Наименование: Атрианс (Atriance)
Форма выпуска, состав и пачка
Раствор для инфузий прозрачный, бесцветный, без видимых механических включений.
1 мл 1 фл. — неларабин 5 мг 250 мг
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа
Противоопухолевый продукт. Антиметаболит.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый продукт. Антиметаболит. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и потом, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее — ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, следовательно, гибель клетки. In vitro было показано, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.
Фармакокинетика
Всасывание
Cmax ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и примерно выше, чем Cmax неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 мг/м2 взрослым больным средние значения Cmax неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 мкмоль, соответственно.
AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, соответственно, в последствии инфузии 1500 мг/м2. Внутриклеточная Cmax для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения Cmax и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.
Распределение
Неларабин и ара-Г характеризуются большим Vd. Vd в равновесном состоянии у взрослых и малышей составлял, соответственно, 115 л/м2 и 89.4 л/м2. Кажущийся Vd ара-Г составляет 44.8 л/м2 и 32.1 л/м2 у взрослых и малышей, соответственно.
Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови некординально и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 мкмоль. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, в т.ч. при схеме введения «1, 3, 5 сутки».
Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись на протяжении продолжительного периода в последствии инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме «1, 3, 5» с увеличением значений Cmax и AUC(0-t) на третий день лечения на 50% и 30%, соответственно, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.
Метаболизм
Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Кроме того, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который потом подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.
Выведение
Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T1/2 составляет, соответственно, 30 мин и 3 ч в последствии инфузии в дозе 1500 мг/м2.
Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 до 2900 мг/ м2 у взрослых и малышей составлял, соответственно, 138 л/ч/м2 и 125 л/ч/м2 каждый день 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 л/ч/м2 у взрослых и 10.8 л/ч/м2 у малышей каждый день 1.
Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, соответственно, 5.3% и 23.2% от введенной дозы на протяжении 24 ч в последствии инфузий неларабина каждый день 1. Почечный клиренс составляет примерно 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 л/ч — для ара-Г.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Основные фармакокинетические параметры у малышей сходны с таковыми у взрослых.
Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых больных.
В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 мл/мин, с нарушением функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин) и умеренной степени (КК менее 50 мл/мин) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у больных с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности продукта не отмечено.
Для больных с нарушением функции печени нет данных.
Клиническая эффективность и безопасность
Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у больных в двух независимых клинических исследованиях — CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой в последствии двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) в 18% случаев (ДИ 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 до 195+ недель; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность продукта в этой группе больных, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у малышей и больных не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой в последствии двух и более курсов индукции (группа 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% случаев (ДИ 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 до 36.4 недель; выживаемость через 1 год составила 14%.
У некоторых больных в последствии двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у малышей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 из 27 больных, которым в последствии терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 больных (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 из 7 больных, которым в последствии терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. У 3 из них (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.
У рефрактерных больных, в последствии неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии — 18% у взрослых и малышей в последствии двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у малышей в последствии одного предшествовавшего курса индукции. Помимо больных, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех малышей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.
Показания к применению продукта
У больных с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим болезньм:
Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;
Т-клеточная лимфобластная лимфома.
Режим дозирования
Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в использовании противоопухолевых продуктов.
Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.
Для взрослых (16 лет и старше) рекомендуемая доза составляет 1500 мг/м2 в/в, на протяжении 2 ч, в дни 1, 3 и 5 через 21 день.
Для малышей (до 16 лет) рекомендуемая доза составляет 650 мг/м2, в/в, на протяжении 1 ч, в последствиидовательно 5 дней (дни 1-5) через 21 день.
Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при нарушениях функции почек (КК менее 50 мл/мин). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для больных с нарушениями функции печени.
Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.
Побочное действие
Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции больных, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 взрослых и 84 малышей, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: утомляемость, желудочно-кишечные расстройства, нарушения кроветворения, расстройства дыхательной системы и увеличение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.
Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), не часто (≥1/10 000, <1/1000), очень не часто (<1/10 000), включая отдельные случаи.
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции, включая сепсис, бактериемию, пневмонию, грибковые инфекции. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.
Внимание!
Перед применением медикамента «Атрианс (Atriance)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Атрианс (Atriance)».
