Наименование: Афинитор
Действующее вещество
Эверолимус* (Everolimus*)
АТХ
L01XE10 Эверолимус
Фармакологическая группа
- Противоопухолевое средство— ингибитор протеинкиназы [Противоопухолевые средства— ингибиторы протеинкиназ]
Состав и форма выпуска
в блистере 10 шт.; в пачке картонной 3, 6 и 9 блистеров.
Описание лекарственной формы
Таблетки 5 мг: продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «5» на другой.
Таблетки 10 мг: продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «UHE» на другой.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — противоопухолевое.
Фармакодинамика
Активное вещество лекарства Афинитор®— эверолимус— считается ингибитором передачи пролиферативного сигнала.
Эверолимус считается избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 считается важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве раковых опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12–эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его возможность к передаче сигналов.
Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6(S6K1) и фактор элонгации эукариотных клеток— 4Е-связывающий белок (4Е-ВР). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (в частности, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (в частности, сосудистого эндотелиального фактора роста— СЭФР).
Эверолимус считается активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти заболевших на 67%. При использовании лекарства выживаемость заболевших без прогрессирования заболевания составила 4,9 мес. В течение 6 мес у 36% заболевших, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Использование эверолимуса позволяет существенно улучшить качество жизни пациентов (оценивали воздействие симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
Фармакокинетика
Всасывание
Cmax эверолимуса в крови после приема лекарства внутрь в дозах от 5 до 70 мг (до еды или с малым количеством нежирной пищи) достигается через 1–2 ч. Cmax при приеме от 5 до 10 мг лекарства ежедневно или еженедельно изменяется пропорционально дозе. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг в неделю и выше возрастание Cmax происходит менее чем пропорционально дозе, но значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг лекарства. При приеме эверолимуса в дозе 10 мг пища с высоким содержанием жиров уменьшала AUC и Cmax лекарства соответственно на 22 и 54%. Пища с низким содержанием жиров снижала AUC и Cmax на 32% и 42%, соответственно. Но прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации лекарства.
Распределение
Процентное отношение количеств эверолимуса в крови и плазме крови, которое считается зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73% . Количество эверолимуса в плазме крови составляет где-то 20% от его количества в крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови заболевших раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связывание с белками плазмы крови равняется где-то 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.
В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проникновение эверолимуса через ГЭБ зависит от дозировки нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание лекарства из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Метаболизм
Эверолимус считается субстратом CYP3A4 и P-гликопротеина (Р-ГП). После приема лекарства внутрь в крови эверолимус циркулирует как правило в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу где-то в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
Экскреция
После введения однократной дозировки меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии
После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC0–t были пропорциональны дозе лекарства при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день и от 5 до 70 мг в неделю. Стационарное (равновесное) состояние достигалось в пределах двух недель при ежедневном приеме эверолимуса. Cmax эверолимуса была пропорциональна дозе при применении лекарства в дозах от 5 до 10 мг в день или в неделю. При дозах 20 мг в неделю и выше возрастание Cmax было менее чем пропорциональным дозе. Tmax в плазме крови составляло 1–2 ч. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0–t и концентрацией лекарства в крови перед приемом очередной дозировки. T1/2 эверолимуса составляет около 30 ч.
Фармакокинетика у отдельных групп заболевших
Пациенты с нарушениями функции печени. Средняя величина AUC у заболевших с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по классификации Child-Pugh) была в два раза больше, чем у пациентов с правильной функцией печени. Имелась положительная корреляция между значением AUC с одной стороны и концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением ПВ с другой. Между величинами AUC и концентрацией альбумина в сыворотке крови обнаруживалась отрицательная корреляция. Воздействие выраженных нарушений функции печени (класс С по классификации Child-Pugh) на фармакокинетику эверолимуса не изучали.
Пациенты с нарушениями функции почек. Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено. Посттрансплатационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у заболевших после трансплантации органов.
Пациенты в возрасте ≤18 лет. Использование лекарства у детей и подростков с опухолями в возрасте до 18 лет раньше не изучалось.
Пациенты в возрасте ≥65лет. Существенного влияния возраста заболевших (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема лекарства внутрь не было выявлено.
Воздействие расовой принадлежности. Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема лекарства внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас, заболевших раком, при сходной функции печени не различается.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) после приема внутрь был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной расы.
Воздействие экспозиции на эффективность. Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4E-BP1 в ткани опухоли и средней Cmin эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состояния после ежедневного приема 5 или 10 мг лекарства. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под действием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции elF-4G было полным при всех значениях Cmin эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме лекарства в дозе 10 мг.
Показания препарата Афинитор®
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.
Противопоказания
повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов лекарства;
выраженные нарушения функции печени (класс С по классификации Child-Pugh) (отсутствие данных по эффективности и безопасности);
беременность и период кормления грудью;
детский возраст и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и переносимости).
Надлежит избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами P-гликопротеина (Р-ГП-насоса).
С осторожностью: надлежит соблюдать осторожность при одновременном использовании эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП.
Афинитор® не надлежит использовать у пациентов с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Поскольку при использовании производных рапамицина, включая Афинитор®, может замедляться процесс заживления ран, надлежит соблюдать осторожность при назначении лекарства пациентам перед хирургическими вмешательствами.
Побочные действия
При применении лекарства наиболее частыми нежелательными явлениями (частота ≥10%) являлись стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, астения, диарея, анорексия, тошнота, воспаление слизистых оболочек, рвота, кашель, периферические отеки, инфекции, сухость кожи, кровотечения из носа, зуд и одышка. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) 3–4 степени тяжести (частота ≥2%) были: инфекции, стоматит, повышенная утомляемость и пневмонит.
При применении лекарства частота отказа от терапии из-за развития НЯ составляла 6%. В клинических исследованиях большинство НЯ, развивавшихся в результате применения лекарства и плацебо, имели 1-ю или 2-ю степень тяжести.
НЯ 3-й или 4-й степени тяжести были отмечены у 39% заболевших, принимавших Афинитор®.
Ниже представлены НЯ, возникавшие при применении Афинитора® (10 мг в день) с указанием частоты их появления: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), в т.ч. отдельные сообщения.
Со стороны органов кроветворения: очень часто— лимфоцитопения; анемия, тромбоцитопения, нейтропения.
Со стороны нервной системы: очень часто— головная боль; часто— бессонница; иногда— потеря вкусовой чувствительности.
Со стороны органа зрения: часто— конъюнктивит, отек век.
Со стороны ССС: часто— артериальная гипертензия, иногда— застойная сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: очень часто— кашель, пневмонит, носовое кровотечение, одышка; часто— кровохарканье.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто— анорексия, стоматит, диарея, тошнота, рвота, изменения вкуса; часто— сухость во рту, боль в животе, дисфагия, диспепсия.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто— сыпь, сухость кожи, зуд; часто— ладонно-подошвенный синдром, эритема.
Со стороны мочевыделительной системы: часто— повышение мочевыделения в дневное время (1,8%).
Со стороны эндокринной системы: часто— обострение имеющегося сахарного диабета; иногда— впервые выявленный сахарный диабет.
Нарушения метаболизма: очень часто— повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозы, креатинина, повышение активности АСТ, АЛТ, снижение концентрации фосфора в крови; часто— повышение концентрации билирубина в крови.
Прочие: очень часто— повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, присоединение вторичных инфекций; часто— обезвоживание, боль в груди; иногда— медленное заживление ран, повышение температуры тела, снижение массы тела.
Также отмечались единичные случаи кровотечений различной локализации 1-й степени тяжести.
При применении эверолимуса отмечались случаи развития гиперчувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, приливами крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (в частности, отек дыхательных путей и языка без или с нарушением дыхания).
В клинических исследованиях при применении лекарства отмечалось развитие гипергликемии.
В клинических исследованиях при применении лекарства отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая летальный исход. Обострение инфекций считается ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.
Взаимодействие
Эверолимус считается субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором P-гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего выделение из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с CYP3A4 и/или P-ГП.
In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора CYP3A4 и смешанного ингибитора CYP2D6.
Препараты, которые могут увеличить концентрацию эверолимуса в крови
Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при использовании вместе с лекарствами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (уменьшение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (снижение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Надлежит избегать одновременного применения эверолимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие препараты с подобной активностью).
Системная биодоступность эверолимуса значительно возрастала (увеличение Cmax и AUC лекарства соответственно в 4,1 и 15,3 раз) у здоровых испытуемых при совместном введении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся сильным ингибитором CYP3A4 и Р-ГП.
Надлежит соблюдать осторожность при одновременном использовании эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или Р-ГП. При использовании вместе с умеренными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП дозу Афинитора® надлежит понизить.
Системная биодоступность лекарства у здоровых испытуемых возрастала при одновременном использовании с:
— эритромицином (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП; Cmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4,4 раза);
— верапамилом (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП; Cmax и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2,3 и 3,5 раза);
— циклоспорином (субстрат CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-ГП; Cmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1,8 и 2,7 раза).
К другим умеренным ингибиторам CYP3A4 и Р-ГП, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (в частности, флуконазол) и некоторые БКК (в частности, дилтиазем).
Препараты, которые могут понизить концентрацию эверолимуса в крови
Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при использовании вместе с лекарствами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (увеличение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Надлежит избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП. При необходимости применения Афинитора® вместе с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП (в частности, рифампицином или рифабутином) дозу лекарства надлежит увеличить.
У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем использовании эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и уменьшение Cmax на 58% и AUC— на 63%.
Другие сильные индукторы CYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (в частности, Зверобой продырявленный; ГКС: в частности, дексаметазон, преднизон, преднизолон; некоторые противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ: эфавиренз, невирапин).
Воздействие эверолимуса на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в роли сопутствующей терапии
У здоровых добровольцев одновременное использование эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (не считается субстратом CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат CYP3A4) на клиренс эверолимуса.
In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата CYP3A4— циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата CYP2D6— декстрометорфана. Средняя стационарная Cmax эверолимуса при приеме соединения внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12–36 раз ниже значений Ki соединения по ингибирующему действию in vitro на CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому воздействие эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.
Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию
Надлежит избегать одновременного применения Афинитора® с грейпфрутами, грейпфрутовым соком и иными продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-ГП.
Вакцинация
Иммунодепрессанты могут оказывать воздействие на ответ при вакцинации; на фоне лечения Афинитором® вакцинация может быть менее эффективной. Надлежит избегать использования живых вакцин.
Способ применения и дозы
Внутрь. Афинитор® надлежит принимать 1 раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) до еды или после незначительного количества пищи, не содержащей жира. Таблетки надлежит проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их запрещено разжевывать или дробить.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический результат.
Рекомендуемая дозировка Афинитора® составляет 10 мг 1 раз в сутки. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений надлежит понизить дозу Афинитора® до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию препаратом.
При использовании одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и Р-ГП дозу Афинитора® надлежит понизить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений у заболевших, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и Р-ГП, дозу Афинитора® нужно уменьшить до 5 мг/сут через день.
При одновременном использовании эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП дозировка лекарства может быть повышена по решению врача постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозировки— 5 мг).
Предполагается, что при назначении Афинитора® в дозе 20 мг одновременно с сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП не будет наблюдаться снижение AUC лекарства (но это не подтверждено клиническими данными). При прекращении терапии сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП Афинитор® надлежит назначать в дозе, в которой больной принимал его до начала лечения сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП.
Пациенты в возрасте ≥65лет: коррекция дозировки лекарства не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек: коррекция дозировки лекарства не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени: у заболевших с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Child-Pugh) дозу Афинитора® надлежит понизить до 5 мг в день.
Передозировка
О случаях передозировки лекарства не сообщалось.
Лечение: в случае передозировки Афинитора® нужно обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме лекарства внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.
Особые указания
Лечение Афинитором® надлежит проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми лекарствами.
Во время терапии Афинитором® и как минимум в течение 2-х месяцев после надлежит применять надежные способы контрацепции.
До начала лечения Афинитором® и периодически во время терапии препаратом надлежит контролировать функцию почек, включая измерения концентрации азота мочевины крови или содержания креатинина в сыворотке крови и проводить клинический анализ крови.
Неинфекционный пневмонит считается класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина. При использовании Афинитора® также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита надлежит предположить у заболевших при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. Больным надлежит сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. Пациенты, имеющие только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии клинически значимых симптомов), могут продолжать лечение Афинитором® без изменения дозировки лекарства. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, нужно рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов могут быть использованы ГКС. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 5 мг/сут. При развитии выраженных симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором® надлежит прекратить. В зависимости от конкретных клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе 5 мг/сут.
Афинитор® обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у заболевших бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно-патогенными микроорганизмами. У заболевших, принимавших Афинитор®, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, а также грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при использовании Афинитора®, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу.
Пациентам с грибковыми инфекциями перед назначением Афинитора® надлежит провести надлежащее лечение.
У заболевших, получавших лечение Афинитором®, наблюдались изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют местную терапию, но надлежит избегать использования средств для полоскания полости рта, содержащих спирт или перекись водорода, поскольку их использование может ухудшить состояние. Противогрибковые средства надлежит применять только в случае подтверждения грибковой инфекции.
До начала лечения Афинитором® и периодически во время терапии препаратом надлежит контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови до еды. До начала лечения Афинитором® надлежит обеспечить оптимальный контроль уровня глюкозы в крови.
Воздействие на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами
Исследования влияния Афинитора® на возможность к вождению и работе с механизмами не проводились.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Афинитор®
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Афинитор®
3года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
