Наименование: БенеФикс, Pfizer Inc.
Характеристика
БенеФикс содержит рекомбинантный фактор свертывания крови IX (нонаког альфа). Рекомбинантный фактор коагуляции IX — это одноцепочечный гликопротеин с приблизительной молекулярной массой 55 кДа, принадлежащий к семейству сериновых протеаз витамин К-зависимых факторов свертывания. Рекомбинантный фактор свертывания крови IX — это белковый препарат, синтезированный на основе рекомбинантной ДНК, имеющий структурные и функциональные характеристики, подобные характеристикам эндогенного фактора IX. Фактор IX активируется комплексом фактор VII/тканевый фактор (при реализации внешнего пути механизма свертывания крови) или фактором XIa (при реализации внутреннего пути механизма свертывания крови). Активированный фактор IX вместе с активированным факторомVIII активируют фактор X. Это в конце концов приводит к преобразованию протромбина в тромбин. Потом тромбин превращает фибриноген в фибрин, после чего может образоваться тромб. У пациентов с гемофилией B активность фактора IX отсутствует или существенно снижена, поэтому им может понадобиться заместительная терапия.
Гемофилия B — это сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови, обусловленное сниженным уровнем фактора IX, что приводит к спонтанным или обусловленным случайной или хирургической травмой профузным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы. Благодаря заместительной терапии уровень фактора IX в плазме крови повышается, что позволяет временно скорригировать недостаточность этого фактора и уменьшить склонность к геморрагическим явлениям.
Сейчас недостаточно доказательных данных, которые бы позволили рекомендовать использование лекарства БенеФикс детям в возрасте <6 лет.
При использовании БенеФикса 56 пациентам (исходные данные), раньше получавшим лечение (раньше леченные пациенты — РЛП), с гемофилией В in vivo было продемонстрировано восстановление уровня циркулирующего фактора IX в пределах 15–62% (в среднем 33,7±10,3%). 1 МЕ лекарства БенеФикс увеличивет уровень циркулирующего фактора IX в среднем на 0,75 МЕ/дл (0,3–1,4 МЕ/дл). Биологический период полувыведения составляет 11–36 ч (в среднем — 19,3±5,0 ч).
Для исследуемой группы пациентов (56 РЛП) имеются данные относительно применения лекарства в течении 24 мес. Фармакокинетические данные в разнообразные периоды исследования, полученные с привлечением этих пациентов, приведенные в табл. 1.
Таблица 1.Обобщенные данные фармакокинетических показателей по месяцам длялекарства БенеФикс, полученные с привлечением РЛП
Исключены данные, полученные у 1 пациента, после подтверждения у него образования ингибиторов на 9-м месяце лечения.
AUC0-∞ — площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация/время».
Установлено, что при использовании лекарства БенеФикс восстановление на 28% в сравнении с применением фактора IX, полученного из плазмы крови. Также определялись фармакокинетические показатели лекарства БенеФикс после его однократного и многократного в/в введения животным разных видов. Фармакокинетические параметры, полученные в сравнительных исследованиях БенеФикса и фактораIX, полученного из плазмы крови, были подобны таковым, полученным в исследованиях с привлечением людей. Структурные отличия БенеФикса в сравнении с факторомIX, полученным из плазмы крови, обусловливают разное восстановление при использовании этих препаратов.
Состав и форма выпуска
пор. д/р-ра д/ин. 250 МЕ фл., +раств. шприц 5 мл , ст. набор, №1
пор. д/р-ра д/ин. 500 МЕ фл., +раств. шприц 5 мл , ст. набор, №1
пор. д/р-ра д/ин. 1000 МЕ фл., +раств. шприц 5 мл , ст. набор, №1
пор. д/р-ра д/ин. 2000 МЕ фл., +раств. шприц 5 мл , ст. набор, №1
Содержит фактор коагуляции крови человека IX рекомбинантный (нонаког альфа);
каждый флакон содержит номинально 250 МЕ* или 500 МЕ*, или 1000 МЕ*, или 2000 МЕ* нонакога альфа. Вспомогательные вещества: L-гистидин, глицин, сахароза, полисорбат 80.
*Сила действия (МЕ — международные единицы) определяют, используя метод одноэтапного анализа свертывания крови, приведенный в Европейской Фармакопее. Удельная активность лекарства БенеФикс составляет не менее 200 МЕ/мг протеина.
Растворитель: 0,234% р-р натрия хлорида.
№873/12-300200000 от 23.07.2012 до 23.07.2017
Показания
лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилиейB (врожденный дефицит фактора IX).
Применение
лечение нужно начинать под контролем врача с опытом лечения гемофилии.
Дозирование
Дозирование лекарства и длительность заместительной терапии зависят от степени недостаточности фактора IX, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Дозирование лекарства БенеФикс может отличаться от дозирования препаратов, содержащих фактор IX, выделенный из плазмы крови.
Для обеспечения необходимого уровня активности фактора IX предлогается проводить тщательный мониторинг с количественным определением активности фактораIX; дозировки лекарства должны быть рассчитаны с учетом активности фактораIX и фармакокинетических параметров (таких как T½ и уровень восстановления), а также надлежит учитывать клиническое состояние пациента при выборе необходимой дозировки.
Количество назначенного лекарства и частота его введения должны обязательно определяться с учетом индивидуальной клинической эффективности лекарства. Необходимость введения препаратов фактора IX чаще 1 раза в сутки возникает очень редко.
Количество введенных единиц фактора IX выражают в МЕ, связанных с действующим стандартом ВОЗ для препаратов, содержащих фактор IX. Активность фактораIX в плазме крови проявляется в процентах (по отношению к правильной плазме крови человека) или в МЕ (относительно международного стандарта для фактора IX в плазме крови).
1 МЕ активности фактора IX эквивалентна количеству фактора IX в 1 мл правильной плазмы крови человека. Расчеты необходимой дозировки лекарства БенеФикс базируются на эмпирических данных о том, что 1 единица активности фактора IX на 1 кг массы тела должна повышать уровень фактора IX в крови в среднем на 0,8 МЕ/дл (в пределах 0,4–1,4 МЕ/дл) у взрослых пациентов (в возрасте >15 лет). Нужно регулярно оценивать фармакокинетические показатели у каждого пациента и, учитывая полученные результаты, корригировать дозу лекарства.
Необходимая дозировка рассчитывается с применением следующей формулы:
необходимое количество единиц фактора IX (МЕ) = масса тела (кг) • желательное увеличение количества фактора IX (% или МЕ/дл) • обратная величина постепенного восстановления, которое зачастую наблюдается после инфузии фактора.
Для восстановления на уровне 0,8 МЕ/дл (среднее повышение фактора IX) применяют следующую формулу:
необходимое количество единиц фактора IX (МЕ) = масса тела (кг) • желательное увеличение количества фактора IX (% или МЕ/дл) • 1,3 МЕ/кг.
В случае появления геморрагических явлений активность фактора IX в плазме крови не должна падать ниже приведенных уровней (в % или в МЕ/дл) в соответствующий период. Приведенную ниже табл. 2 возможно использовать как руководство для определения дозирования лекарства при кровотечениях и хирургическом вмешательстве.
Таблица 2
Для определения в течении курса лечения необходимой дозировки и частоты повторных инфузий предлогается проводить обследование уровня фактора IX. Например, в случае значительных хирургических вмешательств тщательный мониторинг заместительной терапии с помощью анализа коагуляции (активности фактора IX в плазме крови) считается обязательным. У различных пациентов ответ на введение фактора IX может варьировать, что проявляется в разных уровнях восстановления in vivo и разных T½.
БенеФикс возможно использовать для продолжительной предупреждения геморрагических явлений у пациентов с тяжелой формой гемофилии B. В клиническом исследовании средняя дозировка лекарства для обычной вторичной предупреждения РЛП составляла 40 МЕ/кг (13–78 МЕ/кг) с интервалами введения 3–4 дня. У пациентов более молодого возраста может возникнуть потребность в повышении дозировки или частоты введения лекарства.
Дети. Сейчас недостаточно доказательных данных, которые позволили бы рекомендовать использование лекарства БенеФикс детям в возрасте <6 лет. В клинических исследованиях у 57% детей, получавших препарат, возникала необходимость в повышении дозировки для достижения необходимого терапевтического ответа или в связи с тем, что восстановление было ниже ожидаемого, или по обеим причинам, причем у некоторых пациентов повышение дозировки происходило в среднем до >50 МЕ/кг массы тела. Поэтому для необходимой коррекции дозировки предлогается проводить тщательный мониторинг активности фактора IX; а также расчеты фармакокинетических параметров (таких как T½ и уровень восстановления), если это показано, учитывая клинические данные. Если в процессе обычной предупреждения или лечения возникает необходимость в повторном использовании лекарства в дозах >100 МЕ/кг, нужно взвесить целесообразность переведения пациента на другой препарат, содержащий фактор IХ.
Пациентов нужно контролировать относительно образования ингибиторов фактора IX. Если в плазме крови не достигается ожидаемый уровень активности фактора IX или необходимая рассчитанная дозировка не позволяет контролировать кровотечение, требуется провести биологическое тестирование относительно наличия ингибиторов фактора IX.
У пациентов с высокими уровнями ингибиторов фактора IX лечение этим препаратом может быть неэффективным, поэтому надлежит рассмотреть другие варианты терапии. Тактика лечения таких пациентов должна определяться врачами, имеющими опыт терапии пациентов с гемофилией.
Способ применения
БенеФикс вводят путем в/в инфузии после приготовления р-ра для инъекций с использованием стерильного 0,234% р-ра натрия хлорида.
БенеФикс нужно вводить медленно. В большинстве случаев скорость инфузии не превышает 4 мл/мин. Скорость введения определяется степенью комфорта пациента.
Введение лекарства путем беспрерывной инфузии не утверждено и не предлогается.
С помощью стерильного адаптера готовят р-р лиофилизированного порошка в растворителе, который добавляется в изначально наполненном шприце. Флакон надлежит осторожно переворачивать до полного растворения порошка. Изначально порошок и растворитель нужно нагреть до комнатной температуры. Полученный р-р набирают обратно в шприц. Р-р должен быть прозрачным и бесцветным. Р-р нужно утилизировать, если наблюдаются включения инородных частиц или изменение цвета.
Для введения р-ра нужно использовать набор для инфузий, который входит в комплект, поскольку нонаког альфа может адсорбироваться на внутренних поверхностях другого инфузионного оборудования.
Р-р лекарства БенеФикс содержит полисорбат 80, который обладает возможностью ускорять экстракцию ди-(2-этилгексил)фталата из поливинилхлорида (ПВХ). Данную особенность нужно учитывать при приготовлении и использовании лекарства.
Р-р БенеФикс нужно использовать срочно или в течении 3 ч после приготовления. До применения приготовленный р-р возможно хранить при комнатной температуре.
Противопоказания
препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, а также лицам с повышенной чувствительностью к белкам хомяка.
Побочные эффекты
до настоящего времени не сообщалось о возникновении побочных реакций, связанных с применением лекарства БенеФикс, с частотой от ≥1/100 до <1/10 (часто). Частота побочных реакций, которые наблюдались на фоне применения лекарства БенеФикс, классифицирована как нечасто (от ≥1/1000 до ≤1/100) или редко (от ≥1/10 000 до ≤1/1000). Среди них наиболее значимыми являются: анафилаксия, целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки), флебит и образование нейтрализующих антител.
Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях лекарства и во время его постмаркетингового исследования, приведены ниже согласно классам систем органов и частоте появления. В пределах каждой группы побочные эффекты указаны в порядке уменьшения их серьезности.
Приведенная частота установлена для инфузии и охарактеризована с использованием следующих категорий: нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до ≤1/1000).
Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — головокружение, головная боль, изменение вкуса, светобоязнь.
Нарушения со стороны ЖКТ: нечасто — тошнота; редко — рвота.
Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто — целлюлит, флебит, реакции в месте инъекции (включая ощущение жжения в месте инфузия, острую боль в месте инъекции), дискомфорт в месте инъекции; редко — пирексия.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — образование нейтрализующих антител (ингибиторы фактора IX)*; редко — реакции гиперчувствительности/аллергические реакции, такие как анафилаксия, бронхоспазм/респираторный дистресс-синдром (одышка), артериальная гипотензия, ангионевротический отек, тахикардия, ощущение сдавления в груди, крапивница, сыпь, аллергическая сыпь, ощущение жжения в челюстях и скулах, озноб (дрожание), звон/шум в ушах, гиперемия лица, летаргия, беспокойство, сухой кашель/чиханье, нечеткость зрения.
Реакции гиперчувствительности/аллергические реакции
Реакции гиперчувствительности или аллергические реакции нечасто отмечали у пациентов, применявших препараты, содержащие фактор IX, в том числе БенеФикс. В некоторых случаях такие реакции могут прогрессировать до тяжелой анафилаксии. Развитие аллергических реакций имеет тесную временную связь с образованием ингибиторов фактора IX.
Этиология развития аллергических реакций на БенеФикс не определена. Эти реакции потенциально опасны для жизни. При возникновении аллергических/анафилактических реакций надлежит срочно прекратить использование лекарства БенеФикс. В случае появления тяжелых аллергических реакций нужно применять альтернативные гемостатические меры. Лечение зависит от характера и тяжести побочных эффектов.
В связи с особенностями процесса производства БенеФикс содержит следы белков клеток хомяка, к которым могут возникнуть реакции гиперчувствительности.
Образование ингибиторов
У пациентов с гемофилией В могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору IX. Образование ингибиторов может проявляться в виде недостаточного клинического ответа. В таких случаях предлогается обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии. Образование ингибиторов, которое имело клиническое значение и проявлялось недостаточным ответом на лечение, выявлено у 1 пациента из 65, которые получали БенеФикс (включая 9 пациентов, которые участвовали лишь в хирургическом исследовании) и раньше лечились лекарствами, изготовленными из плазмы крови. Этот больной смог продолжить лечение препаратом БенеФикс без повторного повышения ингибиторов или развития анафилаксии. На сегодня недостаточно доказательных данных, позволяющих получить информацию о частоте образования ингибиторов у раньше не леченных пациентов (РНП).
Сообщалось о случаях развития нефротического синдрома после применения фактора IX в высоких дозах, полученного из плазмы крови, с целью индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией B, у которых имеются ингибиторы фактора IX и аллергические реакции в анамнезе.
Побочные реакции со стороны почек
В клиническом исследовании через 12 дней после применения лекарства БенеФикс для лечения кровотечения у пациента с положительным результатом на антитела к возбудителю гепатита С развился почечный инфаркт. Взаимосвязь инфаркта с предыдущим введением лекарства БенеФикс не установлена, поэтому этот больной продолжил лечение препаратом БенеФикс.
Тромботические явления
Во время постмаркетингового исследования получены сообщения о случаях развития тромботических осложнений, в том числе опасного для жизни синдрома верхней полой вены (ВПВ) у тяжелобольных новорожденных, на фоне применения лекарства БенеФикс путем беспрерывной инфузии через центральный венозный катетер. Также сообщалось о случаях периферического тромбофлебита и тромбоза глубоких вен; в большинстве из этих случаев БенеФикс вводили путем беспрерывной инфузии, что не считается одобренным способом применения лекарства.
Недостаточный ответ на лечение и недостаточное восстановление фактора IX
В постмаркетинговый период применения лекарства БенеФикс поступали сообщения о недостаточном ответе пациентов на лечение и о недостаточном восстановлении фактора IX.
При возникновении любой побочной реакции, которая может быть связана с введением лекарства БенеФикс, нужно уменьшить скорость инфузии или прекратить инфузию.
Особые указания
образование нейтрализующих антител (ингибиторов) у РЛП, получающих препараты, которые содержат фактор IX, наблюдается нечасто. Поскольку в ходе клинических исследований у 1 РЛП, который получал БенеФикс, выявлено клинически значимое образование ингибиторов, которое сопровождалось недостаточным ответом пациента на лечение, а также учитывая, что опыт изучения антигенных свойств рекомбинантного фактора IX все еще ограничен, нужно тщательно контролировать состояние пациентов, которым назначается препарат БенеФикс, относительно образования ингибиторов фактора IX. Титр ингибиторов в Бетезда-единицах определяют с помощью надлежащих биологических методов тестирования.
В клинических исследованиях, которые продолжаются, относительно применения лекарства БенеФикс у РНП не получено достаточного количества данных. На сегодня продолжаются дополнительные исследования по оценке безопасности и эффективности лекарства у детей. В исследования были вовлечены следующие группы пациентов: РЛП, РНП и лица, раньше получавшие лечение в минимальных количествах. В клинические исследования лекарства БенеФикс не включено достаточное количество лиц в возрасте ≥65 лет, поэтому на данный момент невозможно определить, отличается ли их ответ на терапию от ответа у лиц более молодого возраста. Как и для любого пациента, принимающего БенеФикс, дозу для лиц приклонного возраста нужно подбирать индивидуально.
Как и любые другие протеиновые препараты для в/в введения, БенеФикс может вызвать развитие реакции гиперчувствительности аллергического типа. Препарат содержит незначительные количества белков хомяка. При использовании препаратов, содержащих фактор IX, в том числе лекарства БенеФикс, наблюдались случаи развития потенциально опасных для жизни анафилактических/анафилактоидных реакций. Пациентам нужно сообщить о ранних признаках развития реакций гиперчувствительности, таких как затрудненное дыхание, одышка, отеки, крапивница, зуд, ощущение сдавления в груди, бронхоспазм, ларингоспазм, дыхание со свистом, артериальная гипотензия и анафилаксия.
При возникновении аллергических или анафилактических реакций нужно срочно прекратить введение лекарства БенеФикс и начать соответствующее лечение. В некоторых случаях такие реакции прогрессируют до тяжелой анафилаксии. В случае развития шока надлежит придерживаться влияющих медицинских стандартов относительно лечения этого состояния. При возникновении тяжелых аллергических реакций нужно рассмотреть вопрос относительно использования альтернативных гемостатических методов.
Данные литературы свидетельствуют о наличии корреляции между образованием ингибиторов фактора IX и развитием аллергических реакций. Поэтому пациентов, у которых наблюдались аллергические реакции на препарат, требуется обследовать на наличие ингибиторов. Нужно отметить, что пациенты, у которых образовались ингибиторы фактора IX, могут иметь увеличенный риск развития анафилаксии в ответ на введение фактора IX. Предыдущие данные указывают на возможную взаимосвязь между наличием значительных мутаций по типу делеции в гене, который кодирует синтез фактора IX, и повышенным риском образования ингибиторов, и развитием острых реакций гиперчувствительности к препарату. Нужно осуществлять тщательный контроль за состоянием здоровья пациентов со значительными мутациями по типу делеции в гене, кодирующем синтез фактора IX, относительно появления признаков и симптомов острых реакций повышенной чувствительности, особенно на начальных этапах применения лекарства.
Учитывая наличие риска появления аллергических реакций на концентраты фактора IX, первое использование лекарства БенеФикс согласно назначению врача нужно проводить под медицинским контролем с обеспечением доступности необходимых средств лечения при аллергических реакциях.
Режим дозирования лекарства нужно регулировать индивидуально согласно фармакокинетическим показателям каждого пациента.
Хотя БенеФикс содержит лишь фактор IX, надлежит учитывать риск развития тромбоза и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома). Поскольку использование комплексных концентратов с фактором IX исторически ассоциируется с развитием тромбоэмболических осложнений, использование препаратов, содержащих фактор IX, может быть потенциально опасным у пациентов с признаками фибринолиза и у пациентов с ДВС-синдромом. Учитывая потенциальный риск развития тромботических осложнений, при использовании этого лекарства у пациентов с заболеваниями печени, после оперативного вмешательства, новорожденных, лиц с повышенным риском тромботических событий или с ДВС-синдромом нужно осуществлять клинический контроль относительно наличия ранних признаков развития тромботических осложнений и коагулопатии потребления, используя надлежащие биологические методы тестирования. В каждой из этих ситуаций нужно оценить соотношение пользы от лечения препаратом БенеФикс и риска развития таких осложнений.
Безопасность и эффективность применения лекарства БенеФикс путем беспрерывной инфузии не установлена. В период постмаркетингового контроля получены сообщения о случаях развития тромботических осложнений, в том числе опасного для жизни синдрома верхней полой вены у тяжелобольных новорожденных, на фоне применения лекарства БенеФикс путем беспрерывной инфузии через центральный венозный катетер.
Получены сообщения о случаях агглютинации эритроцитов в системе для в/в капельного введения/шприце на фоне применения лекарства БенеФикс. До настоящего времени не сообщалось о каких-либо клинических последствиях, связанных с этим наблюдением. Для минимизации вероятности агглютинации важно ограничить количество крови, которая попадает в систему для в/в капельного введения, и исключить попадание крови в шприц. Если наблюдается агглютинация эритроцитов в системе для в/в капельного введения/шприце, все используемые для введения лекарства материалы (систему для в/в капельного введения, шприц и р-р БенеФикс) утилизируют и продолжают введение лекарства из новой упаковки.
У пациентов с гемофилией В, ингибиторами фактора IX и аллергическими реакциями в анамнезе сообщалось о случаях развития нефротического синдрома после попытки проведения терапии методом индукции иммунной толерантности. Безопасность и эффективность применения лекарства БенеФикс для индукции иммунной толерантности не установлены.
Предлогается, по возможности, каждый раз при использовании лекарства БенеФикс записывать название и номер серии продукта.
Использование в период беременности и кормления грудью. Исследования по изучению влияния фактора IX на репродуктивную функцию подопытных животных не проводились. Поскольку гемофилия В редко возникает у женщин, опыт применения фактора IX в период беременности и кормления грудью отсутствует. Поэтому фактор IX надлежит использовать в период беременности и кормления грудью лишь при наличии четких показаний.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Исследования влияния лекарства на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.
Взаимодействия
исследования взаимодействия с иными лекарственными средствами не проводились.
Препарат запрещено смешивать с иными лекарственными средствами, включая другие инфузионные р-ры. Для введения лекарства возможно применять лишь набор для инфузий, что входит в комплект, поскольку нонаког альфа может адсорбироваться на внутренних поверхностях другого инфузионного оборудования.
Передозировка
не сообщалось о случаях передозировки.
Условия хранения
в оригинальной упаковке при температуре 2–30 °С. Не замораживать во избежание повреждения изначально наполненного шприца.
Приготовленный р-р надлежит применять срочно или в течении 3 ч после приготовления при условии хранения при температуре не выше 25 °С.
