Наименование: ЭРАКСИС, Pfizer Inc.
Фармакологические свойства
фармакодинамика
Механизм действия. Анидулафунгин — полусинтетический эхинокандин, липопептид, синтезированный при ферментации продуктов Aspergillus nidulans. Анидулафунгин выборочно подавляет синтазу 1,3-β-D глюкана — важного фермента грибковой клетки, который отсутствует в клетках млекопитающих. Это приводит к нарушению формирования 1,3-β-D-глюкана, основного компонента стенки грибковой клетки. Анидулафунгин обладает фунгицидной активностью против разных видов грибов рода Сandida и активностью в участках активного роста клеток гифов гриба Aspergillus fumigatus.
Активность in vitro. Анидулафунгин активен in vitro против C. albicans, C. glabrata, C.parapsilosis, C. tropicalis.
Границы чувствительности разных возбудителей для ингибиторов синтеза 1,3-β-D-глюкана не установлены. Клиническая значимость этих результатов представлена ниже, в разделе, посвященном данным клинических исследований.
Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) проводилось согласно методам М27, разработанным Институтом клинических и лабораторных стандартов (Clinical and Laboratory Standards Institute). Сообщалось об изолятах Candida со сниженной чувствительностью к эхинокандинам, в том числе к анидулафунгину, но клиническая значимость этого наблюдения остается на сегодня неизвестной.
Активность in vivo. При парентеральном введении анидулафунгин был полезен против грибов Candida spp., что продемонстрировано на моделях иммунокомпетентных и иммунокомпроментированных мышей и кроликов. Использование анидулафунгина повышало выживаемость у животных, а также снижало нагрузку органов возбудителями рода Candida при определении в период 24–96 ч после последнего введения лекарства.
Данные клинических исследований
Кандидемия и другие формы инвазивного кандидоза. Безопасность и эффективность анидулафунгина доказаны в базовом рандомизированном двойном слепом многоцентровом многонациональном исследовании III фазы как правило у пациентов без нейтропении, с кандидемией, и в ограниченном количестве — у пациентов с инфекциями глубоких тканей, вызванных грибами рода Candida, или с заболеваниями, приводящими к формированию абсцессов. Пациенты были рандомизированы для получения или анидулафунгина (в виде нагрузочной дозировки 200 мг в/в со следующим ежедневным в/в введением по 100 мг лекарства), или флуконазола (в виде нагрузочной дозировки 800мг в/в со следующим ежедневным в/в введением по 400 мг лекарства). Препараты вводили в течении не менее 14 дней и не более 42 дней. Общий ответ натерапию (улучшение клинического состояния пациентов и микробиологическая эрадикация) в группе пациентов, применявших анидулафунгин, была успешной в 75,6% (96/127) случаев, а в группе флуконазола — в 60,2% (71/118). Смертность во время исследуемого лечения в группе анидулафунгина составила 7,9%(10/127), а в группе флуконазола — 14,4% (17/118). Смертность, наступившая в результате инфекции, вызванной грибами рода Candida, в группе анидулафунгина составила 1,6% (2/127) и в группе флуконазола — 4,2% (5/118).
Фармакокинетика
Общие фармакокинетические свойства. Фармакокинетика анидулафунгина описана у здоровых добровольцев, в особых подгруппах и у заболевших, лечившихся анидулафунгином. При этом наблюдалась низкая межиндивидуальная вариабельность системной экспозиции лекарства (коэффициент вариации представлял ≈25%). Состояние равновесной концентрации было достигнуто в первое время после применения нагрузочной дозировки лекарства (двойной поддерживающей дозировки лекарства).
Распределение. Фармакокинетика анидулафунгина характеризуется коротким T½ (0,5–1 ч), объем распределения составляет 30–50 л, что близко к общему объему жидкости организма. Анидулафунгин в значительной степени (>99%) связывается с белками плазмы крови человека. Специальных исследований по изучению распределения анидулафунгина в тканях организма человека не проводилось. В связи с этим на сегодняшний день отсутствует информация относительно проникновения анидулафунгина в СМЖ и/или через ГЭБ.
Биотрансформация. Печеночный метаболизм анидулафунгина не наблюдался. Анидулафунгин не считается клинически значимым субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Маловероятно, что анидулафунгин будет проявлять клинически значимое воздействие на метаболизм препаратов, которые метаболизируються при участии изоферментов цитохрома Р450.
При физиологических уровнях температуры и рН анидулафунгин подвергается медленному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом, которое не обладает противогрибковой активностью. В условиях in vitro T½ анидулафунгина в физиологических условиях составляет ≈24 ч. В условиях in vivo соединение с открытым кольцом со временем превращается до пептидных продуктов распада и выводится из организма как правило за счет экскреции сжелчью.
Выведение. Клиренс анидулафунгина составляет около 1 л/ч. Основная фаза T½ анидулафунгина составляет около 24 ч, что соответствует большей части профиля «концентрация лекарства в плазме крови — время», а терминальная фаза T½ составляет 40–50 ч, что соответствует терминальной, элиминационной фазе этого профиля.
В клиническом исследовании с применением одноразовой дозировки, меченный радиоактивным изотопом (14С) анидулафунгин (≈88 мг) вводили здоровым лицам. Приблизительно 30% введенной радиоактивной дозировки выведено с калом через >9 дней, из которых <10% представлял препарат в неизмененном виде. С мочой выводилось <1% введенной дозировки радиоактивного лекарства, что указывает на незначительный почечный клиренс. Через 6 дней после введения лекарства концентрации анидулафунгина упали ниже нижней границы количественного определения. Через 8 нед после введения лекарства в крови, моче и кале выявлено незначительное количество радиоактивных соединений.
Линейность. Анидулафунгин обладает линейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз (15–130 мг) при использовании лекарства 1 раз в сутки.
Особые популяции
Пациенты с грибковыми инфекциями. Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями подобна наблюдаемой у здоровых лиц, исходя из результатов популяционных фармакокинетических анализов. При использовании лекарства в суточной дозе 200/100 мг и при скорости инфузии 1,1 мг/мин равновесные наибольшая (Cmax) и минимальная (Cmin) концентрации могут составлять приблизительно 7 и 3 мг/л соответственно, со средним значением равновесной AUC около 110 мг · ч/л.
Масса тела. Изменения фармакокинетики, возникавшие в связи с массой тела, имели незначительные клинические проявления.
Пол. Концентрации анидулафунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин были подобными. В исследованиях многоразовых доз при участии пациентов клиренс лекарства у мужчин был более быстрым.
Пациенты приклонного возраста. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что среднее значение клиренса отличалось в группе лиц приклонного возраста (пациенты в возрасте ≥65 лет; медиана клиренса составляет 1,07 л/ч) по сравнению с группой пациентов более молодого возраста (пациенты в возрасте <65 лет; медиана клиренса составляет 1,22 л/ч), но диапазон значений клиренса в этих группах был подобным.
Этническая принадлежность. Фармакокинетика анидулафунгина у представителей европеоидной, негроидной, монголоидной расы и латиноамериканцев была подобной.
ВИЧ-положительные пациенты. Независимо от сопутствующего применения антиретровирусной терапии коррекции дозировки лекарства у ВИЧ-положительных пациентов без нейтропении нетребуется.
Печеночная недостаточность. Анидулафунгин не метаболизируется в печени. Фармакокинетику анидулафунгина изучали у пациентов с печеночной недостаточностью класса А, В и С по классификации Чайлд-Пью. Концентрация анидулафунгина у пациентов с любой степенью печеночной недостаточности не повышалась. Хотя у лиц с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью наблюдалось небольшое уменьшение AUC, это уменьшение было в пределах диапазона уровней AUC, полученных при изучении применения лекарства у здоровых лиц.
Почечная недостаточность. Анидулафунгин имеет незначительный почечный клиренс (<1%). В клиническом исследовании при участии пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности или с терминальной стадией почечной недостаточности (диализзависимые пациенты) фармакокинетика анидулафунгина у этих пациентов была подобной наблюдаемой у лиц с правильной почечной функцией. Анидулафунгин не подвергается диализу и может применяться независимо отвремени проведения гемодиализа.
Состав и форма выпуска
пор. д/р-ра д/инф. 100 мг фл., №1
№UA/12190/01/01 от 08.06.2012 до 08.06.2017
Показания
инвазивный кандидоз у взрослых пациентов без нейтропении.
Применение
лечение Эраксисом должен проводить врач, имеющим опыт в лечении при инвазивных грибковых инфекциях. Образцы для выделения грибковой культуры должны быть отобраны до начала терапии. Терапия может быть начата до получения результатов исследования этих образцов, и после получения результатов терапия может быть соответственно корригирована.
Инвазивный кандидоз у взрослых пациентов без нейтропении. Эраксис используют в/в капельно. Эраксис не надлежит использовать в виде болюсной инъекции.
Лечение начинают с разовой нагрузочной дозировки в 1-й день — 200 мг с последующим введением 100 мг лекарства ежедневно.
Длительность лечения зависит от клинического ответа пациента на терапию. Вообще противогрибковая терапия должна быть продлена в течении не менее 14 дней после получения лабораторных результатов, подтверждающих отсутствие грибов.
Перед применением лекарства Эраксис должен быть восстановлен водой для инъекций до концентрации 3,33 мг/мл и потом разбавлен до концентрации 0,77 мг/мл, согласно инструкциям, приведенным в разделе «Подготовка лекарства к применению».
Длительность лечения. Недостаточно данных относительно применения лекарства дольше 35 дней с дозированием 100 мг.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Коррекции дозировки лекарства не требуется для пациентов с умеренной, средней или тяжелой степенью недостаточности печени, для лиц с любой степенью недостаточности почек, включая пациентов, находящихся на диализе. Эраксис может быть применен независимо от времени проведения гемодиализа.
Другие специальные группы. Коррекции дозировки в зависимости от пола, массы тела, этнической принадлежностей, наличия ВИЧ-инфекции (без нейтропении) или для пациентов приклонного возраста не требуется.
Подготовка лекарства к применению. Эраксис должен быть восстановлен водой для инъекций и потом разбавлен только 0,9% (9 мг/мл) р-ром хлорида натрия для инфузий или 5% (50 мг/мл) р-ром глюкозы для инфузий. Совместимость восстановленного р-ра лекарства Эраксис с р-рами для в/в применения и иными лекарственными средствами, которые вводят в виде в/в инфузии, кроме 9 мг/мл (0,9%) р-ра хлорида натрия для инфузий или 5 мг/мл (5%) р-ра глюкозы для инфузий, не изучена.
Восстановление. Содержимое каждого флакона восстанавливают в асептических условиях из 30 мл воды для инъекций, чтобы обеспечить концентрацию 3,33 мг/мл. Время восстановления может длиться до 5 мин. Если после дальнейшего разведения в р-ре определяются видимые частички или изменение цвета, р-р не используют.
Разведение и инфузия. Содержимое флакона с восстановленным р-ром в асептических условиях переносят в емкость для в/в инфузий, что содержит или 0,9% р-р хлорида натрия или 5% р-р глюкозы для инфузий для обеспечения концентрации анидулафунгина 0,77 мг/мл. Ниже приведена таблица объемов, необходимых для каждой дозировки.
Требования разведения для применения лекарства Эраксис
А0,9% натрия хлорида для инфузий или 5% глюкозы для инфузий; Бконцентрация инфузионного р-ра 0,77 мг/мл.
Рекомендованная скорость инфузии — не выше 1,1 мг/мин, что эквивалентно 1,4 мл/мин для восстановленного и разбавленного согласно инструкциям р-ра. Случаи реакций, связанных с введением инфузии анидулафунгина, отмечаются редко, если скорость введения не превышает 1,1 мг/мин.
Препараты для парентерального введения должны быть внимательно осмотрены относительно выявления видимых твердых частичек и изменения цвета каждый раз, когда это вероятно. Если наблюдаются твердые частички или изменение цвета, р-р не используют.
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу или к другим компонентам лекарства; гиперчувствительность к другим лекарственным средствам класса эхинокандинов.
Побочные эффекты
ниже приведены побочные реакции (MedDRA), которые были связаны с применением лекарства. По классификации частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), единичные (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота которых неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — коагулопатия.
Нарушения со стороны метаболизма: часто — гипокалиемия; редко — гипергликемия.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — судороги, головная боль.
Сосудистые нарушения: часто — приливы; редко — АГ, покраснение лица; частота неизвестна — артериальная гипотензия.
Нарушения респираторного тракта и медиастинальные нарушения: частота неизвестна — бронхоспазм, диспноэ.
Нарушения со стороны ЖКТ: часто — диарея, рвота, тошнота; редко — боль в верхней части живота.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение АлАТ, ЩФ, АсАТ, билирубина в крови, гамма-глутамилтрансферазы; редко — холестаз.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд; редко — крапивница.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы: часто — повышение уровня креатинина в крови.
Общие нарушения и нарушения в месте введения: редко — боль в месте введения лекарства.
Особые указания
Эраксис был изучен главным образом у пациентов с кандидемией и лишь в ограниченном количестве у лиц с поражением глубоких тканей грибами рода Candida, или у лиц с заболеваниями, провоцирующими абсцесс.
Эффективность лекарства Эраксис у пациентов с нейтропенией и кандидемией и у лиц с кандидозными инфекциями глубоких тканей или внутрибрюшным абсцессом или перитонитом не изучалась.
Клиническая эффективность лекарства оценивалась в основном у пациентов с инфекциями, вызванными грибами С. albicans, которые не болеют нейтропенией, и в меньшей доли — у пациентов, инфицированных грибами, которые не относятся к С. albicans, — главным образом C. glabrata, C. parapsilosis и С. tropicalis. Клиническая эффективность лекарства у лиц с эндокардитом, остеомиелитом или менингитом, вызванных грибами рода Candida, и у пациентов с установленной инфекцией, вызванной C. Krusei, не изучалась.
Воздействие на печень. Отмечали повышение уровней ферментов печени у здоровых добровольцев и пациентов, применявших анидулафунгин. У некоторых пациентов, которые имели серьезные основные заболевания и одновременно с анидулафунгином получали многочисленные лекарственные средства, отмечали клинически значимые нарушения со стороны печени. Сообщалось об единичных случаях нарушений функции печени, гепатита или печеночной недостаточности. Пациенты, у которых на фоне лечения анидулафунгином наблюдается повышение уровня печеночных ферментов, должны находиться под контролем для своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и для оценки соотношения риск/польза продолжения терапии анидулафунгином.
Реакции, связанные с инфузионным введением лекарства. Отмечено усиление реакций, связанных с инфузионным введением лекарства, при одновременном использовании с анестетиками. Нужно проявлять осторожность при общем использовании анидулафунгина и обезболивающих средств.
Содержание фруктозы. Это лекарственное средство не надлежит использовать пациентам с редкими врожденными дефектами метаболизма фруктозы.
Использование в период беременности и кормления грудью. Анидулафунгин не используют в период беременности.
Обследование на животных показало, что анидулафунгин выделяется в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли анидулафунгин в грудное молоко человека. При необходимости применения Эраксиса нужно прекратить кормление грудью.
Дети. Не используют в педиатрической практике.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Специальных исследований относительно влияния лекарства на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось, но надлежит обратить внимание наинформацию, которая приведена в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
Взаимодействия
анидулафунгин не считается клинически значимой субстанцией, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3A). Надлежит отметить, что исследования in vitro не исключают возможных взаимодействий в условиях in vivo.
Проводились исследования по изучению взаимодействия анидулафунгина с иными лекарственными средствами, которые могут использовать одновременно с ним. При сочетанном использовании анидулафунгина с циклоспорином, вориконазолом или такролимусом коррекция дозировки ни одного из этих лекарственных средств не предлогается; при одновременном использовании лекарства с амфотерицином В или рифампицином нет необходимости в коррекции дозировки анидулафунгина.
Несовместимость. Эраксис запрещено смешивать с иными лекарственными средствами или р-рами, кроме указанных в разделе Использование.
Передозировка
в случае передозировки могут появиться побочные реакции, которые описаны в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
В ходе клинических испытаний сообщалось о случае неосторожного применения нагрузочной разовой дозировки анидулафунгина 400 мг. При этом не сообщалось о клинических проявлениях побочных эффектов. В исследовании при участии 10 здоровых добровольцев, у которых применяли нагрузочную разовую дозу 260 мг анидулафунгина с последующим применением 130 мг анидулафунгина ежедневно, не выявлено токсичности, требующей ограничения дозировки. У 3 пациентов из 10 наблюдалось проходящее, безсимптомное повышение уровня трансаминазы (в ≤3 раза от верхней границы нормы). Как и в любых случаях передозировки, используются общие меры терапии, которые должны осуществляться по необходимости. Эраксис не диализуется.
Условия хранения
в холодильнике (2–8 °C). Допускается изменение температуры до 25 °С в течении 96 ч. После изменения температурных условий хранения порошок возможно вернуть в холодильник.
Восстановленный р-р. Восстановленный р-р возможно сохранять при температуре до 25 °С в течении 24 ч.
Готовый р-р для инфузий. Готовый р-р для инфузий возможно сохранять при температуре до 25 °С в течении 48 ч. Также готовый р-р для инфузий возможно сохранять замороженным (–20 °С) не менее 72 ч.
