Наименование: Анкотил
Действующее вещество
Флуцитозин* (Flucytosine*)
АТХ
J02AX01 Флуцитозин
Фармакологическая группа
- Противогрибковые средства
Состав и форма выпуска
во флаконах стеклянных по 250мл, в контейнерах пенопластовых по 5 флаконов; в пачке картонной 1 контейнер.
Описание лекарственной формы
Прозрачная бесцветная или практически бесцветная жидкость. Разрешается присутствие кристаллического осадка, который растворяется при нагревании флакона до 80°C не более 30 мин.
Характеристика
Флуцитозин (5-ФЦ) представляет собой фторированный пиримидин.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — фунгистатическое, фунгицидное, противогрибковое.
Обладает противогрибковыми свойствами при лечении целого ряда системных микозных инфекций. Активный ингредиент Анкотила— флуцитозин, для чувствительных к воздействию лекарства микроорганизмов, играет роль конкурентного ингибитора в метаболизме урацила. Клетки чувствительных возбудителей поглощают активное вещество Анкотила и посредством специфической цитозиндезаминазы дезаминируют его в 5-фторурацил. Последний встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка, что обусловливает фунгистатическую активность лекарства. Кроме того, подавляется активность тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза грибковой ДНК. Для ряда возбудителей при продолжительном контакте с активным веществом выражается фунгицидное воздействие лекарства.
Фармакодинамика
Анкотил обладает фунгистатическим и фунгицидным действием in vitro и in vivo в отношении дрожжевых грибов, а также возбудителей криптококкоза (Cryptococcus neoformans) и хромобластомикоза. При аспергиллезе Анкотил проявляет фунгистатическую активность.
МПК зачастую находится на уровне между 0,03 и 12,5мг/л. При лечении Анкотилом у первоначально чувствительных к нему штаммов постепенно может выработаться устойчивость. Поэтому определение чувствительности предлогается проводить до и во время лечения. Для этой цели особенно подходят тесты, а также соответствующие питательные среды, свободные от антагонистов. Предлогается применение дисковых тестов с 5-ФЦ
Фармакокинетика
Анкотил нормально распределяется в тканях и жидких средах организма, в т.ч. диффундирует в спинно-мозговую жидкость. Объем распределения после в/в введения составляет 0,8 л/кг. Связывание с белками плазмы на минимальном уровне (2–4%).
Концентрация лекарства в ликворе и перитонеальной жидкости составляет где-то 75% от уровня концентрации в сыворотке.
Концентрация в сыворотке должна составлять не менее 20–25мг/л (за исключением лечения кандидоза мочевыводящих путей, см. раздел «Способ применения и дозировки»). Надлежит избегать длительного поддержания концентраций свыше 100мг/л из-за увеличения риска развития побочных реакций.
90% дозировки 5-ФЦ выводится почками в неизмененном виде (клубочковая фильтрация). Небольшое количество флуцитозина дезаминируется в 5-фторурацил (5-ФУ).
У взрослых и детей с правильной функцией почек T1/2 составляет 3–6ч, у недоношенных детей 6–7ч. При правильной функции почек концентрация вещества в моче всегда гораздо выше, чем в сыворотке.
Поскольку Анкотил выводится через почки практически в неизмененном виде, нарушение почечной функции увеличивает T1/2. Это обстоятельство надлежит обязательно учитывать при определении дозирования.
Клиническая фармакология
На основании экспериментальных данных— сочетание Анкотила с Амфотерицином В во многих случаях оказывает синергическое или, по крайней мере, аддитивное воздействие.
Клинические исследования показали, что комбинация этих двух препаратов дает лучший терапевтический результат, чем каждый из них в роли монотерапии. Кроме того, использование комбинированной терапии позволяет уменьшить терапевтическую дозу Амфотерицина В и, тем самым, его токсические побочные эффекты. Одновременно сокращается длительность курса лечения. Наконец, использование комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие вторичной устойчивости возбудителей, наблюдаемой при монотерапии Анкотилом.
Использование этой комбинации особенно хорошо при лечении криптококкоза, а также при подострых и хронических грибковых инфекциях (менингоэнцефалит, эндокардит, кандидозный увеит и т.д.).
Показания препарата Анкотил
Системные инфекции, вызванные дрожжевыми и другими грибковыми возбудителями, чувствительными к воздействию лекарства: генерализованный кандидоз; криптококкоз; хромобластомикоз; аспергиллез (только в сочетании с Амфотерицином В); инфекции, вызываемые микроорганизмами Torulopsis glabrata и Hansenula.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к флуцитозину или вспомогательным веществам лекарства в анамнезе.
Применение при беременности и кормлении грудью
Контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Поэтому препарат возможно назначать только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический результат превышает потенциальный риск для развития плода.
Не установлено, проникает ли активное вещество в материнское молоко. Учитывая важность проведения лечения данным препаратом для матери, врач должен принять решение, необходимо ли прервать грудное вскармливание на время терапии.
Побочные действия
Сердечно-сосудистая система: остановка сердца, нарушение вентрикулярной функции.
Дыхание: остановка дыхания, одышка.
Кожа: сыпь, зуд, крапивница, светочувствительность, токсический эпидермальный некроз.
ЖКТ: тошнота, рвота, боль в области живота, диарея, анорексия, сухость во рту, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, повышение уровня билирубина.
Печень и желчевыводящие пути: нарушение функции печени, желтуха, повышенная активность ферментов печени в сыворотке крови. В единичных случаях у ослабленных заболевших отмечалась острая печеночная недостаточность, иногда приводившая к летальному исходу.
Мочеполовая система: азотемия, повышение уровней креатинина/мочевины/азота, кристаллурия, острая почечная недостаточность.
Кроветворная система: анемия, агранулоцитоз, апластическая анемия, эозинофилия, лейкоцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия. В единичных случаях у ослабленных заболевших (на фоне имеющейся иммуносупрессии) отмечались признаки угнетения кроветворения в костном мозге (панцитопения). У данной категории заболевших эти симптомы могут носить необратимый характер.
ЦНС: атаксия, потеря слуха, головная боль, парестезии, паркинсонизм, периферическая невропатия, головокружение, седативный результат, судороги, утрата четкого восприятия действительности, галлюцинации, психозы.
Иные симптомы: усталость, слабость, чрезмерная чувствительность, гипогликемия, гипокалиемия.
Взаимодействие
В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что при комбинированном использовании Анкотила и амфотерицина В их активность взаимно усиливается в отношении многих штаммов возбудителей. Этот результат был особенно выражен в случае возбудителей, мало чувствительных к Анкотилу.
Поскольку при лечении Анкотилом существует риск развития лейкопении (особенно нейтропении, часто сопровождаемой тромбоцитопенией), при одновременном лечении цитостатиками нужен ежедневный контроль периферической крови.
В силу того, что выведение 5-ФЦ осуществляется почти исключительно через почки, все лекарственные препараты, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают T1/2 активного вещества Анкотила. В таких случаях требуется регулярный контроль за клиренсом креатинина, а также соответствующая корректировка дозировки.
Инфузионные растворы Анкотила и Амфотерицина В надлежит вводить раздельно.
Анкотил возможно использовать одновременно с парентеральными растворами натрия хлорида 0,9 или 0,18% и глюкозы 5 и 4%. Никакие иные ЛС не должны добавляться к инфузионному раствору Анкотила.
Способ применения и дозы
В/в при помощи капельницы; допустимо прямое в/в введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузии.
Обычный режим дозирования
Рекомендуемая суточная дозировка для взрослых и детей— 200мг/кг, разделенная на 4 дозировки, вводимые в течении 24ч.
Для лечения кандидоза мочевыводящих путей зачастую достаточно суточной дозировки 100мг/кг.
Для заболевших с заболеваниями, вызванными высокочувствительными к Анкотилу микроорганизмами, может оказаться достаточным введение суточной дозировки 100–150мг.
Стандартная разовая дозировка— 37,5–50мг/кг, вводится посредством коротких вливаний (20–40 мин) при условии обеспечения жидкостного баланса в организме больного. При правильной функции почек интервалы между процедурами— 6ч.
В основном, длительность лечения— 1 нед.
При острых инфекциях типа кандидамикотического сепсиса длительность лечения составляет, в основном, 2–4 нед.
В подострых и хронических случаях требуется, в основном, более продолжительное лечение, причем предлогается комбинированное использование Анкотила и амфотерицина В. При лечении криптококкового менингита длительность курса лечения— не менее 4 мес.
Дозирование в особых случаях
При нарушении функции почек надлежит назначать меньшие дозировки и увеличивать интервалы между процедурами; при этом нужно придерживаться следующего графика режима дозирования:
Анкотил хорошо удаляется из организма методами гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации. При проведении этих процедур достигается клиренс, приблизительно равный клиренсу креатинина.
Длительность курса терапии определяется индивидуально.
Новорожденные
Дозировка для новорожденных рассчитывается так же, как для взрослых и детей. При этом надлежит учитывать большую вероятность нарушений функции почек, присущей этому возрасту, либо являющуюся следствием проведения токсической для почек терапии.
Предлогается мониторинг уровня концентрации 5-ФЦ в сыворотке и, в случае необходимости, соответствующая корректировка режима дозирования.
При наличии нарушения функции почек надлежит повысить интервалы между введением разовых доз лекарства (см. выше таблицу «Дозирование в особых случаях»).
Если нарушения функции почек не обнаружено, но отмечается превышение рекомендуемого уровня концентрации 5-ФЦ в сыворотке, предлогается уменьшить дозу, оставив на том же уровне режим интервалов между процедурами.
Люди приклонного возраста
Режим дозирования и профиль развития побочных эффектов у людей приклонного возраста аналогичны тем, которые установлены для других возрастных групп (особое внимание в этой возрастной группе надлежит уделить контролю функции почек).
При проведении комбинированной терапии, разработанной по поводу криптококкоза ЦНС, предлогается следующий режим дозирования:
При почечной недостаточности надлежит уменьшить дозу в зависимости от клиренса креатинина
Препарат вводится инфузионно в течение 3–4 ч по следующей схеме:
1 день: тест-дозировка 1 мг
Контроль температуры, пульса, частоты дыхания и АД в течение 3 ч.
При отсутствии побочных реакций в 1-й же день начинают лечение:
вводят 0,3 мг/кг лекарства + 25 мг гидрокортизона в сутки.
При наличии побочных реакций дозу лекарства увеличивают постепенно:
1-й день: 0,1 мг/кг + 50 мг гидрокортизона
2-й день: 0,2 мг/кг + 50 мг гидрокортизона
3-й день: 0,3 мг/кг + 50 мг гидрокортизона
Надлежит как возможно ранее уменьшить дозу гидрокортизона или полностью отменить его введение
В зависимости от формы заболевания и индивидуальной переносимости длительность курса терапии может составлять до 6 нед; в отдельных случаях и больше. В тяжелых, трудно поддающихся лечению случаях, особенно при аспергиллезе, дозировка Амфотерицина B может быть увеличена до 0,5–0,6мг/кг/сут.
Инфузионный раствор Анкотила несовместим с амфотерицином В (запрещено смешивать в одной капельнице инфузионный раствор Анкотила и амфотерицин В).
Согласно вышеуказанному режиму дозирования, больным с правильной функцией почек прописывают полную дозу Анкотила и приблизительно половину обычной дозировки амфотерицина В. Но даже эта уменьшенная дозировка амфотерицина В может понизить клиренс креатинина и, соответственно, уменьшить выведение 5-ФЦ из организма. В таких случаях дозу Анкотила уменьшают соответственно степени почечной недостаточности (см. раздел «Дозирование в особых случаях»).
В время лечения надлежит периодически контролировать развернутую формулу крови; для контроля функции почек надлежит регулярно определять креатинин сыворотки и клиренс креатинина. Надлежит также соблюдать обычные меры предосторожности и рекомендации по применению в отношении амфотерицина В.
Передозировка
Случаи передозировки неизвестны.
Симптомы (предположительно): возрастание риска развития известных побочных реакций и тяжести их проявления.
Сывороточная концентрация 5-ФЦ свыше 100мг/л в течение длительного времени сопровождается возрастанием числа побочных эффектов.
Лечение: в случае передозировки надлежит обеспечить поступление в организм достаточного объема жидкости (при необходимости в/в введение), поскольку Анкотил выводится через почки в неизмененном виде. Нужен частый контроль параметров периферической крови, а также тщательный мониторинг функции почек и печени. В случае отклонений от нормы надлежит применить надлежащие терапевтические меры. Поскольку гемодиализ значительно уменьшает сывороточную концентрацию 5-ФЦ у заболевших страдающих анурией, возможно рассматривать способность использования гемодиализа в роли метода терапии в случае передозировки Анкотила.
Меры предосторожности
До и во время лечения нужно контролировать функцию почек у заболевших, предпочтительно путем определения клиренса креатинина. При необходимости производится соответствующая коррекция режима дозирования.
У заболевших, страдающих почечной недостаточностью, надлежит контролировать функцию почек не реже 1 раза в неделю.
Анкотил не надлежит использовать больным, страдающим почечной недостаточностью, при отсутствии аппаратуры, позволяющей проводить мониторинг уровня концентрации 5-ФЦ в сыворотке крови.
Надлежит соблюдать осторожность при использовании лекарства у заболевших с подавленной функцией костного мозга или с заболеваниями крови. Надлежит контролировать картину периферической крови и функцию печени— ежедневно в начале лечения, затем— 2 раза в неделю.
Особые указания
При измерении уровня концентрации 5-ФЦ в сыворотке крови надлежит учитывать, что концентрация 5-ФЦ в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения лекарства, непоказательны для последующего подъема уровня концентрации 5-ФЦ в сыворотке. В целях мониторинга уровня сывороточной концентрации 5-ФЦ предлогается проводить анализ крови незадолго до проведения следующей процедуры.
При определении уровня креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа не исключается искажение результатов анализа (ложноположительная азотемия) вследствие влияния флуцитозина. Нужно применять другие методы определения креатинина.
При расчетах объема введения растворов электролитов для заболевших, страдающих почечной и/или сердечной недостаточностью, а такжес нарушением электролитного баланса, нужно учитывать объем вводимого инфузионного раствора Анкотила и содержание натрия (138 ммоль/л).
Условия хранения препарата Анкотил
При температуре 18–25°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Анкотил
2года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
