапии для снижения риска кардиоваскулярной заболеваемости и летальности у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II ФК по NYHA) и систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤30%).
Применение
препарат возможно использовать независимо от приема пищи.
Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда. Терапию зачастую начинают в течение 3–14 дней после острого инфаркта миокарда.
Рекомендуемая поддерживающая дозировка составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение надлежит начинать с дозировки 25 мг 1 раз в сутки с последующим титрованием дозировки в течение 4 нед до достижения целевой дозировки 50 мг 1 раз в сутки под контролем уровня калия в плазме крови, как показано в таблице.
Хроническая сердечная недостаточность (II ФК по NYHA). Лечение надлежит начинать с дозировки 25 мг 1 раз в сутки и титровать до целевой дозировки 50 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед с учетом уровня калия в плазме крови (см. таблицу).
до25мг 1раз в сутки
От 25 мг 1раз всутки до50мг 1раз всутки
От25мг 1раз всутки до25мг 1раз в2сут
После отмены лекарства при повышении концентрации калия в плазме крови >6 ммоль/л (мэкв/л) Эплетор в дозе 25 мг 1 раз в2сут возможно снова назначить при концентрации калия <5 ммоль/л (мэкв/л).
Уровень калия в плазме крови надлежит определять до назначения Эплетора, в течение 1 нед и через 1 мес после начала применения или изменения дозировки лекарства. В дальнейшем уровень калия надлежит периодически контролировать.
Нарушение функции печени. Корригирования начальной дозировки для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени не требуется (класс А и В по Чайлд-Пью). Использование эплеренона у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось и поэтому противопоказано.
Нарушение функции почек. При легком нарушении функции почек корригирования начальной дозировки не требуется. Предлогается периодический контроль уровня калия в плазме крови и при необходимости корригирование дозировки (см. таблицу).
Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) лечение надлежит начинать с 25 мг через день, дозу надлежит корригировать в соответствии с уровнем калия в плазме крови (см. таблицу).
Опыта применения эплеренона у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин с сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда нет. Надлежит с осторожностью использовать эплеренон у таких пациентов.
Дозировки выше 25 мг не изучали у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) использование эплеренона противопоказано.
Эплеренон не выводится посредством диализа.
Пациенты приклонного возраста. Корригирования начальной дозировки для этой группы пациентов не требуется. Через возрастное снижение функции почек повышается риск гиперкалиемии, особенно при сопутствующей легкой и умеренной печеночной недостаточности. Предлогается периодический контроль уровня калия в плазме крови.
Сопутствующее лечение. При одновременном лечении слабыми и умеренными ингибиторами CYP 3A4 (в частности амиодарон, дилтиазем, верапамил, эритромицин, саквинавир, флуконазол) начальная рекомендуемая дозировка составляет 25 мг 1 раз в сутки, в дальнейшем ее не надлежит превышать.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам лекарства;
- клинически значимая гиперкалиемия или связанные с ней состояния (уровень калия в плазме крови >5 ммоль/л (мэкв/л)) в начале лечения;
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);
- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью);
- одновременное использование с иными калийсберегающими диуретиками, лекарствами калия или такими мощными ингибиторами CYP 3A4, как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин, нефазодон;
- тройная комбинация ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и эплеренона.
АГ в сочетании с:
- сахарным диабетом II типа с микроальбуминурией;
- повышенным уровнем креатинина в плазме крови >2 мг/дл (177 ммоль/л) у мужчин или 1,8 мг/дл (159 ммоль/л) — у женщин.
Побочные эффекты
побочные эффекты, информация о которых приведена ниже, классифицированы по органам и системам и частоте появления: очень часто (≥10%), часто (≥1 и <10%), нечасто (≥0,1 и <1%), редко (≥0,01 и <0,1%), очень редко (<0,01%).
Инфекции и инвазии: часто — гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, мышечные боли, усталость), пиелонефрит.
Система крови и лимфатическая система: нечасто — эозинофилия.
Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз.
Со стороны метаболизма и трофики: часто — гиперкалиемия; нечасто — гипонатриемия, дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, дислипидемия.
Психические расстройства: нечасто — бессонница.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, синкопе; нечасто — головная боль, гипестезия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипотезия, стенокардия/инфаркт миокарда; нечасто — фибрилляция предсердий, левожелудочковая сердечная недостаточность, тахикардия, постуральная гипотензия, артериальные тромбозы конечностей.
Со стороны дыхательной системы: часто — кашель; нечасто — фарингит.
Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, диарея, тошнота, запор; нечасто — метеоризм, рвота.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности гамма-глутамилтрансферазы и АлАТ; нечасто — холецистит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд; нечасто — повышенное потоотделение; были сообщения о случаях ангионевротического отека.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы, костно-мышечные боли; нечасто — боль в спине, судороги икроножных мышц.
Мочевыделительная система: часто — нарушение функции почек, альбуминурия, повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови; нечасто — повышение уровня азота мочевины, креатинина в плазме крови.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — у мужчин: гинекомастия, мастодиния; у женщин: аномальные вагинальные кровотечения.
Общие нарушения: нечасто — астения, недомогание, повышенная утомляемость.
Другие: уменьшение количества рецепторов эпидермального фактора роста, повышение уровня глюкозы крови.
Особые указания
гиперкалиемия. При использовании эплеренона может возникать гиперкалиемия. Риск развитии гиперкалиемии понижают путем исключения полипрагмазии и проведения тщательного мониторинга состояния пациента.
Уровень калия в плазме крови надлежит контролировать у всех пациентов в начале лечения и при изменении дозировки. В дальнейшем предлогается периодический контроль этого показателя, особенно у пациентов с риском развития гиперкалиемии, в частности с нарушениями функции почек (в том числе с диабетической микроальбуминурией), с сахарным диабетом, у пациентов приклонного возраста.
Эплеренон не надлежит назначать пациентам, принимающим препараты калия. Снижение дозировки эплеренона может понизить уровень калия в плазме крови. Сообщалось, что добавление гидрохлоротиазида к терапии эплереноном может компенсировать повышение уровня калия в плазме крови.
Риск гиперкалиемии может повышаться при использовании эплеренона в сочетании с ингибиторами АПФ и/или БРА. Одновременное использование ингибиторов АПФ, БРА и эплеренона противопоказано.
Нарушение функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, Использование).
Нарушение функции печени. Уровень электролитов надлежит контролировать у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Использование эплеренона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не оценивалось и поэтому противопоказано.
Индукторы CYP 3A4. Одновременное назначение эплеренона и мощных индукторов CYP 3A4 противопоказано.
Надлежит избегать применения лития, циклоспорина, такролимуса при лечении эплереноном.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не надлежит принимать препарат.
Пациентов, принимающих эплеренон, надлежит информировать о том, что во время лечения эплереноном запрещено использовать препараты калия, заменители соли, содержащие калий, или принимать какие-либо препараты без консультации врача, который назначил эплеренон.
Использование в период беременности и кормления грудью. Данные относительно применения эплеренона у беременных отсутствуют, поэтому эплеренон надлежит использовать с осторожностью в период беременности с учетом соотношения польза для матери/риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли эплеренон с грудным молоком. Решение об отмене кормления грудью или отмене лекарства принимают с учетом соотношения польза для матери/риск для ребенка.
Дети. Сведений, которые дали бы возможность рекомендовать использование эплеренона для лечения детей, нет. Поэтому использование лекарства в этой возрастной группе не предлогается.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Пока не будет выяснена индивидуальная реакция пациента на препарат, надлежит воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с иными механизмами, учитывая, что во время лечения могут возникать побочные реакции со стороны ЦНС (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Взаимодействия
фармакодинамические взаимодействия
Калийсберегающие диуретики и препараты калия: из-за повышенного риска гиперкалиемии эплеренон не надлежит назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усиливать результат антигипертензивных препаратов и других диуретиков.
Ингибиторы АПФ, БРА: их комбинация с эплереноном требует осторожности — может повышаться риск гиперкалиемии. Рекомендуют тщательный мониторинг уровня калия плазмы крови и функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения функции почек, в частности у лиц приклонного возраста. Тройная комбинация ингибиторов АПФ и БРА с эплереноном противопоказана.
Литий: сообщалось о развитии интоксикации литием у пациентов, которые одновременно получали диуретики и ингибиторы АПФ. Надлежит избегать назначения эплеренона сочетанно с литием. Если такая комбинация необходима, надлежит контролировать уровень лития в плазме крови.
Циклоспорин, такролимус: вероятно нарушение функции почек и повышение риска развития гиперкалиемии. Надлежит избегать их одновременного применения с эплереноном. При необходимости такой комбинации рекомендуют тщательный мониторинг функции почек и уровня калия плазмы крови.
Нпвп
использование НПВП может спровоцировать развитие ОПН (прямое воздействие на клубочковую фильтрацию), гиперкалиемии, особенно у пациентов из группы риска (пациенты приклонного возраста, пациенты с нарушением функции почек или дегидратацией). У пациентов, которые получают эплеренон и НПВП, должен быть адекватный уровень гидратации, нужно исследовать показатели функции почек перед началом лечения и проводить дальнейший тщательный мониторинг функции почек и уровня калия плазмы крови.
Триметоприм: повышается риск гиперкалиемии. Нужно мониторировать уровень калия плазмы крови и функцию почек, в частности, у пациентов с почечной недостаточностью и лиц приклонного возраста.
Блокаторы α1-адренорецепторов (празозин, альфузозин), трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: вероятно повышение гипотензивного эффекта и/или риска развития постуральной гипотензии. При сочетанном назначении рекомендуют мониторинг состояния пациентов для предотвращения этих осложнений.
Глюкокортикоиды, тетракозактид: вероятно снижение антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).
Фармакокинетические взаимодействия
Исследования in vitro показали, что эплеренон не подавляет изоферменты CYP1A2, CYP 2C19, CYP 2C9, CYP 2D6 или CYP 3A4. Эплеренон не считается субстратом или ингибитором гликопротеина Р.
Дигоксин: клинических проявлений лекарственного взаимодействия не отмечено, хотя AUC дигоксина увеличивается на 16% при комбинации с эплереноном. Однако надлежит соблюдать осторожность, если дигоксин дозируется на верхней границе терапевтического диапазона.
Варфарин: клинически значимых фармакокинетических взаимодействий эплеренона и варфарина не отмечено. Осторожность оправдана, когда варфарин дозируется около верхней границы терапевтического диапазона.
Субстраты CYP 3A4 (в частности мидазолам, цизаприд): не выявлено существенных фармакокинетических взаимодействий при одновременном использовании с эплереноном.
Ингибиторы CYP 3A4: мощные ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин, нефазодон): вероятно существенное фармакокинетическое взаимодействие. Использование кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки вызывало увеличение на 441% AUC эплеренона. Одновременное использование эплеренона с мощными ингибиторами CYP 3A4 противопоказано; слабые и умеренные ингибиторы CYP 3A4 (эритромицин, саквинавир, верапамил, флуконазол, амиодарон, дилтиазем): вероятно существенное фармакокинетическое взаимодействие, выражается увеличением AUC эплеренона на 98–187%. Суточная дозировка эплеренона при одновременном использовании с такими лекарствами не должна превышать 25 мг.
Индукторы CYP 3A4: одновременное использование препаратов зверобоя (мощный индуктор CYP 3A4) с эплереноном вызывало 30% уменьшение AUC эплеренона. Из-за риска снижения эффективности эплеренона его одновременный прием с сильными индукторами CYP 3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя) не предлогается.
Антациды: не ожидают значительных взаимодействий при одновременном назначении антацидов и эплеренона.
Передозировка
о случаях передозировки эплеренона сообщений не поступало. Вероятными признаками передозировки могут быть артериальная гипотензия и/или гиперкалиемия. При появлении симптомов передозировки нужно назначить стандартную симптоматическую и поддерживающую терапию. Эплеренон в значительной степени связывается с активированным углем. Препарат выводится путем гемодиализа.
Условия хранения
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
