Наименование: АРКОКСИЯ® , Merck & Co
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Механизм действия. Аркоксия — НПВП, селективный ингибитор ЦОГ-2 в пределах клинического диапазона доз. В клинических фармакологических исследованиях препарат дозозависимо ингибировал ЦОГ-2 без ингибирования ЦОГ-1 при использовании в дозах до 150 мг/сут. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов желудка и не влияет на функцию тромбоцитов. Энзим ЦОГ ответственен за образование простагландинов. Идентифицировано две изоформы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 считается изоформой энзима, которая индуцируется под влиянием различных провоспалительных медиаторов и рассматривается как основной фактор, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и ЦНС (индукция лихорадки, ощущение боли, когнитивная функция); также может принимать участие в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была идентифицирована в ткани вокруг язвы желудка у человека, однако значение для заживления язвы не установлено.
Эффективность. У пациентов с остеоартрозом эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки существенно делает лучше состояние при болевом синдроме и субъективную оценку больным своего состояния. У пациентов с ревматоидным артритом эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки существенно понижает выраженность боли, воспаления, а также делает лучше подвижность. У пациентов с приступами острого подагрического артрита эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течении 8 дней облегчает умеренную или значительную боль в суставах и воспаление по сравнению с индометацином в дозе 50 мг 3 раза в сутки. Уменьшение выраженности боли отмечают через 4 ч после начала лечения. У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки обеспечивает значительное уменьшение выраженности боли в позвоночнике, понижает воспаление, ограничение движений, а также делает лучше функциональную возможность.
Фармакокинетика. Абсорбция. Эторикоксиб нормально всасывается при пероральном приеме. Абсолютная биодоступность составляет около 100%. После приема 120 мг 1 раз в сутки до достижения равновесного состояния Cmax в плазме крови (среднее геометрическое значение Сmax=3,6 мкг/мл) выявляется приблизительно через 1 ч (Тmax) после приема взрослыми до еды. Среднее геометрическое значение AUC0–24ч составляет 37,8 мкг·ч/мл. В пределах клинического дозирования фармакокинетика эторикоксиба считается линейной.
При приеме лекарства в дозе 120 мг во время еды (пища с высоким содержанием жиров) не отмечено клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции менялась, что характеризовалось снижением Сmax на 36%) и увеличением Тmax на 2 ч. Такие данные не рассматриваются как клинически значимые. В клинических исследованиях эторикоксиб применяли независимо от приема пищи.
Распределение. Эторикоксиб приблизительно на 92% связывается с белками плазмы крови человека с концентрацией 0,05–5 мкг/мл. Объем распределения при равновесном состоянии составляет около 120 л у человека.
Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов, а также через ГЭБ у крыс.
Метаболизм. Эторикоксиб активно метаболизируется, менее 1% дозировки выделяется с мочой в виде исходного лекарства. Основной путь метаболизма — формирование 6´-гидроксиметил производного путем катализации ферментами цитохрома.
У человека идентифицировано 5 метаболитов. Основным метаболитом считается 6´-карбоксиловой кислоты производное эторикоксиба, который образуется при дальнейшей оксидации 6´-гидроксиметил производного. Эти основные метаболиты либо не проявляют активности, либо являются слабоактивными ингибиторами ЦОГ-2. Никакой из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.
Выведение. После однократного в/в введения 25 мг эторикоксиба, меченного радиоизотопом, здоровым лицам 70% радиоактивного лекарства выводится с мочой и 20% с калом, как правило в виде метаболитов. Менее 2% выводится в виде неизмененного лекарства.
Выведение эторикоксиба происходит почти полностью путем метаболизма с выделением через почки. Равновесные концентрации эторикоксиба достигаются через 7 дней при использовании в дозе 120 мг 1 раз в сутки, с показателем кумуляции около 2, что соответствует T½ около 22 ч. Клиренс в плазме крови после в/в введения 25 мг лекарства составляет около 50 мл/мин.
Отдельные группы пациентов. Пациенты приклонного возраста. Фармакокинетика у лиц приклонного возраста (65 лет и старше) подобна фармакокинетике у пациентов более молодого возраста.
Пол. Фармакокинетика эторикоксиба подобна у мужчин и женщин.
Нарушение функции печени. У пациентов с легкой формой нарушения функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) при использовании эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки средний показатель АUС приблизительно на 16% больше, чем у здоровых лиц при том же дозировании лекарства. У пациентов с умеренной формой нарушения функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) при использовании эторикоксиба в дозе 60 мг через сутки средний показатель АUС был подобен таковому у здоровых лиц, которые принимали препарат в дозе 60 мг 1 раз в сутки ежедневно; использование эторикоксиба в дозе 30 мг не изучали у этой группы пациентов. Нет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек. Фармакокинетика однократной дозировки эторикоксиба 120 мг у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также у пациентов с заболеванием почек терминальной стадии, которым проводят гемодиализ, существенно не отличается от фармакокинетики у здоровых лиц. При гемодиализе препарат практически не выводится (клиренс диализа около 50 мл/мин).
Дети. Фармакокинетику эторикоксиба у детей в возрасте <12 лет не изучали. В исследовании фармакокинетики (n=16), которое проводилось при участии подростков в возрасте 12–17 лет, с массой тела 40–60 кг, которым назначали эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки, и у подростков с массой тела >60 кг, которым назначали препарат в дозе 90 мг 1 раз в сутки, была подобной фармакокинетике взрослых, применяющих эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения эторикоксиба у детей не установлены.
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой 60 мг блистер, №7, №28
№UA/10704/01/02 от 18.05.2010 до 18.05.2015
табл. п/плен. оболочкой 90 мг блистер, №7, №28
№UA/10704/01/03 от 18.05.2010 до 18.05.2015
табл. п/плен. оболочкой 120 мг блистер, №7, №28
№UA/10704/01/04 от 18.05.2010 до 18.05.2015
Показания
симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, боли и воспалительной симптоматики, связанной с острым подагрическим артритом. Непродолжительное лечение при умеренной и тяжелой послеоперационной боли, связанной со стоматологическими и абдоминальными гинекологическими операциями.
Применение
решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно основываться на оценке всех индивидуальных рисков для пациента.
Препарат Аркоксия используется перорально, его возможно принимать независимо от еды. Начало эффекта лекарства наступает быстрее при приеме до еды, что надлежит учитывать при необходимости быстрого уменьшения выраженности симптомов.
Артриты
Остеоартроз. Рекомендованная дозировка — 30 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном уменьшении выраженности симптомов повышение дозировки до 60 мг может приводить к более выраженному эффекту.
Ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилоартрит. Рекомендованная дозировка — 90 мг 1 раз в сутки.
Острый подагрический артрит. Рекомендованная дозировка — 120 мг 1 раз в сутки. Препарат Аркоксия в дозе 120 мг надлежит использовать в острый симптоматический период и в течении ограниченного времени — максимально 8 дней лечения.
Острая боль. Рекомендованная дозировка составляет 90 мг или 120 мг 1 раз в сутки. Препарат Аркоксия в дозе 120 мг надлежит использовать в острый симптоматический период и в течении ограниченного времени — максимально 8 дней лечения.
Хроническая боль. Рекомендованная дозировка — 60 мг 1 раз в сутки.
Дозировки, превышающие рекомендованные для каждого показания, либо не имеют дополнительной эффективности, либо не изучались. Поэтому:
- дозирование при остеоартрозе не должно превышать 60 мг 1 раз в сутки;
- дозирование при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилоартрите не должно превышать 90 мг 1 раз в сутки;
- дозирование при острой подагре не должно превышать 120 мг 1 раз в сутки во время ограниченного периода лечения — 8 дней;
- дозирование при острой боли после проведения абдоминально-гинекологических операций не должно превышать 120 мг 1 раз в сутки;
- дозирование при проведении стоматологического оперативного вмешательства не должно превышать 90 мг/сут.
Поскольку риск появления осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы может возрастать при повышении дозировки и продолжительности экспозиции селективных ингибиторов ЦОГ-2, надлежит проводить, по возможности, наиболее короткие курсы лечения при использовании наиболее низких эффективных суточных доз.
Пациенты приклонного возраста, пол и раса. Нет необходимости в коррекции дозирования у пациентов приклонного возраста или в зависимости от пола и расы.
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой формой нарушения функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не надлежит превышать дозу 60 мг 1 раз в сутки. У лиц с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) дозу надлежит понизить, чтобы она не превышала 60 мг, принимать через день. Также возможно рассмотреть использование дозировки 30 мг 1 раз в сутки. Нет опыта клинического применения у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Почечная недостаточность. Пациентам с заболеваниями почек в терминальной стадии (клиренс креатинина <30 мл/мин) использование лекарства Аркоксия противопоказано. Нет необходимости в коррекции дозировки для пациентов с менее выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥30 мл/мин).
Противопоказания
- гиперчувствительность к действующему веществу, любому вспомогательному веществу лекарства;
- активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение;
- пациентам, у которых возникали бронхоспазм, острый ринит, назальные полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после применения ацетилсалициловой кислоты или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2;
- период беременности и кормления грудью;
- тяжелые нарушения функции печени (альбумин сыворотки крови <25 г/л или ≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью);
- почечный клиренс креатинина <30 мл/мин;
- детям и подросткам в возрасте до 16 лет;
- воспалительные заболевания кишечника;
- застойная сердечная недостаточность (NYНA II–IV);
- пациентам с гипертензией, у которых показатели АД постоянно превышают 140/90 мм рт. ст. и не контролируются адекватно;
- диагностированная ИБС, заболевания периферических артерий и/или сердечно-сосудистые заболевания.
Побочные эффекты
безопасность применения эторикоксиба оценивали в клинических исследованиях при участии 7152 пациентов, включая 4614 пациентов с остеоартрозом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины (около 600 пациентов с остеоартрозом или ревматоидным артритом получали лечение в течение года или больше). Профиль побочных явлений был одинаковым у пациентов с этими заболеваниями, которые применяли эторикоксиб в течение 1 года или больше.
В клиническом исследовании с участием пациентов с острым подагрическим артритом эторикоксиб назначали в дозе 120 мг в течении 8 дней. Профиль неблагоприятных явлений в этом исследовании был в целом таким же, как в исследованиях с участием пациентов с остеоартрозом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.
О следующих побочных реакциях сообщалось с большей частотой при использовании лекарства, чем плацебо, при проведении клинических исследований с участием пациентов с остеоартрозом, ревматоидным артритом, хронической болью в нижней части спины или анкилозирующим спондилоартритом, которые применяли эторикоксиб в дозе 30; 60 или 90 мг в течении 12 нед, при проведении исследований по программе MEDAL краткосрочных исследований с участием пациентов с острой болью и в течение постмаркетинкового периода. Частота определена как: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить частоту, исходя из существующих данных).
Инфекции и инвазии: нечасто — гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящего тракта.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — анемия (в основном вследствие желудочно-кишечного кровотечения), лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.
Со стороны метаболизма и питания: часто — отеки/задержка жидкости; нечасто — снижение или усиление аппетита, увеличение массы тела.
Психические расстройства: нечасто — тревожность, депрессия, ухудшение умственной деятельности; очень редко — спутанность сознания, галлюцинации; неизвестно — возбужденность.
Со стороны ЦНС: часто — головокружение, головная боль; нечасто — дисгевзия, бессонница, парестезия/гипестезия, сонливость.
Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения, конъюнктивит.
Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — звон в ушах, вертиго.
Со стороны сосудистой системы: часто — АГ; нечасто — приливы, инсульт*, транзиторные ишемические нарушения мозгового кровообращения; очень редко — гипертонический криз.
Со стороны сердца: часто — усиленное сердцебиение, нечасто — фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, неспецифические изменения на ЭКГ, стенокардия, инфаркт миокарда; неизвестно — тахикардия, аритмия.
*Исходя из анализа продолжительных плацебо- и активноконтролируемых клинических исследований, при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 существует увеличенный риск появления серьезных артериальных тромбозов, включая инфаркт миокарда и инсульт. Базируясь на существующих данных, маловероятно, что риск появления таких явлений превышает 1% в год (нечасто).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель, диспноэ, носовое кровотечение; очень редко — бронхоспазм.
Со стороны пищеварительной системы: часто — гастроинтестинальные нарушения (боль в желудке, метеоризм, изжога), диарея, диспепсия, ощущение дискомфорта в области эпигастрия, тошнота; нечасто — вздутие живота, кислотный рефлюкс, изменение характера перистальтики кишечника, запор, сухость во рту, гастродуоденальные язвы, синдром раздраженного кишечника, эзофагит, язвы в ротовой полости, рвота, гастрит; очень редко — пептическая язва, включая гастроинтестинальную перфорацию и кровотечение (чаще у лиц приклонного возраста); неизвестно — панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня АлАТ, АсАТ; очень редко — гепатит; неизвестно — желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — экхимоз; нечасто — отек лица, зуд, кожная сыпь; редко — эритема; очень редко — крапивница, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — спазмы/судороги мышц, скелетно-мышечная боль/скованность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — протеинурия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови; очень редко — нарушение функции почек, включая почечную недостаточность.
Общее нарушения и реакции в месте введения: часто — астения/слабость, гриппоподобные симптомы; нечасто — боль в грудной клетке.
Исследование: нечасто — повышение уровня азота мочевины в крови, КФК, гиперкалиемия, повышение уровня мочевой кислоты; редко — снижение уровня натрия в крови.
О следующих серьезных побочных реакциях сообщалось при использовании НПВП, поэтому запрещено исключить способность их появления при использовании эторикоксиба: нефротоксичность, включая нефрит и нефротический синдром; гепатотоксичность, включая печеночную недостаточность.
Особые указания
воздействие на ЖКТ. Повреждение верхних отделов ЖКТ (перфорация, образование язв или кровотечение), иногда с летальным исходом у пациентов, которые применяли эторикоксиб.
Рекомендовано с осторожностью использовать НПВП при лечении пациентов с повышенным риском развития осложнений со стороны ЖКТ: лиц приклонного возраста, пациентов, которые используют любой другой НПВП или ацетилсалициловую кислоту одновременно, или пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями, а именно язвами и желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе.
Существует дополнительный риск развития побочных реакций со стороны ЖКТ (гастроинтестинальные язвы или другие осложнения со стороны ЖКТ) при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В продолжительных клинических исследованиях не наблюдалось выраженных различий относительно безопасности ЖКТ при применении селективного ингибитора ЦОГ-2 + ацетилсалициловая кислота и НПВП + ацетилсалициловая кислота.
Воздействие на сердечно-сосудистую систему. Клинические исследования указывают на то, что использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 связано с риском появления тромботических осложнений (особенно инфаркта миокарда и инсульта) по сравнению с плацебо и некоторыми НПВП. Поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений может возрастать при повышении дозировки и продолжительности применения эторикоксиба, препарат нужно назначать на наиболее короткий промежуток времени и в наиболее низких эффективных суточных дозах. Периодически надлежит пересматривать потребность в симптоматическом уменьшении выраженности боли и оценивать выраженность реакции на лечение, особенно у пациентов с остеоартрозом.
Пациентам с выраженными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (АГ, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) назначать эторикоксиб надлежит только после тщательного сопоставления вероятного риска и пользы от применения лекарства.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют применения ацетилсалициловой кислоты для предупреждения тромбоэмболических осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях, поскольку не оказывают антиагрегантного действия. Поэтому не надлежит отменять антиагрегантные препараты.
Воздействие на почки. Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании перфузии почек. Поэтому при состояниях, которые сопровождаются ухудшением почечной перфузии, использование эторикоксиба может приводить к снижению образования простагландинов и как следствие — к снижению почечного кровотока, тем самым ухудшая функцию почек. Высокий риск развития такой реакции у пациентов с существующим выраженным нарушением функции почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом. У таких пациентов нужно контролировать функцию почек.
Задержка жидкости, отеки и АГ. Как и при применении других препаратов, которые ингибируют синтез простагландинов, задержка жидкости, отеки и АГ наблюдались у пациентов, которые принимали эторикоксиб. Все НПВП, включая эторикоксиб, могут приводить к развитию или рецидиву застойной сердечной недостаточности. С осторожностью препарат прописывают пациентам с сердечной недостаточностью, нарушением функции левого желудочка или АГ, а также лиц с отеками, которые возникли вследствие любых других причин. При клинических признаках ухудшения состояния таких пациентов надлежит применить соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба.
Эторикоксиб, особенно в высоких дозах, может приводить к более тяжелой гипертензии и чаще, чем некоторые другие НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2. Поэтому АГ нужно контролировать до начала лечения эторикоксибом и особое внимание надлежит уделять контролю АД в период лечения эторикоксибом. АД надлежит контролировать в течении 2 нед после начала лечения, а затем периодически. Если АД существенно повышается, нужно рассмотреть возможность альтернативного лечения.
Воздействие на печень. Повышение уровня АлАТ и/или AсАT (приблизительно в≥3 раза по сравнению с верхней границей нормы) отмечали у 1% пациентов, которые принимали участие в клинических исследованиях и применяли эторикоксиб в дозах 30; 60 и 90 мг/сут.
Нужно наблюдение за состоянием всех пациентов с симптомами и/или признаками нарушения функции печени, а также с патологическими показателями функции печени. При признаках нарушения функции печени и при стойких патологических изменениях показателей функции печени (в 3 раза превышающих верхнюю границу нормы), эторикоксиб надлежит отменить.
Общие указания. Если в течении лечения у пациента отмечают ухудшение функции любой из систем органов, нужно принять соответствующие меры и рассмотреть вопрос об отмене эторикоксиба. Соответствующее медицинское наблюдение надлежит проводить при применении эторикоксиба у пациентов приклонного возраста и при нарушении функции почек, печени или сердца.
С осторожностью нужно начинать лечение эторикоксибом у пациентов с дегидратацией. Рекомендовано провести регидратацию до начала применения эторикоксиба.
О развитии серьезных кожных реакций, в некоторых случаях с летальным исходом, в том числе эксфолиативного дерматита, синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза, очень редко сообщалось при применении НПВП и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 во время постмаркетингового наблюдения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Максимальный риск развития таких реакций — в начале терапии, с проявлениями в большинстве случаев в течении первого месяца лечения. О серьезных реакциях гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) сообщалось у пациентов, которые используют эторикоксиб (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Некоторые селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут повышать риск появления кожных реакций у пациентов с аллергической реакцией на любой препарат в анамнезе. Эторикоксиб надлежит отменить при первых проявлениях сыпи на коже, повреждениях слизистой оболочки или других признаках гиперчувствительности. При применении эторикоксиба могут маскироваться проявления лихорадки и другие признаки воспалительного процесса.
С осторожностью прописывают одновременно эторикоксиб и варфарин или другие пероральные антикоагулянты.
Использование эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ и синтез простагландинов, не рекомендовано женщинам, которые планируют беременность.
В состав лекарства Аркоксия входит лактоза. Пациенты с такими редкими наследственными состояниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа и глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны использовать этот препарат.
Использование в период беременности и кормления грудью. Использование эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ-2, не рекомендовано женщинам, которые планируют беременность.
Нет клинических данных о применении эторикоксиба в период беременности. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск у женщин в период беременности неизвестен. Использование эторикоксиба в течении последнего триместра беременности, как и других препаратов, которые ингибируют синтез простагландинов, может приводить к отсутствию сокращений матки и преждевременному закрытию боталлова протока. Поэтому использование эторикоксиба противопоказано в период беременности. В случае наступления у женщины беременности в течении лечения эторикоксиб нужно отменить. Неизвестно, экскретируется ли эторикоксиб в грудное молоко. Известно, что у животных препарат выделяется с молоком. Женщинам, применяющим эторикоксиб, кормление грудью противопоказано.
Дети. Эторикоксиб противопоказан для детей и подростков в возрасте до 16 лет.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Не проводили исследования относительно влияния эторикоксиба на возможность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты, у которых во время применения эторикоксиба возникает головокружение, вертиго или сонливость, не должны управлять транспортными средствами и механизмами.
Взаимодействия
фармакодинамические взаимодействия
Пероральные антикоагулянты. У пациентов, состояние которых стабилизировано путем постоянного применения варфарина, прием эторикоксиба в дозе 120 мг/сут сопровождается повышением протромбинового времени МНО (международного нормализованного отношения) приблизительно на 13%. Поэтому у заболевших, которые используют пероральные антикоагулянты, нужно контролировать показатели протромбинового времени MHO, особенно в первые дни приема эторикоксиба или при изменении его дозирования.
Диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II. НПВП могут снижать результат диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (в частности у пациентов с дегидратацией или у лиц приклонного возраста со сниженной функцией почек) одновременное использование ингибитора АПФ или антагониста ангиотензина II и препаратов, ингибирующих ЦОГ, может приводить к дальнейшему ухудшению функции почек, включая вероятное развитие ОПН, которая зачастую имеет обратимый характер. Надлежит помнить о возможности таких взаимодействий у пациентов, которые используют эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или с антагонистами ангиотензина II. Поэтому такие комбинации нужно назначать с осторожностью, особенно лицам приклонного возраста. Надлежит провести адекватную гидратацию и рассмотреть вопрос о проведении мониторинга функции почек в начале комбинированного лечения, а также с определенной периодичностью в дальнейшем.
Ацетилсалициловая кислота. В исследовании при участии здоровых добровольцев в условиях равновесного состояния использование эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки не влияло на антиагрегантную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг 1 раз в сутки). Эторикоксиб возможно назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой в дозах, которые применяются для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений (низкие дозировки). Но одновременное использование низких доз ацетилсалициловой кислоты и эторикоксиба может приводить к повышению частоты появления язвы ЖКТ и других осложнений по сравнению с монотерапией эторикоксибом. Не рекомендовано одновременное использование эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой, дозировки которой выше установленных для предупреждения, а также сочетанно с иными НПВП.
Циклоспорины и такролимус. Хотя взаимодействие эторикоксиба с этими лекарствами не изучали, одновременное назначение НПВП с циклоспоринами и такролимусом может усиливать нефротоксическое воздействие последних. Надлежит контролировать функцию почек при одновременном использовании эторикоксиба в сочетании с любым из этих препаратов.
Фармакокинетические взаимодействия
Воздействие эторикоксиба на фармакокинетику других препаратов. Литий. НПВП понижают выведение лития почками, повышая уровень лития в плазме крови. При необходимости проводят частый контроль уровня лития в крови и корректируют дозу лития во время одновременного применения этих препаратов, а также при прекращении применения НПВП.
Метотрексат. В двух исследованиях изучали эффекты эторикоксиба при использовании в дозах 60; 90 и 120 мг 1 раз в сутки в течении 7 дней пациентами, которые получали при ревматоидном артрите метотрексат в дозе 7,5–20 мг 1 раз в неделю. Эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг не влиял на концентрацию в плазме крови и почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании при использовании эторикоксиба в дозе 120 мг не выявлено влияния на концентрацию в плазме крови и почечный клиренс метотрексата. В другом исследовании при использовании эторикоксиба в дозе 120 мг концентрация метотрексата в плазме крови повышалась на 28%, а почечный клиренс метотрексата снижался на 13%. При одновременном назначении эторикоксиба и метотрексата надлежит проводить соответствующий мониторинг относительно появления токсического влияния метотрексата.
Пероральные контрацептивы. Эторикоксиб в дозе 60 мг при одновременном назначении с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола и 0,5–1 мг норэтиндрона, в течении 21 дня приводил к повышению АUС0–24 этинилэстрадиола на 37%. Этерококсиб в дозе 120 мг при использовании с вышеуказанными пероральными контрацептивами одновременно или через 12 ч повышал в равновесном состоянии значения АUС0–24 этинилэстрадиола на 50–60%. О таком повышении концентрации этинилэстрадиола надлежит помнить при выборе перорального контрацептива с различным содержанием этинилэстрадиола, который будет применяться одновременно с эторикоксибом. Увеличение экспозиции этинилэстрадиола может повышать частоту появления побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов (в частности тромбоэмболию вен у женщин группы риска).
Гормонозаместительная терапия. Прием 120 мг эторикоксиба с гормонозаместительными лекарствами, в состав которых входят конъюгированные эстрогены, в течении 28 дней увеличивет средний показатель АUС0–24 в равновесном состоянии неконъюгированного эстрона (на 41%), эквилина (на 76%) и 17β-эстрадиола (на 22%). Воздействие доз эторикоксиба, рекомендованных для продолжительного применения (30; 60 и 90 мг), не изучали. Воздействие эторикоксиба в дозе 120 мг на экспозицию (АUС0–24) эстрогенных компонентов лекарства было в 2 раза меньше по сравнению с наблюдаемыми при монотерапии и при повышении дозировки от 0,625 до 1,25. Клиническое значение такого повышения неизвестно, а прием гормонозаместительного лекарства в высоких дозах одновременно с эторикоксибом не изучали. Нужно принимать во внимание такое повышение концентрации эстрогена при выборе гормонального лекарства для применения в период постменопаузы при одновременном использовании эторикоксиба, поскольку рост экспозиции эстрогена может повышать риск появления побочных реакций при заместительной гормонотерапии.
Преднизон/преднизолон. В исследованиях взаимодействия с лекарствами эторикоксиб не выявлял клинически значимого влияния на преднизон/преднизолон.
Дигоксин. При назначении эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течении 10 дней здоровым добровольцам не отмечено влияния на показатель АUС0-24 в равновесном состоянии и на выведение дигоксина почками. Выявлено повышение показателя Cmax дигоксина (приблизительно на 33%). Такое повышение, преимущественно, не считается существенным у большинства пациентов. Но надлежит наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском относительно токсического действия дигоксина при одновременном назначении эторикоксиба и дигоксина.
Воздействие эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами. Эторикоксиб считается ингибитором активности человеческой сульфотрансферазы, в частности SULT1E1, а также способен повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови. Поскольку на сегодня данных о влиянии многочисленных сульфотрансфераз мало, а клинические эффекты многих препаратов изучаются, целесообразно с осторожностью назначать эторикоксиб одновременно с иными лекарствами, которые метаболизируются преимущественно человеческими сульфотрансферазами (в частности пероральный сальбутамол и миноксидил).
Воздействие эторикоксиба на препараты, которые метаболизируются изоферментами системы CYP. Основываясь на данных исследований in vitro, не ожидается ингибиции цитохромов Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4. В исследовании при участии здоровых добровольцев ежедневное использование эторикоксиба в дозе 120 мг не оказывало влияния на активность печеночного CYP 3A4, что установлено по эритромициновому дыхательному тесту.
Воздействие других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба. Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от энзимов CYP. CYP 3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP 2D6, CYP2C9, CYP 1A2 и СYP 2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики не изучали in vivo.
Кетоконазол. Кетоконазол считается мощным ингибитором CYP 3A4. При использовании здоровыми добровольцами в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течении 11 дней кетоконазол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба в разовой дозе 60 мг (повышение AUC на 43%).
Рифампицин. Одновременное назначение эторикоксиба и рифампицина (мощного индуктора ферментов CYP) приводило к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65%. Такое повышение может сопровождаться рецидивом симптомов, если эторикоксиб используют одновременно с рифампицином. В то время как такие данные могут указывать на необходимость повышения дозировки, не рекомендовано использовать эторикоксиб в дозах, превышающих указанные для каждого показания, поскольку не изучали комбинированное использование рифампицина и эторикоксиба в таких дозах.
Антациды. Антацидные препараты не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.
Передозировка
в клинических исследованиях использование однократной дозировки эторикоксиба до 500 мг или многократный прием в дозе 150 мг/сут в течении 21 дня не вызывал существенных токсических эффектов. Сообщалось об острой передозировке эторикоксиба, хотя в большинстве случаев о побочных реакциях не сообщалось. Побочные реакции, которые отмечали чаще всего, были сравнимы с профилем безопасности эторикоксиба (в частности реакции со стороны ЖКТ, сердца и почек).
В случае передозировки целесообразно использовать обычные поддерживающие меры, в частности, удаление неабсорбированного лекарства из ЖКТ, ведение клинического наблюдения и, при необходимости, проведение поддерживающего лечения.
Эторикоксиб не выводится при гемодиализе; неизвестно, выводится ли препарат при проведении перитонеального диализа.
Условия хранения
хранить при температуре не выше 30 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
