Наименование: БОТОКС® , Allergan Inc.
Характеристика
иммунологические и биологический свойства
Фармакодинамика. Ботулинический токсин типа А блокирует периферическое выделение ацетилхолина в пресинаптических холинергических нервных окончаниях путем расщепления SNAP-25, неотъемлемой части связывания и выделения ацетилхолина везикулами, расположенными в нервных окончаниях.
После инъекции происходит первичное быстрое связывание токсина поверхностными рецепторами определенных клеток. После этого происходит передача токсина через мембрану плазмы с помощью опосредованного рецепторами эндоцитоза.
Затем токсин выделяется в цитозоль. Последний процесс сопровождается постепенным замедлением выделения ацетилхолина, клинические признаки проявляются в течение 2–3 дней, максимальный результат возможно увидеть через 5–6 нед после инъекций.
Восстановление после в/м инъекции происходит в течение 12 нед, поскольку нервные окончания отрастают и восстанавливают связь с концевой пластинкой. После п/к инъекции, когда мишенью являются подмышечные потовые железы, у пациентов, которым ввели 50 единиц-Аллерган в каждую подмышечную область, результат после первой инъекции длится от 7,5 мес до 1 года и более.
Восстановление симпатических нервных окончаний, иннервирующих потовые железы, после п/к инъекции лекарства не изучали. Вследствие внутренней инъекции в детрузор, препарат Ботокс воздействует на эфферентные пути деятельности детрузора путем сдерживания высвобождения ацетилхолина. Также препарат Ботокс может сдерживать афферентные нейротрансмиттеры и сенсорные пути.
Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора
Проведены 2 двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных мультицентровых клинических исследования фазы III у пациентов с недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, у которых отмечали непроизвольное мочеиспускание или пациентам применяли катетеризацию. Было привлечено в общей сложности 691 больной с повреждением спинного мозга или рассеянным склерозом, у которых не было достаточного эффекта от применения хотя бы одного антихолинергического средства. Эти пациенты были рандомизированы в группы для получения 200 единиц-Аллерган лекарства Ботокс (количество — 227), 300 единиц-Аллерган лекарства Ботокс (количество — 223) или плацебо (количество — 241).
В обоих исследованиях фазы III значительные улучшения, по сравнению с плацебо в основной переменной эффективности от начального уровня, который измерялся частотой эпизодов недержания мочи в течение 1 нед, отмечали в пользу лекарства Ботокс (200 единиц-Аллерган и 300 единиц-Аллерган) в основной промежуток эффективности на 6-й неделе, учитывая процент «сухих» пациентов. Были заметны значительные улучшения в уродинамических параметрах, включая максимальное увеличение цистометрического объема и уменьшение пограничного давления детрузора во время первого непроизвольного сокращения. Также наблюдались значительные улучшения, по сравнению с плацебо, у пациентов с недержанием мочи по специфическим показателям качества жизни, обусловленным состоянием здоровья, которые были определены по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение уклонения, психологическое воздействие и социальное смущение. Не продемонстрировано дополнительных преимуществ дозировки 300 единиц-Аллерган по сравнению с 200 единиц-Аллерган лекарства Ботокс, и более благоприятный профиль безопасности был продемонстрирован при использовании 200 единиц-Аллерган лекарства Ботокс.
Средняя длительность реакции пациентов на препарат в обоих базовых исследованиях, рассчитанная на основе надобности пациентов в проведении повторного лечения, составляла 256–295 дней (36–42 нед) для группы лекарства Ботокс 200 единиц-Аллерган и 92 дня (13 нед) — для группы плацебо.
Для всех конечных показателей эффективности пациенты получили ответную реакцию после повторного лечения.
В базовых исследованиях ни у одного из общего количества 475 пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора не выявлено нейтрализующих антител.
Хроническая мигрень. Препарат Ботокс блокирует высвобождение нейротрансмиттеров, связанных с генезом боли. Механизм действия лекарства Ботокс для ослабления симптомов хронической мигрени до конца не выявлен. Доклинические и клинические фармакодинамические исследования допускают, что Ботокс угнетает периферическую сенсибилизацию, таким образом, вероятно, также замедляет основную сенсибилизацию.
Основные результаты, полученные из объединенного анализа эффективности после 2 курсов лечения препаратом Ботокс, введенного с интервалом в 12 нед, выявленные в 2 клинических исследованиях фазы III у пациентов с хронической мигренью, которые в течении начального 28-дневного периода имели как минимум 4 эпизода и ≥15 дней головной боли (не менее 4 ч непрерывной головной боли) и не менее 50% дней головной боли, которые считаются днями мигрени/вероятной мигрени, приведены в таблице ниже:
количество — 688
количество — 696
Хотя исследования не были направлены на определение разницы в подгруппах, возможно проследить, что результат от лечения был менее выраженным в подгруппе пациентов мужского пола (количество — 188) и некавказского типа (количество — 137), чем в общей популяции исследования.
Первичный гипергидроз подмышечных впадин. Двойное слепое клиническое мультицентровое обследование проводили у пациентов со стойким двусторонним первичным подмышечным гипергидрозом, у которых, по данным гравиметрических измерений, в каждой подмышечной области в спокойном состоянии непроизвольно выделялось не менее 50 мг пота за 5 мин при комнатной температуре. Пациенты были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получала 50 единиц-Аллерган лекарства, а вторая — плацебо. Пациенты продемонстрировали снижение подмышечного потоотделения по сравнению с изначальными данными на 50%. Через 4 нед после инъекции в группе получающих препарат этот показатель составлял уже 93,8% по сравнению с группой плацебо — 35,9% (р<0,001). Процент респондентов в группе пациентов, которым вводили Ботокс, продолжал быть существенно выше (р<0,001), чем у пациентов, получивших плацебо, в течение всего периода после лечения, вплоть до 16 нед.
Дальнейшее открытое обследование зарегистрировало пациентов, которые прошли 3 курса лечения препаратом. Процент клинической реакции на 16-й неделе после 1; 2-го и 3-го курса лечения был соответственно 85; 86,2 и 80%. Средняя длительность эффекта, установленная на основании комбинированного однодозового и открытого продолжительного исследования, составила 7,5 мес после первого курса, но для 27,5% пациентов длительность эффекта составляла 1 год и более.
Есть небольшой опыт клинических исследований относительно применения лекарства Ботокс у детей с первичным гипергидрозом подмышечных впадин в возрасте 12–18 лет. Проведено однократное одногодичное неконтролируемое с повторяемой дозой обследование безопасности у детей в США в возрасте 12–17 лет (количество — 144) с выраженным первичным гипергидрозом подмышечных впадин. Участниками были в основном женщины (86,1%) и лица кавказского типа (82,6%). Участницы получали лечение в дозе 50 единиц-Аллерган в каждую подмышечную впадину с общей дозой 100 единиц-Аллерган за весь период лечения. Но никаких исследований относительно установления дозировки у подростков не проведено, таким образом, никаких рекомендаций относительно дозирования не может быть предоставлено. Эффективность и безопасность лекарства Ботокс в данной группе окончательно не установлены.
Вертикальные морщины между бровями (глабеллярные морщины). У пациентов с вертикальными морщинами между бровями (глабеллярными морщинами от умеренно до существенно выраженных) при максимальном нахмуривании, которые были включены в клиническое обследование, инъекции лекарства существенно уменьшили выраженность глабеллярных морщин на срок до 4 мес, что было определено специальной оценкой выраженности глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании и общей оценкой субъектом изменений внешнего вида его/ее вертикальных морщин между бровями (глабеллярных морщин). Никакие клинические показатели не включали объективную оценку психологического влияния. Через 30 дней после инъекции 80% пациентов, которым проведено лечение препаратом, были определены как лица, отреагировавшие на лечение (полное отсутствие или незначительная выраженность при максимальном нахмуривании) по сравнению с 3% пациентов, которые прошли лечение плацебо. Одновременно 89% пациентов, получавших лечение препаратом, ощутили умеренное или значительное улучшение по сравнению с 7% пациентов, которые прошли лечение плацебо.
Инъекции лекарства Ботокс также существенно уменьшили выраженность глабеллярных морщин в состоянии покоя. 39% пациентов имели от умеренных до значительных глабеллярные морщины в состоянии покоя (15% не имели морщин в состоянии покоя). Из них 74% пациентов, которые прошли лечение препаратом Ботокс, были определены как лица, отреагировавшие на лечение (полное отсутствие или незначительная выраженность) через 30 дней после инъекции по сравнению с 20% пациентов, которые прошли лечение плацебо.
Имеются ограниченные клинические данные фазы III относительно применения лекарства Ботокс у пациентов в возрасте старше 65 лет. Лишь 6% лиц были в возрасте старше 65 лет, и определяемая эффективность была ниже в этой возрастной группе.
Фармакокинетика. Исследования распределения, проведенные на животных, показали медленную диффузию 125I-комплекса нейротоксина ботулина А в икроножную мышцу после инъекции, затем быстрый системный метаболизм и выделение с мочой. Количество меченного изотопом материала в мышце уменьшалось с Т½ около 10 ч. В месте инъекции радиоактивность была ограничена большими молекулами протеина, а в плазме крови — малыми молекулами, что свидетельствует о быстром системном метаболизме субстрата. В течение 24 ч после введения дозировки 60% радиоактивности было выведено с мочой. Токсин, вероятно, метаболизируется протеазами и молекулярными компонентами, которые рециркулируют обычными путями метаболизма.
Классических исследований абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения активной субстанции не проводили в связи со свойствами этого лекарства.
Состав и форма выпуска
пор. д/р-ра д/ин. 100 ЕД фл., №1
пор. д/р-ра д/ин. 200 ЕД фл., №1
1 флакон содержит ботулинический токсин* типа А по 100 или 200 единиц-Аллерган (ЕД-Аллерган).
*От Clostridium botulinum.
Вспомогательные вещества: человеческий альбумин, натрия хлорид.
№ 805/10-300200000 от 15.03.2013 до 15.03.2018
Показания
препарат используют для устранения мышечных спазмов:
- глазного века (тонический блефароспазм);
- лица (гемифациальный спазм) и сопутствующей фокальной дистонии;
- шеи и плеч (цервикальная дистония);
- руки и запястья у взрослых, которые перенесли инсульт;
- для регулирования деформации стопы по типу конской стопы у педиатрических пациентов с детским церебральным параличом в возрасте от 2 лет и старше;
- для лечения недержания мочи у взрослых пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора в результате нейрогенного мочевого пузыря, который считается следствием устойчивого повреждения субцервикального (шейного) отдела спинного мозга или рассеянного склероза;
- для симптоматического облегчения у взрослых пациентов, состояние которых может быть отнесено к хронической мигрени (вследствие соответствия следующим критериям: головные боли ≥15 дней в месяц, из которых как минимум 8 дней мигрени), которые недостаточно реагируют или не переносят профилактических лекарственных средств для лечения мигрени.
Для лечения и устранения:
- первичного гипергидроза подмышечных впадин, который мешает работе и не поддается местному лечению;
- вертикальных морщин между бровями (от умеренно до существенно выраженных) у взрослых в возрасте до 65 лет.
Применение
единицы токсина ботулина одного лекарства не являются взаимозаменяемыми с единицами другого лекарства.
Дозировки, рекомендованные в единицах-Аллерган, отличаются от других ботулотоксических препаратов.
Дозировки для людей приклонного возраста такие же, как для взрослых, но возможно вводить минимальную эффективную дозу.
После восстановления препарат Ботокс надлежит использовать только во время одной сессии инъекций на каждого пациента.
Ботокс должен вводить только врач соответствующей квалификации, который имеет соответствующий опыт лечения и использует во время лечения соответствующее оборудование.
В целом, дозировка и количество инъекций на одну мышцу не определены, поэтому индивидуальная терапевтическая дозировка должна быть установлена врачом. Оптимальную дозу определяют методом титрования, но рекомендованная наибольшая дозировка не должна быть превышена.
Предлогается разводить содержимое флакона и заполнять шприц над бумажным полотенцем с пластиковой прокладкой, чтобы не пролить ни единой капли. Восстанавливать препарат только стерильным 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций. Соответствующее количество растворителя набирают в шприц (см. ниже). Центральную часть резинового колпачка надлежит протереть спиртом.
Указания по восстановлению лекарства Ботокс для показания недержание мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора
Для 100 единиц-Аллерган:
- восстановите 2 флакона лекарства Ботокс по 100 единиц-Аллерган, каждый с помощью 6 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте;
- перенесите 4 мл с каждого флакона в каждый из 2 шприцев емкостью 10 мл;
- остаток по 2 мл из каждого флакона перенесите в третий шприц емкостью 10 мл;
- закончите восстановление, добавив 6 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций без консервантов в каждый из шприцев емкостью 10 мл и осторожно перемешайте.
В результате будет получено 3 шприца, каждый емкостью 10 мл, с общим количеством восстановленного лекарства Ботокс 200 единиц-Аллерган. Использовать срочно после восстановления. Любой неиспользованный р-р натрия хлорида должен быть утилизирован.
Для 200 единиц-Аллерган:
- восстановите 200 единиц-Аллерган лекарства Ботокс с помощью 6 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте;
- перенесите 2 мл из флакона в каждый из 3 шприцев емкостью 10 мл;
- закончите восстановление, добавив 8 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций без консервантов в каждый из шприцев емкостью 10 мл и осторожно перемешайте.
В результате будет получено 3 шприца, каждый емкостью 10 мл, с общим количеством восстановленного лекарства Ботокс 200 единиц-Аллерган. Использовать срочно после восстановления. Любой неиспользованный р-р натрия хлорида должен быть утилизирован.
Таблица восстановления лекарства Ботокс
Если для одной инъекционной процедуры используют различные по объему флаконы лекарства Ботокс, надлежит обратить внимание на то, чтобы было применено необходимое количество растворителя для восстановления соответствующего количества единиц лекарства на 0,1 мл. Количество растворителя отличается для лекарства Ботокс 100 единиц-Аллерган и 200 единиц-Аллерган. Каждый шприц должен быть маркирован соответствующим образом.
Специальные меры безопасности при обращении с неиспользованным лекарственным средством или его отходами. Поскольку Ботокс денатурируется при образовании пузырьков или при другом сильном взбалтывании, вводить растворитель во флакон надлежит осторожно. Не использовать флакон, если вакуум не втягивает растворитель в него. Восстановленный препарат Ботокс представляет собой прозрачный бесцветный или немного желтоватый р-р без посторонних твердых частиц. Перед применением визуально проверить разведенный р-р на прозрачность и отсутствие частиц. Восстановленный во флаконе р-р Ботокс может храниться до применения в холодильнике (при температуре 2–8 °С) в течении 24 ч. Если р-р Ботокс восстанавливают затем в шприце для применения при показании недержание мочи, р-р надлежит использовать срочно.
Данные относительно даты и времени восстановления должны быть нанесены на специальное место на этикетке флакона. Этот препарат предназначен только для однократного использования. Любой неиспользованный р-р должен быть утилизирован.
Для безопасной утилизации неиспользованные флаконы восстанавливают малым количеством воды, а потом стерилизуют в автоклаве. Любые использованные флаконы, шприцы, разлитый р-р и прочее нужно стерилизовать в автоклаве; остатки Ботокс могут деактивироваться с помощью разведенного р-ра гипохлорита (0,5%) в течении 5 мин.
Любой неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться согласно установленным национальным требованиям.
Блефароспазм/гемифациальный спазм. Р-р лекарства вводят стерильными иглами калибра 27–30/0,40–0,30 мм.
Электромиографического исследования не требуется. Первичную рекомендованную дозу 1,25–2,5 единиц-Аллерган вводят в среднюю и боковую часть m. orbicularis oculi верхнего века и боковую часть m. orbicularis oculi нижнего века. Возможно вводить препарат и в дополнительные зоны — зону бровей, боковую часть круговой мышцы и верхний участок лица, если спазмы в них мешают выполнять зрительные функции. Чтобы понизить риск такого осложнения, как птоз (опущение), не допускаются инъекции возле мышцы, которая поднимает верхнее веко. С целью уменьшения риска такого осложнения, как диплопия (двоение в глазах), не допускаются инъекции в среднюю часть нижнего века.
Первичный результат от инъекций возможно увидеть через 3 дня, а максимальный достигается в течение первых 2 нед после процедуры. Результат от каждой процедуры сохраняется около 3 мес, после чего при необходимости ее возможно повторить. При повторных сеансах процедуры дозу возможно увеличить почти вдвое, если результат после первой процедуры недостаточный. Но доказано, что нет преимуществ при введении более 5 единиц-Аллерган в одну зону. Первичная дозировка не должна превышать 25 единиц-Аллерган на одну глазную зону. Нет никаких дополнительных преимуществ при использовании чаще, чем каждые 3 мес.
При регулировании блефароспазма общая дозировка не должна превышать 100 единиц-Аллерган каждые 12 нед.
Пациентов с гемифациальным спазмом или нервными расстройствами VII степени надлежит лечить, как и заболевших с односторонним блефароспазмом, при необходимости возможно вводить препарат в другие пораженные мышцы.
Спастичность мышц шеи и плеч у взрослых (цервикальная дистония). Дозу определяют индивидуально. Восстановленный препарат Ботокс вводят с помощью иглы соответствующего калибра (зачастую 25–30/0,50–0,30 мм).
Лечение надлежит начинать с минимальной эффективной дозировки. Для терапии спазмов шеи и плеч может понадобиться несколько инъекций на один курс терапии. Разрешается введение до 50 единиц-Аллерган в одно место. В грудино-ключично-сосцевидную мышцу надлежит вводить не больше 100 единиц. Для минимизации случаев дисфагии грудино-ключично-сосцевидную мышцу не надлежит обкалывать с двух сторон. Разрешается проведение инъекций в несколько участков одной мышцы. При первичном курсе терапии общая дозировка не должна превышать 200 единиц-Аллерган, при дальнейших курсах проводят коррекцию в зависимости от первичного результата. Общая дозировка введения лекарства за один сеанс не должна превышать 300 единиц-Аллерган.
После инъекции в шею или плечи улучшение, в основном, наступает через 2 нед и достигает максимума приблизительно через 6 нед после окончания курса терапии. Интервалы в лечении <10 нед не рекомендуются. Результат каждого курса терапии длится около 12 нед.
Фокальная спастичность верхних конечностей после перенесенного инсульта. Восстановленный препарат Ботокс вводят с помощью стерильной иглы калибра 25; 27 или 30/0,50–0,40–0,30 мм в поверхностные мышцы и с помощью длинной иглы в глубокие мышцы. Для локализации вовлеченной мышцы может быть использована методика нейростимуляции или электромиография. Разнообразные места инъекций позволяют препарату Ботокс оказывать большее воздействие на зоны иннервации, что особенно важно для крупных мышц. Точную дозу и количество мест для инъекций нужно корригировать в зависимости от индивидуальных размеров, количества и локализации вовлеченных мышц, тяжести спастичности, наличия локальной мышечной слабости и индивидуального ответа пациента на предыдущее лечение.
Ниже приведены средние эффективные дозировки в зависимости от мышцы, в которую планируется введение инъекции:
Средняя суммарная дозировка на курс лечения должна составлять 200–240 единиц-Аллерган, распределенных на вовлеченные мышцы. Улучшение мышечного тонуса появляется в течение 2 нед, а максимальный результат, в основном, отмечают в течении 4–6 нед. Степень и характер мышечной спастичности во время повторной инъекции может быть причиной изменения дозировки лекарства и выбора мышцы для инъекции. Надлежит использовать минимальную эффективную дозу. По усмотрению врача повторную дозу возможно назначать, когда результат предыдущей инъекции снижается. Но повторные инъекции нежелательно проводить раньше чем через 12 нед.
Детский церебральный паралич. Восстановленный препарат Ботокс вводят стерильными иглами калибра 23–26/0,60–0,45 мм. Используют в виде разделенной на курс лечения общей дозировки, которую вводят отдельными инъекциями в центральную и боковые верхние части пораженной икроножной мышцы. При гемиплегии общая первичная рекомендованная дозировка составляет 4 единицы-Аллерган на 1 кг массы тела в пораженную конечность. При диплегии общая первичная рекомендованная дозировка составляет 6 единиц-Аллерган на 1 кг массы тела, разделенная между пораженными конечностями. Общая дозировка не должна превышать 200 единиц-Аллерган.
Клиническое улучшение, в основном, появляется в течение первых 2 нед после инъекции. Повторные дозировки надлежит использовать при уменьшении выраженности эффекта предыдущих инъекций, но не чаще, чем каждые 3 мес.
Для детей надлежит подбирать такую дозу, которая позволит делать перерывы между инъекциями продолжительностью не менее 6 мес.
Недержание мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора. На момент лечения у пациентов не должно быть инфекции мочевыводящих путей.
С целью предупреждения надлежит использовать антибиотики 1–3 дня до начала лечения, в день лечения и 1–3 дня после лечения.
Пациентам предлогается прекратить антитромбоцитарную терапию минимум за 3 дня до проведения процедуры. Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, должны находиться под надлежащим контролем, чтобы понизить риск возникновения кровотечения.
Перед инъекцией вероятно внутрипузырное введение растворенного обезболивающего средства (с успокаивающим или без него) или использование общей анестезии, местной анестезии по локализации вовлеченного участка. Если используют местную анестезию по локализации вовлеченного участка, то надлежит провести дренирование мочевого пузыря и его промывание с помощью стерильного р-ра натрия хлорида перед тем, как продолжать процедуру введения инъекции. Рекомендуемая дозировка составляет 200 единиц-Аллерган лекарства Ботокс, по 1 мл инъекции (~6,7 единиц-Аллерган) параллельно в 30 участков детрузора.
Восстановленный препарат Ботокс (200 единиц-Аллерган/30 мл) вводят в мышцу детрузор с помощью гибкого или зафиксированного (ригидного) цистоскопа, избегая зоны треугольника мочевого пузыря. В мочевой пузырь надлежит ввести достаточное количество р-ра натрия хлорида с целью достаточной визуализации, но надлежит избегать чрезмерного растяжения мочевого пузыря.
Инъекционную иглу надлежит наполнить (промыть) где-то 1 мл р-ра до начала проведения инъекций (в зависимости от длины иглы), чтобы вытеснить воздух.
Иглу надлежит вводить где-то на 2 мм в детрузор. Вводят 30 инъекций, каждая по 1 мл (общий объем 30 мл), на расстоянии где-то 1 см друг от друга. Для последней инъекции надлежит ввести где-то 1 мл стерильного р-ра натрия хлорида, чтобы обеспечить полное дозирование. После введения инъекций р-р натрия хлорида, использованный для визуализации стенки мочевого пузыря, надлежит дренировать. Нужно наблюдать пациентов не менее 30 мин после введения инъекций.
Клиническое улучшение зачастую происходит через 2 нед. Пациентам надлежит провести повторную процедуру, если клинический результат от предыдущей процедуры уменьшился, но не раньше, чем через 3 мес после предыдущего введения.
Хроническая мигрень. Диагноз хронической мигрени должен быть установлен и препарат Ботокс должен быть введен исключительно под наблюдением врача-невролога, являющегося специалистом в лечении хронической мигрени.
Рекомендуемая дозировка восстановленного лекарства Ботокс для лечения хронической мигрени составляет от 155 до 195 единиц-Аллерган, введенных в/м с помощью иглы калибра 30/0,30 мм. Инъекции по 0,1 мл (5 единиц-Аллерган) вводятся в 31–39 участков. Инъекции надлежит разделить на 7 специфических зон мышц головы и шеи, как указано в таблице ниже. Для шейной зоны у пациентов с очень толстыми шейными мышцами может понадобиться игла калибра 25/0,50 мм. В мышцу гордецов (m. procerus) инъекцию нужно вводить в один участок (линия середины), во все другие мышцы надлежит вводить двусторонним способом: половину количества инъекций в участки на левой стороне и половину — на правой стороне головы и шеи. Если есть участок/участки основной локализации боли, возможно ввести дополнительные инъекции в одну или обе стороны в 3 специфические группы мышц: m. occipitalis, m.temporalis и m. trapezius. Наибольшая дозировка на одну мышцу указана в таблице ниже.
Рекомендуемый график лечения составляет каждые 12 нед.
Дозировка лекарства Ботокс для лечения хронической мигрени по виду мышц
a1 участок для в/м инъекции = 0,1 мл = 5 единиц-Аллерган лекарства Ботокс;
bдозировка, введенная двусторонним способом.
Первичный гипергидроз (чрезмерное потоотделение) подмышечных впадин. Восстановленный препарат Ботокс (100 единиц-Аллерган/4 мл) вводят с помощью иглы калибра 30/0,30 мм. Вводят 50 единиц-Аллерган лекарства п/к и равномерно, распределяя их по многим точкам участка на расстоянии 1–2 см друг от друга в зоне максимального потоотделения каждой подмышечной впадины. Зона максимального потоотделения может быть определена с помощью техники окрашивания, в частности йодокрахмальный тест. Использование доз <50 единиц-Аллерган не изучали, поэтому такие дозировки не могут быть рекомендованы.
В основном, улучшение наступает в течение первой недели после инъекции. Следующие инъекции вводят при снижении клинического эффекта предыдущих инъекций. Инъекции повторяют не чаще, чем через каждые 16 нед. Результат зачастую длится в среднем 7,5 мес после первой инъекции, но почти у 27,5% пациентов результат отмечают после 1 года.
Устранение вертикальных морщин между бровями (глабеллярные морщины). Только для в/м применения!
Вводят инъекцию рекомендованного объема 0,1 мл (4 единицы-Аллерган) лекарства Ботокс с помощью стерильной иглы калибра 30/0,30 мм в каждый из пяти участков для инъекций: 2 инъекции в каждую мышцу, которая вызывает сморщивание кожи, и 1 инъекцию в мышцу гордецов, чтобы общая дозировка составляла 20 единиц-Аллерган.
В случае введения неэффективной дозировки лекарства Ботокс и отсутствия побочных действий после первого введения лекарства возможно провести повторные введения лекарства и увеличить общую дозу до 40–50 единиц-Аллерган, принимая во внимание опыт предыдущих введений лекарства.
Уменьшение выраженности морщин между бровями зачастую отмечают через 1 нед после лечения, максимальный результат — через 5–6 нед после инъекции, который длится до 4 мес. Интервалы в использовании должны составлять не менее 3 мес.
По усмотрению врача повторные введения лекарства могут быть проведены, когда результат от предыдущих инъекций снизился, но не раньше чем через 12 нед.
Степень и характер мышечной спастичности на момент повторной серии инъекций могут потребовать изменений в дозировании лекарства Ботокс и выборе мышц, в которые вводят инъекции. Используют минимальную эффективную дозу.
При возникновении дополнительных вопросов относительно применения этого лекарства пациенту нужно обращаться к врачу.
Противопоказания
при недержании мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора препарат Ботокс противопоказан:
- пациентам с имеющейся на момент лечения инфекцией мочевыводящих путей;
- пациентам с острой задержкой мочеиспускания на момент лечения, которые не используют катетеризацию на постоянной основе;
- пациентам, которые не хотят и/или не в состоянии инициировать катетеризацию после лечения, если нужно.
Не использовать Ботокс у пациентов:
- с повышенной чувствительностью к токсину ботулина типаА или любому ингредиенту лекарства;
- с наличием инфекционного процесса в месте будущей инъекции.
Побочные эффекты
общие. В контролируемых клинических исследованиях побочные реакции, отмеченные как такие, что относились к препарату Ботокс, наблюдались у 35% пациентов с блефароспазмом, 28% — с цервикальной дистонией, 17%— с детским церебральным параличем, 11% — с первичном гипергидрозом подмышечных впадин, 16% — с фокальной спастичностью верхних конечностей, связанной с перенесенным инсультом, и 23,5% — с вертикальными морщинами между бровями.
В клинических исследованиях касательно недержания мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора частота появления побочных реакций составляла 32% во время первого курса лечения и уменьшилась до 18% во время второго.
В клинических исследованиях относительно хронической мигрени частота появления побочных реакций составляла 26% во время первого курса лечения и уменьшилась до 11% во время второго.
В основном, побочные реакции появляются в течение первых нескольких дней после инъекции и являются, в основном, временными и могут длиться до нескольких месяцев, в нечастых случаях — дольше.
Локальная слабость мышцы представляет собой ожидаемое фармакологическое воздействие ботулотоксина в мышечной ткани.
Как и при других инъекциях, с ними могут быть связаны локальная боль, воспаление, парестезия, гипестезия, вялость, отек, эритема, локализованная инфекция, кровоточивость и/или кровоподтеки. Боль или неприятные ощущения, связанные с использованием иглы, могут закончиться вазовагальными реакциями, включая скоротечную симптоматическую гипотензию и потерю сознания. Сообщалось также о высокой температуре тела и появлении гриппоподобного синдрома после инъекций ботулотоксина.
Частота появления по показаниям. Ниже для каждого показания приведена частота появления побочных реакций, задокументированная при клинических исследованиях. Частота имеет такие категории оценки: очень часто (>1/10); часто (>1/100 до <1/10); нечасто (>1/1000 до <1/100); редко (>1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).
*Побочные реакции, связанные с процедурой
В клинических испытаниях инфекция мочевыводящих путей наблюдалась у 49,2% пациентов, проходивших лечение препаратом Ботокс, 200 единиц-Аллерган и у 35,7% пациентов группы плацебо (53,0% пациентов с рассеянным склерозом, проходивших лечение препаратом Ботокс, 200 единиц-Аллерган и 29,3% в группе плацебо; 45,4% пациентов с повреждением спинного мозга, которые проходили лечение препаратом Ботокс, 200 единиц-Аллерган и 41,7% в группе плацебо). Задержка мочеиспускания наблюдалась у 17,2% пациентов, проходивших лечение препаратом Ботокс, 200 единиц-Аллерган и у 2,9% пациентов группы плацебо (28,8% пациентов с рассеянным склерозом, проходивших лечение препаратом Ботокс, 200 единиц-Аллерган и 4,5% в группе плацебо; 5,4% пациентов с повреждением спинного мозга, которые проходили лечение препаратом Ботокс, 200 единиц-Аллерган и 1,4% в группе плацебо).
Изменений в типе побочных реакций при повторном использовании не наблюдалось.
У пациентов с рассеянным склерозом, вовлеченных в пилотные исследования, не наблюдалось значительных различий в частоте обострений заболевания рассеянного склероза, рассчитанного за год (то имеется количество обострений рассеянного склероза на пациента в год: Ботокс — 0,23, плацебо — 0,20).
Среди пациентов, у которых не применяли катетеризацию, как основу для начала лечения, было инициировано катетеризацию у 38,9% пациентов после лечения препаратом Ботокс, 200 единиц-Аллерган и 17,3% плацебо.
Доля пациентов, которые прекратили лечение из-за появления побочных реакций, в исследованиях составила 3,8% для лекарства Ботокс и 1,2% для плацебо.
При лечении первичного подмышечного гипергидроза увеличение неподмышечного потоотделения отмечали в течение 1 мес после инъекции, локализация в конкретных анатомических участках не проявлялась. Это явление прекращалось в течении 4 мес.
О слабости рук сообщали редко (0,7%), она была умеренной, временной, не требовала лечения и исчезала без последствий. Этот негативный результат возможно отнести к лечебным процедурам и/или технике выполнения инъекций. В единичных случаях мышечной слабости возможно провести неврологическое исследование. Кроме того, перед дальнейшими инъекциями возможно посоветовать пересмотреть технику их выполнения, чтобы гарантировать их подкожную локализацию.
В неконтролируемом исследовании по безопасности лекарства Ботокс (50 единиц-Аллерган в каждую подмышечную впадину) у пациентов-подростков в возрасте 12–17 лет (количество — 144) к побочным реакциям, которые возникали более 1 раза (у2 пациентов — каждая), относятся боль в месте инъекции и гипергидроз (неподмышечное повышенное потоотделение).
Дополнительная информация. Степень дисфагии варьировала от средней до тяжелой с способностью аспирации, которая иногда требовала медицинского вмешательства.
О побочных действиях, относящихся к распространению ботулотоксина из места введения, сообщалось очень редко (чрезмерная мышечная слабость, дисфагия, аспирация/аспирационная пневмония, в нескольких случаях с летальным исходом).
С момента поступления лекарства Ботокс на рынок сообщалось о таких побочных действиях: дизартрия; боль в животе; расплывчатость зрения; нарушения зрения; гипертермия; лицевой паралич; парез лицевого нерва; гипестезия; дискомфорт; миалгия; зуд; гипергидроз; алопеция (в том числе мадароз); диарея; анорексия; гипоакузия; шум в ушах; головокружение; радикулопатия; обморочные состояния; миастения гравис; парестезия; экссудативная мультиформная эритема; псориазоподобный дерматит; тошнота, плексопатия плечевого сплетения.
Редко также сообщали о побочных действиях с поражением сердечно-сосудистой системы, таких как аритмия и инфаркт миокарда, отдельные — с летальным исходом. У некоторых из этих пациентов отмечали факторы риска, включая сердечно-сосудистые заболевания.
В нечастых случаях сообщалось о тяжелых реакциях гиперчувствительности немедленного типа, таких как анафилаксия и сывороточная болезнь и другие проявления гиперчувствителньости, включая крапивницу, отек мягких тканей и диспноэ.
О некоторых из этих реакций сообщалось после применения лекарства Ботокс как при монотерапии, так и комбинации с иными лекарствами, имеющими аналогичные реакции.
Случай периферической нейропатии выявили у мужчины приклонного возраста после 4 курсов инъекций лекарства Ботокс — в общем 1800 единиц-Аллерган (для лечения спазма мышц шеи и спины и выраженной боли) в течении 11 нед.
О закрытоугольной глаукоме очень редко сообщалось после лечения блефароспазма токсином ботулина.
О новообразованиях или случаях рецидива сообщалось, в основном, у пациентов, имеющих к этому склонность. Достоверной связи этих случаев с инъекциями ботулотоксина не выявлено. Сообщение о детях касалось в основном пациентов с церебральным параличом, которые лечились по поводу спастичности.
Боль, вызванная инъекцией, и/или страх могут привести к появлению вазовагальных реакций.
Особые указания
особые меры безопасности. В случае инцидентов при работе с лекарственным средством, независимо от того, было ли оно в вакуумвысушенном состоянии или восстановленном, надлежит срочно применить указанные ниже соответствующие меры.
Токсин очень чувствителен к действию тепла и определенным химическим веществам.
Надлежит вытереть любое разлитое вещество: с помощью адсорбента, пропитанного р-ром натрия гипохлорита (р-р Жавеля), если рассыпался вакуумвысушенный продукт, или с помощью сухого адсорбента в случае, если разлился р-р.
С помощью адсорбента, пропитанного р-ром натрия гипохлорита (р-р Жавеля), загрязненные поверхности нужно очистить, а затем высушить.
Если разбилась ампула, надлежит осторожно собрать обломки стекла и вытереть продукт, как указано выше, осторожно, чтобы не порезаться.
В случае попадания лекарства на кожу нужно промыть ее р-ром натрия гипохлорита (р-р Жавеля), а затем большим количеством воды.
При попадании лекарства в глаза нужно тщательно промыть их большим количеством воды.
При ранении (порезе, уколе иглой) нужно провести указанные выше действия и получить необходимую медицинскую помощь в зависимости от полученной дозировки.
Надлежит строго соблюдать инструкцию по применению, эксплуатации и утилизации лекарственного средства.
Клинические колебания во время повторного применения лекарства Ботокс могут быть результатом:
- способа, которым врач проводит терапию;
- частоты проведения инъекции или задействованных для инъекции мышц или участков кожи;
- небольшого различия активности лекарства Ботокс в связи со способом измерения активности каждого флакона;
- если инъекции вводят довольно близко одна от другой или дозировка слишком высокая, у пациента могут появиться антитела, которые будут снижать эффективность лекарства Ботокс. Для ограничения такого риска интервалы между 2 курсами лечения должны составлять не менее 3 мес.
Не предлогается использование лекарства Ботокс у пациентов:
- в возрасте до 18 или старше 65 лет;
- имевших какие-либо осложнения после в/м инъекций.
С осторожностью использовать при:
- воспалении мышц или кожи в зонах, куда планируется делать инъекции;
- значительной слабости или истощении мышц, в которые планируется делать инъекции;
- наличии дисфагии (нарушение глотания) и затруднение глотания в анамнезе;
- доказательствах нервно-мышечных заболеваний (миастения гравис или синдром Итона — Ламберта);
- диагностированных боковом амиотрофическом склерозе или периферическом нейромышечном заболевании;
- закрытоугольной глаукоме;
- наличии у пациента операции или травмы головы, шеи, ног или грудной клетки в анамнезе;
- отсутствии значительного улучшения состояния через 1 мес после 1-го курса лечения.
Если перед проведением терапии препаратом Ботокс больной вел пассивный образ жизни, то после инъекций нужно постепенно повышать активность.
Уменьшение выраженности вертикальных морщин между бровями (глабеллярных морщин), в основном, происходит в течении 1 нед после завершения курса лечения. Результат сохраняется до 4 мес после инъекции.
Интервалы между курсами лечения должны составлять не менее 3 мес. В случае отсутствия эффективности лечения или снижения эффекта после повторных инъекций надлежит применить альтернативные методы лечения.
Если после 1-го курса инъекций не отмечено значительного клинического улучшения по сравнению с исходным состоянием, в частности в течение 1 мес после инъекции, нужно принять такие меры:
- провести клиническое исследование, которое включает электромиографию, для выявления действия токсина на мышцу (или мышцы), в которую (которые) сделана инъекция;
- провести анализ причин неудачи (в частности неправильный выбор мышц для инъекции, недостаточная дозировка, неправильный метод инъекции, появление стойкой контрактуры, слабость мышц-антагонистов, появление антител, нейтрализующих токсин);
- провести повторную оценку целесообразности лечения ботулотоксином типа А.
При отсутствии любых побочных действий после 1-го курса лечения провести 2-й курс таким образом:
- провести коррекцию дозировки (для устранения глабеллярных морщин используют 40–50 единиц-Аллерган, учитывая данные анализа предыдущего неудачного лечения);
- использовать электромиографию;
- выдержать 3-месячный интервал между 2 курсами лечения.
В случае неудачного лечения или уменьшения выраженности эффекта от следующих повторных инъекций нужно использовать альтернативные методы лечения.
Сравнительную анатомию пациента и любые изменения в ней в связи с предшествующими хирургическими вмешательствами нужно оценить до применения лекарства Ботокс и избегать инъекций в уязвимые анатомические структуры. Не превышать рекомендованные дозировки и частоту применения.
Сообщают об единичных случаях тяжелых реакций гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилаксию, сывороточную болезнь, крапивницу, отек мягких тканей и диспноэ. О некоторых из этих реакций сообщалось после применения лекарства Ботокс при монотерапии или в комбинации с иными лекарствами, имеющими аналогичные побочные реакции. При возникновении такой реакции дальнейшие инъекции лекарства Ботокс надлежит отменить и срочно провести соответствующую лекарственную терапию, в частности эпинефрином.
Отмечали также побочные действия, касающиеся распространения токсина далеко от места введения, что иногда приводило к летальному исходу, а в некоторых случаях сопровождалось дисфагией, пневмонией и/или заметным обессиливанием.
Пациенты, которых лечили препаратом в терапевтических дозах, могут ощущать повышенную слабость мышц.
Пациенты с перенесенными неврологическими нарушениями, включая затруднение глотания, подвержены повышенному риску развития этих побочных действий. У этих пациентов токсин ботулина нужно использовать под наблюдением специалиста и только тогда, когда польза от лечения существенно превышает риск. У пациентов с дисфагией и аспирацией в анамнезе надлежит проводить лечение особенно осторожно.
Пациенты или лица, которые присматривают за ними, должны знать, что в случае появления нарушения глотания, функции речи или дыхания нужно срочно обратиться за медицинской помощью.
О дисфагии также сообщают после инъекций не в цервикальные мышцы.
Клинические отклонения во время повторного применения лекарства Ботокс (как и всех токсинов ботулина) могут быть результатом разных процедур при растворении содержимого флакона, интервалов между инъекциями, разных мышц, в которые вводится препарат, и несколько другой активности, которую продемонстрировал использованный метод биологического тестирования.
Появление антител, нейтрализующих токсин ботулина типа А, может понизить эффективность лечения препаратом Ботокс в связи с инактивированием биологической активности токсина. Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что инъекции лекарства Ботокс с меньшими интервалами введения или в более высоких дозах могут привести к большему количеству случаев появления антител. При необходимости возможность формирования антител может быть минимизирована путем введения минимальной эффективной дозировки при соблюдении максимально больших клинически показанных интервалов между инъекциями.
Как и при любом лечении, позволяющем восстановить активность малоподвижных пациентов, такое восстановление у пациентов этой категории должно происходить постепенно.
Надлежит с осторожностью использовать препарат Ботокс при наличии воспаления в месте инъекций, слабости или атрофии намеченной для инъекции мышцы, при лечении пациентов с поражением периферических двигательных нейронов (в частности с боковым амиотрофическим склерозом или двигательной нейропатией) и под строгим наблюдением у пациентов с субклиническими и клиническими признаками нарушенной нервно-мышечной проводимости, в частности с миастенией гравис или синдромом Итона — Ламберта. Такие пациенты могут иметь повышенную чувствительность к таким агентам, как Ботокс, что может привести к чрезмерной слабости мышц. Пациенты с нервно-мышечными нарушениями подвержены повышенному риску клинически выраженных системных влияний, включая тяжелую дисфагию и дыхательную недостаточность в результате применения лекарства Ботокс в обычных дозах.
Препарат Ботокс содержит человеческий альбумин. При использовании лекарственных препаратов, которые содержат компоненты, полученные из человеческой крови или плазмы крови, возможность передачи возбудителя инфекции не может быть полностью исключена. Для снижения риска передачи возбудителя инфекции выбор доноров и донорского материала строго контролируется. Кроме того, в процесс производства препаратов включены процедуры инактивации вирусов.
Как и при любых инъекциях, могут возникнуть травмы, связанные непосредственно с самой процедурой. Инъекция может привести к локальному инфицированию, боли, воспалению, парестезии, гипестезии, болезненности, припухлости, эритеме и/или кровотечению/кровоподтекам. Боль, вызванная инъекцией, и/или страх могут привести к вазовагальным реакциям, в частности потере сознания, артериальной гипотензии и т.п. Надлежит с осторожностью проводить инъекции около чувствительных анатомических структур.
Блефароспазм. Уменьшение количества миганий после инъекции токсина ботулина в круговую мышцу глаза около глазницы может привести к влиянию на роговицу, стойкому эпителиальному дефекту и язве роговицы, особенно у пациентов с VII степенью нервных расстройств. Нужно внимательно проверить чувствительность роговицы глаза, который был оперирован, не проводить инъекций в зону нижнего века, чтобы предотвратить выворот века (эктропион), и нормально обработать любой дефект эпителия. Это может вызвать необходимость применения защитных капель, мазей, терапевтических мягких контактных линз или закрытия глаз повязкой.
Экхимоз очень легко возникает в мягких тканях века. Его возможно минимизировать, немного прижав место инъекции сразу же после проведения процедуры.
В связи с антихолинергическим действием токсина ботулина надлежит с большой осторожностью проводить лечение пациентов с имеющимся риском появления закрытоугольной глаукомы, включая пациентов с анатомически узким углом.
Цервикальная дистония. Пациенты с цервикальной дистонией должны быть проинформированы о возможности развития дисфагии, которая может быть умеренной или выраженной и длиться в течение 2–3 нед после инъекции. Но имеется сообщения о ее продолжительности в течение 5 мес после инъекции. В результате дисфагии могут отмечать аспирацию, диспноэ и необходимость зондового питания. В единичных случаях сообщалось о возникновении после дисфагии аспирационной пневмонии с летальным исходом.
Ограничение дозировки до 100 единиц-Аллерган при введении в грудино-ключично-сосцевидную мышцу может понизить риск появления дисфагии. У пациентов с небольшой массой шейной мышцы или заболевших, которые получали инъекции в грудино-ключично-сосцевидную мышцу с обеих сторон, риск появления дисфагии повышается. Дисфагия объясняется распространением токсина на мышцы пищевода. Инъекции в мышцу, поднимающую лопатку, могут быть связаны с повышенным риском появления инфекции верхних дыхательных путей и дисфагии.
Дисфагия может вызвать уменьшение поступления пищи и воды и, как следствие, — уменьшение массы тела и обезвоживание. У пациентов с субклинической дисфагией отмечают увеличенный риск появления более выраженной дисфагии после инъекций лекарства Ботокс.
Фокальная спастичность, связанная с детским церебральным параличом, спастичность руки и запястья у взрослых пациентов после инсульта. Лечение фокальной спастичности находится на стадии изучения в обычных стандартных схемах лечения и не предназначено для замены существующих способов лечения и, вероятно, не будет нормально для расширения границы подвижности в суставах, пораженных контрактурой.
Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора
Нужно принять соответствующие меры предостережения при проведении цистоскопии.
У пациентов, у которых не используют катетеризацию, надлежит определить остаточный объем мочи после мочеиспускания в течение 2 нед после лечения и периодически, если нужно по медицинским показаниям, в течение 12 нед. Пациентов надлежит проинформировать о необходимости обращения к врачу, если они испытывают затруднения при мочеиспускании, так как в этом случае может быть необходима катетеризация.
Вероятно возникновение автономной дисрефлексии, связанной с процедурой. Может потребоваться неотложная медицинская помощь.
Хроническая мигрень. Безопасность и эффективность лекарства Ботокс не изучали для предупреждения головной боли у пациентов с эпизодическими проявлениями мигрени (головные боли <15 дней в месяц) или хронической головной болью напряжения.
Безопасность и эффективность лекарства Ботокс у пациентов с головной болью, вызванной чрезмерным применением лекарственных средств (расстройство вторичной головной боли), не изучали.
Первичный гипергидроз подмышечных впадин. Изучение анамнеза, исследование и специальные дополнительные исследования — все это нужно, чтобы исключить потенциальные причины вторичного гипергидроза (в частности гипертиреоза, феохромоцитомы). Это позволит предотвратить симптоматическое лечение гипергидроза без диагностирования и/или лечения вызвавшей его болезни.
Вертикальные морщины между бровями (глабеллярные морщины). Отдельную упаковку возможно использовать для лечения только одного пациента в течение одного курса. Остатки неиспользованного продукта должны быть утилизированы.
Нужно придерживаться особых указанных мер при подготовке и введении лекарственного средства, а также при деактивации и утилизации неиспользованного р-ра.
Инъекция лекарства Ботокс для устранения глабеллярных морщин не предлогается пациентам с дисфагией и аспирацией в анамнезе.
Использование лекарства не предлогается у лиц в возрасте до 18 лет и
