Наименование: БРИЛИНТА™, AstraZeneca
Фармакологические свойства
фармакодинамика
Механизм действия. Брилинта содержит тикагрелор, который относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является селективным и обратимо связывающим антагонистом P2Y12-рецепторов АДФ прямого действия для перорального применения, предотвращает АДФ-опосредованную P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не взаимодействует непосредственно с местом связывания АДФ, но взаимодействуя с рецепторами P2Y12, препятствует АДФ-индуцированной передаче сигнала. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, угнетение функции тромбоцитов, как показано, снижает риск возникновения сердечно-сосудистых явлений, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.
Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя активность уравновешивающего нуклеозидного транспортера подтипа 1 (ENT-1).
Тикагрелор, как зарегистрировано, усиливает следующие аденозин-индуцированные эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (измеряется путем увеличения кровотока в коронарных сосудах у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС, головная боль), угнетение функции тромбоцитов (цельной крови человека в условиях in vitro) и одышку. Тем не менее, связь между наблюдаемым повышением уровня аденозина и клиническими результатами (например заболеваемость/смертность) четко не установлена.
Клиническая эффективность и безопасность. В исследовании PLATO участвовали 18624 пациента, у которых за последние 24ч отмечены симптомы нестабильной стенокардии, ИМ без повышения или с повышением сегмента ST и которым было назначено медикаментозное или инвазивное лечение — чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), АКШ.
На фоне ежедневного приема ацетилсалициловой кислоты (АСК) применение тикагрелора по 90мг 2 раза в сутки более эффективно, чем клопидогрела в дозе 75 мг ежедневно, в предотвращении первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта, за счет разницы в показателях сердечно-сосудистой смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела (в случае ЧКВ — возможно 600 мг) или 180 мг тикагрелора.
Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения, что обеспечивало снижение абсолютного риска на 1,9% в год и относительного риска — на 16%. Применение тикагрелора вместо клопидогрела у 54 пациентов с ОКС позволило предотвратить 1атеротромботическое событие; применение тикагрелора у91 пациента позволило предотвратить 1 сердечно-сосудистую смерть.
Лечение Брилинтой снижало частоту первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелом как у пациентов с нестабильной стенокардией/ИМ без повышения сегмента ST, так и у лиц с ИМ с повышением сегмента ST.
Выявленные преимущества тикагрелора над клопидогрелом в снижении частоты серьезных сердечно-сосудистых событий не зависят от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов.
Комплексная составляющая эффективности и безопасности. Комплексная составляющая эффективности и безопасности (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, общее количество крупных кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности Брилинты посравнению с клопидогрелом не нивелируются случаями больших кровотечений в течение 12 мес после ОКС.
Фармакокинетика тикагрелора носит линейный характер и концентрация тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) в плазме крови примерно пропорциональна дозе до 1260 мг.
Абсорбция. Тикагрелор всасывается быстро, медиана tmax составляет ≈1,5 ч. Образование основного циркулирующего активного метаболита тикагрелора AR-C124910XX происходит быстро, медиана tmax составляет ≈2,5 ч. После приема внутрь 90 мг тикагрелора натощак Cmax равна 529 нг/мл, а AUC — 3451 нг⋅ч/мл. Соотношение метаболита и тикагрелора для Cmax составляет 0,28, для AUC — 0,42.
Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Потребление богатой жирами пищи приводит к росту AUC тикагрелора на 21% и снижению Cmax активного метаболита на 22%, но не влияет на Cmax тикагрелора или на AUC активного метаболита. Клиническая значимость этих изменений невелика, поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор, как и его активный метаболит, являются субстратами Р-гликопротеина.
Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, в случае их приема внутрь или введения через назогастральный зонд в желудок, имеет сопоставимую с целыми таблетками биодоступность по AUC и Cmax для тикагрелора и активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч после введения дозы) измельченных и смешанных в воде таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, и, как правило, одинаковым профилем концентраций в дальнейшем (через 2–48 ч).
Распределение. Объем распределения в равновесном состоянии тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит в значительной степени связываются с белками плазмы крови (>99,0%).
Биотрансформация. Основным ферментом, который отвечает за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, является CYP3A4. Их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации к угнетению.
Главным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также проявляет активность, о чем свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет 30–40% экспозиции тикагрелора.
Выведение. Первичным путем выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченного изотопом тикагрелора средний уровень выводимой радиоактивной метки составляет ≈84% (57,8% — в кале, 26,5% — в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляет <1% дозы. Основным путем выведения активного метаболита, скорее всего, является секреция с желчью. Средний T½ тикагрелора составлял ≈7 ч, активного метаболита — 8,5 ч.
Пациенты особых групп
Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у лиц пожилого возраста (≥75 лет) с ОКС концентрации тикагрелора и активного метаболита в плазме крови были выше (на ≈25% выше Cmax и AUC), чем у пациентов более молодого возраста. Разница не считается клинически значимой.
Пол. У женщин концентрации тикагрелора и активного метаболита в плазме крови были выше, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Почечная недостаточность. Концентрации тикагрелора и его активного метаболита в плазме крови были на ≈20% ниже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), чем у лиц с нормальной функцией почек.
Печеночная недостаточность. Cmax и AUC тикагрелора были соответственно на 12 и 23% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых лиц. Применение тикагрелора не исследовали у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому назначение препарата таким пациентам противопоказано.
Этническое происхождение. У пациентов азиатского происхождения биодоступность на 39% выше, чем у пациентов европеоидной расы. У лиц, которые относили себя к негроидной расе, биодоступность тикагрелора была на 18% ниже, чем у пациентов европеоидной расы. В ходе исследования клинической фармакологии Cmax и AUC тикагрелора у японцев была на ≈40% (на 20% после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы.
Состав и форма выпуска
№UA/12164/01/01 от 20.04.2012 до 20.04.2017По рецепту
Показания
одновременное применение с АСК для предупреждения атеротромботических событий у взрослых пациентов с ОКС(нестабильной стенокардией, ИМ без повышения сегмента ST или ИМ с повышением сегмента ST); в том числе у пациентов, которым проводили медикаментозное лечение, ЧКВ или АКШ.
Применение
препарат предназначен для перорального применения. Брилинту можно принимать независимо от приема пищи.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку(и) целиком, таблетки (90 мг и 2×90 мг) можно измельчить в порошок, смешать в половине стакана воды и сразу выпить. Стакан необходимо промыть, использовав еще полстакана воды, и выпить содержимое стакана. Смесь можно вводить через назогастральный зонд (Ch8 или больше). После введения смеси важно очистить назогастральный зонд с помощью воды.
Дозировка
Лечение препаратом Брилинта начинают с разовой нагрузочной дозы 180 мг (2 таблетки по 90 мг) и в дальнейшем принимают по 90 мг 2 раза в сутки.
Пациенты, которые принимают Брилинту, должны ежедневно принимать АСК, если нет особых противопоказаний. После начальной дозы АСК Брилинту следует применять с поддерживающей дозой АСК 75–150 мг. Не превышать максимальную суточную дозу 180 мг.
Рекомендуемая продолжительность лечения составляет до 12 мес, если нет клинических показаний к прекращению применения Брилинты. Опыт применения препарата в течение более 12 мес ограничен.
У пациентов с ОКС преждевременное прекращение любой антитромбоцитарной терапии, включая препарат Брилинта, может привести к повышению риска сердечно-сосудистой смерти или ИМ вследствие основного заболевания пациента. Поэтому следует избегать преждевременного прекращения лечения.
Также необходимо избегать пропусков приема препарата. Пациент, который пропустил прием 1дозы Брилинты, должен принять только 1таблетку 90мг (следующую дозу) в назначенное время.
Пациентов, принимающих клопидогрел, при необходимости можно переводить непосредственно на прием препарата Брилинта. Перевод с празугрела наБрилинту не изучали.
Пациенты особых групп
Лица пожилого возраста. Коррекции дозы у лиц пожилого возраста не требуется.
Почечная недостаточность. Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Данных по применению препарата у лиц, находящихся на гемодиализе, нет, поэтому таким пациентам Брилинту принимать не рекомендуется.
Печеночная недостаточность. Коррекции дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени не требутся. Применение Брилинты у лиц с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не исследовали, поэтому применение препарата таким пациентам противопоказано.
Противопоказания
гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу. Активное патологическое кровотечение. Наличие в анамнезе внутричерепного кровотечения. Умеренная и тяжелая печеночная недостаточность. Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир). Период беременности и кормления грудью. Детский возраст.
Побочные эффекты
наиболее распространенными побочными эффектами у пациентов были одышка, появление кровоподтеков и носовое кровотечение; эти реакции возникали с более высокой частотой, чем в группе клопидогрела.
Ниже приведены побочные реакции, выявленные в ходе исследований препарата Брилинта.
Побочные реакции распределены по частоте и классами систем органов. По частоте возникновения распределены следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
аГиперурикемия, повышенный уровень мочевой кислоты в крови.
бЦеребральное кровотечение, внутричерепное кровотечение, геморрагический инсульт.
вДиспноэ, одышка при нагрузке, одышка в состоянии покоя, ночная одышка.
гЖелудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кишечное кровотечение, мелена, скрытая кровь.
дКровотечение из язвы ЖКТ, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, кровотечение из язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.
еПодкожная гематома, кожное кровотечение, подкожное кровотечение, петехии.
жКонтузия, гематома, экхимоз, повышенная склонность к кровоподтекам, травматическая гематома.
зГематурия, наличие крови в моче, кровотечение из мочевыводящих путей.
иКровотечение в месте пункции сосуда, гематома в месте пункции сосуда, кровотечение в месте инъекции, кровотечение в месте пункции, кровотечение вместе установки катетера.
Кровотечения
В ходе клинического исследования по частоте крупных летальных/угрожающих жизни кровотечений Брилинта не отличалась от клопидогрела.
Особой группы риска по возрасту, полу, массу тела, расе, сопутствующим состояниям, сопутствующей терапии и медицинским анамнезом для любого подтипа кровотечения не выделено.
У пациентов, которым было проведено АКШ, частота летальных кровотечений, связанных с АКШ, в группах лечения тикагрелором и клопидогрелом была сходной.
Частота больших летальных/угрожающих жизни кровотечений, не связанных с АКШ или процедурами, у пациентов групп тикагрелора и клопидогрела не отличалась, но согласно Классификации коронарного кровотока по шкале TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), ТІМІ большие и большие + малые кровотечения по классификации ТІМІ были более частыми в группе тикагрелора.
Внутричерепные, не связанные с процедурами кровотечения, случались чаще в группе тикагрелора (0,3%), по сравнению с группой клопидогрела (0,2%). Разницы в общем количестве летальных кровотечений не было.
Одышка
Пациенты, применявшие Брилинту, сообщали о диспноэ, ощущении одышки. Такая побочная реакция, как одышка (диспноэ, диспноэ в покое, диспноэ принагрузке, пароксизмальное ночное диспноэ и ночное диспноэ), в сумме была сообщена для 13,8% пациентов, которые лечились тикагрелором, и для 7,8% пациентов, которые лечились клопидогрелом. У 2,2% пациентов, получавших тикагрелор, и до 0,6% пациентов, получавших клопидогрел, исследователи считали, что возникновение диспноэ имеет причинную связь с лечением в исследовании PLATO; некоторые из этих случаев были серьезными (0,14% для тикагрелора; 0,02% — для клопидогрела). Большинство замеченных проявлений диспноэ по интенсивности были слабыми или умеренными, в большинстве случаев сообщалось об однократных приступах, которые имели место вскоре после начала лечения. Одышка часто проходила без отмены терапии.
По сравнению с пациентами, применяющими клопидогрел, пациенты с астмой/ХОБЛ, которые лечатся тикагрелором, могут иметь повышенный риск возникновения несерьезных случаев диспноэ (3,29% в случае лечения тикагрелором по сравнению с 0,53% — в случае лечения клопидогрелом) и серьезных случаев диспноэ (0,38 и 0,00% соответственно). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем во всей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует применять с осторожностью у пациентов с астмой/ХОБЛ.
Около 30% эпизодов диспноэ были устранены в течение 7 дней. Исследование PLATO включало пациентов с начальной застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или астмой — эти пациенты, а также лица старшего возраста имели большую склонность к диспноэ. 0,9% пациентов, которые применяли Брилинту, прекратили применение исследуемого средства в связи с диспноэ, по сравнению с 0,1% применявших клопидогрел.
Одышка не была связана с развитием новой или ухудшением имеющейся болезни сердца или легких. Брилинта не влияет на результаты исследований легочной функции.
Данные лабораторных исследований
Повышение уровня креатинина: в исследовании PLATO концентрация креатинина в плазме крови повысилась на >30% у 25,5% пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 21,3% пациентов, получавших клопидогрел, и на >50% у 8,3% пациентов, которые лечились тикагрелором, по сравнению с 6,7%, лечившихся клопидогрелом. Повышение уровня креатинина на >50% было более выраженным у пациентов в возрасте старше 75 лет (13,6% пациентов, получавших тикагрелор, и 8,8% пациентов, получавших клопидогрел), у лиц с тяжелой почечной недостаточностью на начальной стадии (17,8 и 12,5% соответственно) и у пациентов, получающих сопутствующее лечение блокаторами рецепторов ангиотензина (11,2 и 7,1% соответственно). В этих подгруппах серьезные нежелательные явления, связанные с мочевыделительной системой, и приведшие к отмене препарата, были подобными в исследуемых группах. О почечно-связанных нежелательных явлениях было сообщено в совокупности 4,9% для тикагрелора и 3,8% — для клопидогрела. Однако доля случаев, о которых уведомили пациенты и которые определены врачами как имеющие причинную связь с лечением, была подобна и составляла 54 (0,6%) — для тикагрелора и 43 (0,5%) — для клопидогрела.
Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты в плазме крови повысилась выше верхней границы нормы у 22% пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13% пациентов, получавших клопидогрел. Средняя концентрация мочевой кислоты в плазме крови повысилась на ≈15% для тикагрелора по сравнению с ≈7,5% — для клопидогрела. После лечения рост концентрации остановился, уменьшился на ≈7% для тикагрелора, в то время как для клопидогрела уменьшение не наблюдалось. О гипериурикемии как нежелательном явлении было сообщено 0,5% для тикагрелора и 0,2%— для клопидогрела. Среди этих нежелательных явлений 0,05% для тикагрелора и 0,02%— для клопидогрела были определены исследователями как имеющие причинную связь с лечением. Подагрический артрит был уведомлен 0,2% для тикагрелора и 0,1%— для клопидогрела; ни одно из этих сообщений о нежелательных явлениях не было оценено исследователями как имеющее причинную связь с лечением.
Постмаркетинговый опыт применения
Нижеприведенные побочные реакции зафиксированы во время постмаркетингового применения Брилинты. Поскольку эти реакции сообщаются добровольно от популяции неизвестной численности, не всегда имеется возможность достоверно оценить их частоту.
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангиневротический отек.
Особые указания
риск возникновения кровотечения
При наличии клинических показаний Брилинту следует с осторожностью применять таким пациентам:
- со склонностью к кровотечению (например в связи с недавними травмами, недавними хирургическими вмешательствами, нарушениями свертывания крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением). Применение Брилинты противопоказано больным с патологическим активным кровотечением, свнутричерепным кровотечением в анамнезе и лицам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью;
- пациентам, которые одновременно применяют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например НПВП, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства) в течение 24 ч после применения Брилинты.
Нет данных о пользе переливания тромбоцитарной массы с гемостатической целью при применении Брилинты; циркулирующий препарат может подавлять перелитые тромбоциты. Поскольку при одновременном приеме Брилинты и десмопрессина время кровотечения по методу шаблона не уменьшалось, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинического кровотечения.
Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIa может повысить гемостаз. Применение Брилинты можно возобновить после того, как причина кровотечения установлена и контролируется.
Хирургическое вмешательство
До назначения любых плановых операций и перед применением любого нового лекарственного средства необходимо посоветовать пациентам, чтобы они сообщали врачам и стоматологам о том, что применяют Брилинту.
В исследовании PLATO у пациентов с АКШ, получавших Брилинту, случаев кровотечения по сравнению с клопидогрелом было больше припрекращении терапии за<1сут до операции, риск возникновения больших кровотечений значительно не отличался в случае прекращения терапии за ≥2дней до оперативного вмешательства. Если у пациента запланирована операция и антиагрегантный эффект нежелателен, применение Брилинты следует прекратить за 7 дней до операции.
Пациенты с риском возникновения брадикардии
В связи с ограниченным клиническим опытом Брилинту следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском возникновения брадикардии (например лицам без кардиостимулятора с синдромом слабости синусного узла, AV-блокадой II или III степени или синкопе, обусловленным брадикардией).
Кроме этого, необходимо соблюдать предосторожность, применяя Брилинту одновременно с лекарственными средствами, способными вызвать брадикардию.
Согласно данным холтеровского мониторирования, в ходе клинического исследования эпизоды асистолии желудочков продолжительностью ≥3с в течение острой фазы ОКС регистрировали в группе тикагрелора чаще, чем в группе клопидогрела, и наблюдали чаще у лиц с хронической сердечной недостаточностью, по сравнению с общей популяцией; однако через 1мес разницы между группами тикагрелора и клопидогрела не выявлено. Нежелательных клинических последствий (в том числе синкопе или установка кардиостимулятора), обусловленных таким расхождением, в этой популяции пациентов не наблюдалось.
У пациентов с астмой/ХОБЛ, принимающих тикагрелор, может быть выше риск легкой и тяжелой одышки. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с астмой и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм явления не выяснен. Если пациент сообщает о новой, более длительной или более тяжелой одышке, ее следует исследовать в полном объеме, и в случае непереносимости препарата терапию тикагрелором необходимо прекратить.
Во время лечения Брилинтой необходимо проверить функцию почек (определять уровень креатинина) через 1мес лечения и далее — по общепринятой медицинской практике, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥75 лет, лицам с умеренной/тяжелой почечной недостаточностью и тем, кто одновременно применяет блокаторы рецепторов ангиотензина II.
Следует соблюдать осторожность при назначении тикагрелора пациентам, имеющим в анамнезе гиперурикемию или подагрический артрит. В качестве меры предосторожности применение тикагрелора лицам с мочекислой нефропатией не рекомендуется.
Сочетанное применение Брилинты и АСК ввысоких поддерживающих дозах (>300 мг) не рекомендуется.
Одновременное применение Брилинты с мощными ингибиторами цитохрома CYP3A4 (например кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) противопоказано. Одновременное применение может привести к существенному повышению концентрации Брилинты вплазме крови.
Сочетанное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A4 (например рифампицин, дексаметазон, фенитоином, карбамазепин и фенобарбитал) не рекомендуется, поскольку оно может привести к снижению концентрации тикагрелора вплазме крови и его эффективности.
Одновременное применение Брилинты и субстратов цитохрома CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (в частности с цизапридом и алкалоидами спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может повысить концентрацию этих лекарственных средств вплазме крови. Не рекомендуется применять Брилинту одновременно с симвастатином или ловастатином в дозах >40 мг.
При одновременном применении Брилинты и дигоксина рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль.
Нет данных о сочетанном применении Брилинты с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (например верапамилом, хинидином, циклоспорином), которые могут повышать концентрацию тикагрелора вплазме крови. Если одновременного применения избежать невозможно, следует соблюдать осторожность.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности в период лечения Брилинтой.
Беременность. Данные по применению тикагрелора у беременных отсутствуют или очень ограничены. Противопоказано применять Брилинту в период беременности.
Кормление грудью. Имеющиеся данные исследований фармакодинамики/токсикологии у животных свидетельствуют о проникновении тикагрелора и его активных метаболитов в грудное молоко. Нельзя исключать риск для ребенка. При принятии решения о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от применения Брилинты следует учесть соотношение польза/риск для матери и ребенка.
Дети. Эффективность и безопасность применения Брилинты для лечения детей по данным показаниям не определены. Применение противопоказано.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе сдругими механизмами. Исследований способности Брилинты влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с механизмами не проводили. Не ожидается влияния Брилинты на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Взаимодействия
тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и слабым ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом и слабым ингибитором Р-гликопротеина и может повышать концентрацию субстратов Р-гликопротеина вплазме крови.
Влияние других лекарственных средств на Брилинту
Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4
Ингибиторы CYP3A4
Мощные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение кетоконазола с тикагрелором повышало Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89 и 56% соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут выявлять подобное действие, и поэтому их одновременное применение с Брилинтой противопоказано.
Умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение дилтиазема с тикагрелором повышало Cmax тикагрелора на 69%, а AUC — в 2,7 раза и снижало Cmax активного метаболита на 38%, AUC оставалась неизменной. Не выявлено влияния тикагрелора на уровни дилтиазема вплазме крови. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут иметь подобное воздействие, поэтому могут применяться одновременно с Брилинтой.
Индукторы CYP3A
Одновременное применение рифампицина с тикагрелором снижает Cmax и AUC тикагрелора на 73 и 86% соответственно. Cmax активного метаболита была неизменной, а AUC — снижалась на 46%. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут снижать концентрацию Брилинты вплазме крови. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может снижать концентрацию тикагрелора вплазме крови и его эффективность.
Другие
Клинические исследования фармакологического взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином иАСК или десмопрессином не изменяет фармакокинетики тикагрелора или активного метаболита или АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, по сравнению с применением тикагрелора отдельно. При наличии клинических показаний лекарственные средства, изменяющие гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с Брилинтой.
Нет данных о сочетанном применении Брилинты с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (например верапамилом, хинидином, циклоспорином), которые могут повышать концентрацию тикагрелора вплазме крови. По клиническим показаниям одновременно препараты следует применять с осторожностью.
Влияние Брилинты на другие лекарственные средства
Лекарственные средства, метаболизирующиеся цитохромом CYP3A4
Симвастатин
Сочетанное применение тикагрелора с симвастатином повышает Cmax симвастатина на 81%, а AUC — на 56% и увеличивает Cmax симвастатиновой кислоты на 64%, AUC — на 52%, а у некоторых пациентов — в 2–3 раза. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах >40 мг/сут может вызвать нежелательные реакции на симвастатин, которые следует сопоставить с возможной пользой. Не наблюдалось влияния симвастатина на уровни тикагрелора вплазме крови. Брилинта может оказывать подобное воздействие на ловастатин. Не рекомендуется одновременное применение Брилинты и симвастатина или ловастатина в дозах >40 мг.
Аторвастатин
Сочетанное применение аторвастатина и тикагрелора повышало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23% и AUC — на 36%. Подобное повышение AUC и Cmax отмечено для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое повышение не считают клинически значимым.
Нельзя исключать подобное воздействие на другие статины, которые метаболизируются CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93% таких пациентов каких-либо проблем с безопасностью статинов не возникало.
Тикагрелор — слабый CYP3A4-ингибитор. Одновременное применение Брилинты и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (то есть цизапридом или алкалоидами спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может повышать концентрацию этих лекарственных средств вплазме крови.
Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9
Одновременное применение Брилинты с толбутамидом не изменяло уровней обоих лекарственных средств вплазме крови, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9. Поэтому маловероятно, что он будет менять CYP2C9-опосредованный метаболизм таких препаратов, как варфарин и толбутамид.
Пероральные контрацептивы
Сочетанное применение Брилинты и левоноргестрела и этинилэстрадиола повышает концентрацию этинилэстрадиола вплазме крови на ≈20%, но неизменяет фармакокинетики левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при применении левоноргестрела и этинилэстрадиола сочетанно с Брилинтой.
Субстраты Р-гликопротеина (в том числе дигоксин, циклоспорин)
Сочетанное применение Брилинты повышает Cmax дигоксина на 75%, а AUC— на 28%. В среднем минимальный уровень дигоксина повышался на ≈30% при одновременном применении тикагрелора, а у некоторых пациентов максимальное повышение достигало 2 раз. При наличии дигоксина Cmax и AUC тикагрелора и его активных метаболитов не менялись. Поэтому при применении Р-гликопротеинзависимых лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин или циклоспорин, одновременно с Брилинтой рекомендован надлежащий клинический и/или лабораторный мониторинг.
Другая сопутствующая терапия
Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию
Поскольку отмечались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять Брилинту одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызывать брадикардию. В ходе исследования не отмечено клинически значимых нежелательных реакций после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например 96% пациентов одновременно получали блокаторы β-адренорецепторов, 33% — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил, а 4% — дигоксин).
В ходе исследования Брилинту часто применяли вместе с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, блокаторами β-адренорецепторов, ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов. Также в течение непродолжительного времени одновременно применяли гепарин, низкомолекулярный гепарин и ингибиторы GpIIb/IIIa в/в. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия тикагрелора с этими лекарственными средствами не отмечено.
Сочетаннное применение Брилинты с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не изменяло активированного частичного тромбопластинового времени, активированного времени свертывания или результатов количественного определения фактора Xa. Однако из-за возможного фармакодинамического взаимодействия следует с осторожностью применять Брилинту одновременно с препаратами, способными влиять на гемостаз.
В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например пароксетина, сертралина и циталопрама) следует с осторожностью применять селективные ингибиторы обратного захвата серотонина с Брилинтой, поскольку это может повысить риск возникновения кровотечения.
Передозировка
тикагрелор хорошо переносится в разовых дозах до 900мг. Во время исследования по разовым нарастающим дозам выявлена дозолимитированная желудочно-кишечная токсичность. К клинически значимым нежелательным реакциям, которые могут возникнуть припередозировкие, относятся одышка и случаи асистолии желудочков.
В случае передозировки необходимо следить за этими возможными побочными эффектами и рассмотреть возможность мониторинга ЭКГ.
На сегодня антидот для Брилинты неизвестен. Не ожидается, что препарат будет выводиться с помощью диализа. При лечении последствий передозировки следует прибегнуть к стандартам медицинской практики. Ожидаемый результат чрезмерного дозирования Брилинты — это удлиненная продолжительность кровотечения вследствие угнетения тромбоцитов. В случае кровотечения необходимо применять поддерживающие мероприятия.
Условия хранения
при температуре не выше 30°С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
