Наименование: Анвистат
Действующее вещество
Аторвастатин* (Atorvastatin*)
АТХ
C10AA05 Аторвастатин
Фармакологическая группа
- Статины
Состав и форма выпуска
в упаковках контурных безъячейковых 7 или 10 шт.; в пачке картонной 2 или 3 упаковки.
Описание лекарственной формы
Таблетки белого или белого со слабым желтоватым оттенком цвета, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой, с риской на одной стороне.
Характеристика
Синтетическое гиполипидемическое средство.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — гиполипидемическое.
Фармакодинамика
Аторвастатин считается селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы— фермента, определяющего предельную скорость биосинтеза холестерина, ответственного за превращение 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник стероидов, включая холестерин. В печени триглицериды и холестерин включаются в состав липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Из ЛПОНП образуются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируются в основном посредством взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает уровни холестерина и липопротеидов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени, а также за счет увеличения количества «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивающего захват и катаболизм ЛПНП. Аторвастатин уменьшает продукцию ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП.
Дозозависимо уменьшает уровень ЛПНП у заболевших с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии иными гиполипидемическими средствами.
Исследования соотношения дозировки и эффекта показали, что аторвастатин уменьшает уровень общего холестерина (на 30–46%), холестерина ЛПНП (на 41–61%), аполипопротеина В (на 34–50%) и триглицеридов (на 14–33%), одновременно вызывая, в той или иной степени, возрастание уровней холестерина ЛПВП и аполипопротеина A. Эти результаты оказались аналогичными у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. В связи со снижением уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В уменьшается риск сердечно-сосудистых заболеваний и, соответственно, уменьшается риск смерти. Исследования воздействия аторвастатина на смертность и заболеваемость пока еще не завершены.
Фармакокинетика
Абсорбция высокая. В плазме крови Cmaxдостигается через 1–2 ч. У женщин C max выше на 20%, AUC— ниже на 10%;У заболевших алкогольным циррозом печени Cmax в 16 раз, AUC в 11 раз выше нормы.
Пища несколько уменьшает скорость и продолжительность абсорбции лекарства (на 25 и 9% соответственно), но снижение холестерина ЛПНП сходно с таковым при использовании аторвастатина без пищи. Концентрация аторвастатина при использовании в вечернее время ниже, чем в утреннее (приблизительно на 30%). Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой лекарства. Биодоступность— 12%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы— 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и при «первом прохождении» через печень. Средний объем распределения— 381 л, связывание с белками плазмы крови— 98%.
Метаболизируется в основном в печени под влиянием изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее воздействие на ГМГ- КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым у аторвастатина. Ингибирующий результат лекарства в отношении ГМГ-КоА-редуктазы где-то на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.
Выводится с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). T1/2— 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20–30 ч благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2% от принятой внутрь дозировки лекарства определяется в моче. Не выводится в ходе гемодиализа.
Показания препарата Анвистат®
для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина B и триглицеридов и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредриксону)— в сочетании с диетой;
для лечения заболевших с повышенными сывороточными уровнями триглицеридов (тип IV по Фредриксону) и заболевших с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредриксону), у которых диетотерапия не дает адекватного эффекта (в сочетании с диетой);
для снижения уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП у заболевших с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными.
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам лекарства;
активные заболевания печени или повышение активности печеночных ферментов неясного генеза (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
печеночная недостаточность (степень тяжести по классификации Чайлд-Пью— А и В);
беременность;
период лактации;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью: злоупотребление алкоголем, заболевания печени в анамнезе.
Применение при беременности и кормлении грудью
Анвистат® противопоказан к применению при беременности. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны применять адекватные средства контрацепции. Препарат возможно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, и пациентка информирована о возможном риске лечения для плода. Препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли препарат с грудным молоком. Учитывая способность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения лекарства в период лактации надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Побочные действия
Cо стороны центральной нервной системы: наиболее часто (1% и более)— бессонница, головная боль, астенический синдром; менее часто (менее 1%)— недомогание, головокружение, амнезия, парестезии, периферическая нейропатия, гипестезия.
Со стороны пищеварительного тракта: наиболее часто (1% и более)— тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, метеоризм, запор; менее часто (менее 1%)— рвота, анорексия, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: наиболее часто (1% и более)— миалгия; боль в спине, судороги мышц, миозит, миопатия, артралгия, рабдомиолиз.
Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, сыпь, анафилактические реакции, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз).
Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ: гипо- или гипергликемия, повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК).
Прочие: импотенция, периферические отеки, увеличение массы тела, боль в груди, вторичная почечная недостаточность, алопеция, шум в ушах, повышенная утомляемость.
Взаимодействие
Риск миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивается при их применении в сочетании с циклоспорином, фибратами, макролидными антибиотиками (включая эритромицин, кларитромицин), азольными противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах. В некоторых нечастых случаях данные сочетания вызывают рабдомиолиз, сопровождающийся почечной недостаточностью в связи с миоглобинурией. В связи с этим, необходима тщательная оценка соотношения рисков и пользы комбинированного лечения (см. «Особые указания»).
Ингибиторы изоферментов цитохрома P4503A4. Метаболизм аторвастатина осуществляется при участии изофермента цитохрома P4503A4. При применении аторвастатина в сочетании с ингибиторами изофермента цитохрома P4503A4 (в частности циклоспорином, макролидными антибиотиками — эритромицином и кларитромицином; нефазодоном, азольными противогрибковыми лекарствами— итраконазолом и ингибиторами ВИЧ- протеазы) могут возникать лекарственные взаимодействия. При комбинированном применении препаратов могут отмечаться повышенные концентрации аторвастатина в плазме крови. В связи с этим, надлежит проявлять особую осторожность при применении аторвастатина в сочетании с вышеупомянутыми средствами (см. «Особые указания»).
Одновременное использование с ЛС, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в т.ч. циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов (надлежит соблюдать осторожность).
Ингибиторы P-гликопротеина. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами для P-гликопротеина. Ингибиторы P-гликопротеина (в частности циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина.
Эритромицин, кларитромицин. При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза/сут), которые ингибируют изофермент цитохрома Р4503А4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови. При одновременном применении аторвастатина (по 10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (по 500 мг 1 раз/сут) концентрация аторвастатина в плазме крови не менялась.
Итраконазол. При комбинированном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг 1 раз в день было выявлено увеличение AUC до уровня, превысившего норму в 3 раза.
Ингибиторы протеаз. Одновременное использование аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента цитохрома Р4503А4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови (при одновременном применении с эритромицином Cmax аторвастатина увеличивается на 40%).
Дилтиазем. Совместное использование аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок содержит не менее одного ингредиента, являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, и может вызывать увеличение концентрации в плазме тех препаратов, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4. Суточное употребление 240 мл грейпфрутового сока увеличивало AUC аторвастатина на 37% и уменьшало площадь под кривой «концентрация активного ортогидрокси-метаболита в плазме-время» на 20,4%. Употребление большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивало AUC аторвастатина в 2,5 раза, а AUC активной ингибирующей ГМГ-КоА-редуктазу фракции (аторвастатина + его метаболиты)— в 1,3 раза. Употребление больших количеств грейпфрутового сока в период лечения аторвастатином не предлогается.
Индукторы изофермента цитохрома P4503A4. Влияние ЛС, индуцирующих цитохром P4503A4 (в частности рифампицин или эфавиренз), на аторвастатин неизвестно. Взаимодействия с аторвастатином и иными субстратами этого изофермента неизвестны; но способность этих взаимодействий надлежит учитывать при применении препаратов с низким терапевтическим индексом— в частности, антиаритмических средств III класса (в частности амиодарона).
Гемфиброзил/фибраты. Риск миопатии, вызываемой аторвастатином, может возрастать при сопутствующем применении фибратов. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что гемфиброзил может также взаимодействовать с аторвастатином посредством ингибирования его глюкуронирования, что может вызывать повышение концентраций аторвастатина в плазме крови (см. «Особые указания»).
Дигоксин. При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Но, при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут, концентрация дигоксина увеличивалась где-то на 20%. Больные, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.
Пероральные контрацептивы. Прием аторвастатина в сочетании с пероральным контрацептивом, содержащим норэтистерон и этинилэстрадиол, вызывало повышение концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Эти повышения концентраций надлежит учитывать при выборе доз пероральных контрацептивов. При одновременном применении аторвастатина и контрацептива для приема внутрь, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола где-то на 30 и 20% соответственно. Этот результат надлежит учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин.
Колестипол. При приеме колестипола в сочетании с аторвастатином было отмечено снижение концентрации аторвастатина в плазме крови где-то на 25%. Но, при комбинированном применении аторвастатина и колестипола, влияние на липиды было более выраженным, чем при применении каждого из этих препаратов в отдельности.
Азитромицин.При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.
Терфенадин. При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений показателей фармакокинетики не выявлено.
Антациды. При одновременном приеме внутрь аторвастатина и суспензии, содержащей магния и алюминия гидроокиси, концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась где-то на 35%; но степень снижения уровня Хс-ЛПНП при этом не менялась.
Варфарин. При приеме аторвастатина в сочетании с варфарином отмечалось небольшое уменьшение ПВ в первые дни приема аторвастатина; но в ближайшие 15 дней показатель ПВ возвращался к норме. Тем не менее, в случае совместного применения аторвастатина и варфарина, пациентов надлежит тщательно наблюдать.
Феназон. При одновременном применении аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с иными средствами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома не ожидается.
Циметидин. Обследование комбинированного введения циметидина и аторвастатина не выявило значимого взаимодействия между данными лекарствами.
Амлодипин. При сочетанном введении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг изменений фармакокинетических параметров аторвастатина в равновесном состоянии выявлено не было.
Прочие. Не отмечено клинически значимого нежелательного взаимодействия аторвастатина и антигипертензивных средств. Исследования взаимодействия с иными специфическими лекарствами не проводились.
Способ применения и дозы
Внутрь, в любое время суток независимо от приема пищи. Перед началом терапии препаратом надлежит попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диетотерапии, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания. До начала применения лекарства больной должен быть переведен на стандартную диету, снижающую уровень холестерина, и должен продолжать соблюдение этой диеты в период лечения препаратом.
Зачастую начальная дозировка равна 10 мг 1 раз в сутки. Дозировка варьирует от 10 до 80 мг/сут.
Дозировки надлежит подбирать индивидуально с учетом исходного уровня холестерина ЛПНП, цели терапии и реакции пациента на лечение. Наибольшая суточная дозировка лекарства для однократного приема составляет 80 мг. В начале и/или во время повышения дозировки лекарства нужно каждые 2–4 нед контролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу лекарства. С интервалами не менее 4 нед надлежит осуществлять коррекцию дозировки. Наибольшая суточная дозировка составляет 80 мг. Для пациентов с установленной ИБС и других пациентов, имеющих высокий риск коронарных приступов, предлогается постановка следующих целей коррекции уровней липидов: холестерин ЛПНП— менее 3,0 ммоль/л (или менее 115 мг/дл) и общий холестерин— менее 5,0 ммоль/л (или менее 190 мг/дл).
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. У большинства пациентов необходимый контроль уровней липидов обеспечивается приемом 10 мг лекарства 1 раз в день. Терапевтический результат наблюдается в течение 2 нед и зачастую достигает максимума в течение 4 нед.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Лечение пациентов надлежит начинать с назначения 10 мг лекарства в день. Осуществляя индивидуальную коррекцию дозировки каждые 4 нед, надлежит довести ее до 40 мг в день. После этого возможно увеличивать дозу до максимального уровня, равного 80 мг в день, или использовать комбинированное назначение 40 мг лекарства Анвистат® и секвестранта желчных кислот.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Прописывают в дозе 80 мг 1 раз в сутки.
Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушения функции почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения Хс-ЛПНП при терапии препаратом Анвистат® в связи с этим какой-либо коррекции дозировки у пациентов с заболеванием почек не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. При печеночной недостаточности дозировки нужно снижать, при постоянном контроле активности уровня печеночных трансаминаз: АСТ и АЛТ (см. «Противопоказания», подраздел «С осторожностью» и «Особые указания»).
Пожилые пациенты. При применении лекарства у пожилых пациентов различий в безопасности, эффективности или достижении цели гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось, коррекции дозировки не требуется.
Использование в комбинации с иными ЛС. При необходимости совместного применения с циклоспорином дозировка лекарства не должна превышать 10 мг (см. «Особые указания»).
Передозировка
Лечение: специфического антидота нет. В случае передозировки должна осуществляться необходимая симптоматическая и поддерживающая терапия по мере необходимости. Нужен контроль функции печени и уровня КФК в сыворотке крови. Гемодиализ неэффективен.
Особые указания
Перед началом терапии препаратом Анвистат® больному нужно назначить стандартную гипохолестестериновую диету, которую он должен соблюдать во время всего периода лечения.
Использование ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функцию печени. Функцию печени надлежит контролировать перед началом терапии, через 6, 12 нед после начала приема лекарства и после каждого повышения дозировки, а также периодически (в частности каждые 6 мес). Повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови может наблюдаться в течение терапии препаратом. Пациенты, у которых отмечается повышение активности ферментов, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов в норму. В случае стойкого повышения активности АЛТ или АСТ до уровня, превышающего более чем в 3 раза верхний допустимый предел, предлогается понизить дозу лекарства или прекратить лечение.
Анвистат® надлежит использовать с осторожностью у заболевших, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевание печени. Активное заболевание печени или стойкое повышение активности печеночных трансаминаз неясного генеза служат противопоказаниями к назначению лекарства.
Лечение препаратом, как и иными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию. Диагноз миопатии (боль и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) надлежит обсуждать у заболевших с распространенными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Заболевших нужно предупредить о том, что им надлежит срочно сообщить врачу о появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию препаратом надлежит прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении иными лекарствами этого класса повышался при одновременном использовании циклоспорина, фибратов, эритромицина, никотиновой кислоты в липидоснижающих дозах или азольных противогрибковых средств.
Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный цитохромом Р4503А4, и/или транспорт ЛС. Аторвастатин биотрансформируется под влиянием изофермента CYP 3A4.
Назначая препарат Анвистат® в комбинации с фибратами, эритромицином, иммуносупрессивными средствами, азольными противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах, надлежит тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать заболевших с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозировки любого лекарства. В подобных ситуациях возможно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.
При использовании лекарства Анвистат®, как и других средств этого класса, описаны случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Терапию препаратом надлежит временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков вероятной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (в частности тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезная операция, травма, тяжелые обменные, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Перед началом терапии препаратом нужно попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у заболевших с ожирением и лечения других сопутствующих состояний.
Воздействие на возможность управления автомобилем и работу с механизмами. Данных о неблагоприятном влиянии лекарства на возможность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, нет.
Условия хранения препарата Анвистат®
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Анвистат®
3года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
