Наименование: Циклоспорин Гексал (Ciclosporin Hexal)
Форма выпуска, состав и пачка
Капсулы мягкие желатиновые, красно-коричневого цвета, с нанесенным логотипом и цифрой «25»; содержимое капсул — прозрачная жидкость. 1 капс. циклоспорин 25 мг. Вспомогательные вещества: желатин, глицерол, сорбитол, токоферол, ПЭГ 400, железа оксид красный, этанол.
Капсулы мягкие желатиновые, красно-коричневого цвета, с нанесенным логотипом и цифрой «50»; содержимое капсул — прозрачная жидкость. 1 капс. циклоспорин 50 мг. Вспомогательные вещества: желатин, глицерол, сорбитол, токоферол, ПЭГ 400, железа оксид красный, этанол.
Капсулы мягкие желатиновые, красно-коричневого цвета, с нанесенным логотипом и цифрой «100»; содержимое капсул — прозрачная жидкость. 1 капс. циклоспорин 100 мг. Вспомогательные вещества: желатин, глицерол, сорбитол, токоферол, ПЭГ 400, железа оксид красный, этанол.
Раствор для приема внутрь прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета, вязкий. 1 мл циклоспорин 100 мг Вспомогательные вещества: токоферол, ПЭГ 400, этанол.
Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессивный продукт.
Фармакологическое действие
Иммунодепрессант. Представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Оказывает избирательное действие на T-лимфоциты. Подавляет развитие реакций клеточного и гуморального иммунитета, зависящих от T-лимфоцитов, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата. Предупреждает активирование лимфоцитов, ингибируя выделение лимфокинов. Не подавляет гемопоэз и не оказывает влияние на функционирование фагоцитарных клеток.
Фармакокинетика
Капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.
Всасывание
После приема внутрь продукта в форме раствора Cmax циклоспорина в плазме крови достигается в интервале 1.3±0.53 ч, в форме капсул — 1.35±0.42 ч. При приеме вещества вовнутрь отмечаются стабильное всасывание и практически полное отсутствие влияния приема пищи, что обеспечивает низкую вариабельность фармакокинетики и выраженную взаимосвязь между эффектом продукта и принятой дозой.
Распределение
Циклоспорин распределяется в основном вне кровеносного русла с величиной Vd 3-5 л/кг. В плазме определяется от 33% до 47%, в гранулоцитах — от 5% до 12%, в лимфоцитах — от 4% до 9% и в эритроцитах — от 41% до 58% введенного продукта. Связывание с белками плазмы составляет в пределах 90%.
Метаболизм
В процессе биотрансформации образуется до 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно- и дигидроксилирование в различных частях молекулы. По активности ни один из метаболитов не превосходит исходное вещество более чем на 10%.
Выведение
Выводится из организма в основном с желчью, только в пределах 6% от введенной дозы выводится с мочой в виде метаболитов и в пределах 0.1% — в виде неизмененного вещества. T1/2 у здоровых добровольцев составляет в пределах 6.3 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Величина клиренса циклоспорина у малышей примерно в 2 раза выше, чем у взрослых. T1/2 характеризуется значительными колебаниями и составляет у больных с тяжелыми заболеваниями печени в пределах 20.4 ч, при трансплантации почек — в пределах 11 ч (от 2 до 25 ч).
Показания
Трансплантация — подавление иммунитета и профилактика отторжения в последствии трансплантации почек, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы;
профилактика отторжения трансплантата в последствии пересадки костного мозга;
профилактика и лечение реакций «трансплантат против хозяина».
Другие заболевания
эндогенный увеит (в последствии исключения инфекционной этиологии): активный, угрожающий зрению увеит среднего или заднего участка глаза; увеит Бехчета с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающего сетчатку;
тяжелый псориаз (как правило, в случаях резистентности к предшествующей терапии);
нефротический синдром, зависимый от ГКС и резистентный к ним (нарушение функции почек с выраженной потерей белка), обусловленный патологией клубочков (такие заболевания, как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулонефрит);
тяжелые формы ревматоидного артрита активного течения (в тех случаях, когда классические медленно действующие противоревматические продукты неэффективны или их применение невозможно);
тяжелые формы атопического дерматита, когда показана системная терапия.
Режим дозирования
Суточную дозу Циклоспорина ГЕКСАЛ всегда надлежит делить на 2 приема.
Трансплантация
Взрослым, как правило, циклоспорин назначают вместе с другими иммунодепрессивными препаратами. Начальная доза составляет 10-14 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом 12 ч на протяжении 1-2 недель в последствии операции. Потом проводят контроль концентрации циклоспорина в плазме крови и постепенно снижают дозу до 2-6 мг/кг/сут, также в 2 приема. Терапевтический диапазон концентраций продукта в плазме крови при в последствиидующем использовании составляет от 100 до 400 нг/мл.
Показано, что при трансплантации почек применение продукта в дозах, соответствующих нижней границе рекомендуемого диапазона (т.е. менее 3-4 мг/кг), и при концентрации циклоспорина в плазме крови в пределах 100 нг/мл появляется риск развития реакций отторжения. Некоторым пациентам через месяц в последствии трансплантации, при одновременном приеме ГКС рекомендуется доза менее 5 мг/кг.
При трансплантации костного мозга обычно рекомендуется кратковременное применение циклоспорина в комбинации с метотрексатом. Дозу циклоспорина подбирают индивидуально (за 1-2 дня перед операцией рекомендуется в/в введение циклоспорина в дозе 2.5-5 мг/кг/сут). После операции, как только становится возможным прием вещества вовнутрь, переходят на прием капсул в дозе 12.5 мг/кг/сут (в 2 приема) на протяжении 3-6 месяцев. Далее дозу постепенно снижают до полного окончания курса лечения.
При проведении терапии острой реакции «трансплантат против хозяина» начальная доза циклоспорина составляет 12.5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Через 50 дней дозу начинают снижать каждый раз на 5% на протяжении недели и отменяют терапию примерно через 20 недель. Если в последствии отмены циклоспорина повторно развивается острая реакция, терапию надлежит проводить заново.
Если при приеме Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов, костного мозга и при острой реакции «трансплантат против хозяина» наблюдаются преходящие жалобы со стороны ЖКТ, можно 1/3 рекомендованной суточной дозы продукта вводить единоразово в/в (другие лекарственные формы). Длительность применения Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов (за исключением терапии острой реакции «трансплантат против хозяина») устанавливается индивидуально.
Другие заболевания
При тяжелых эндогенных увеитах начальная доза циклоспорина составляет 5-10 мг/кг/сут в 2 приема до уменьшения воспаления и улучшения остроты зрения. В острых случаях можно дополнительно назначить преднизолон в дозе 200-600 мкг/кг/сут или другой аналогичный ГКС. В ходе поддерживающей терапии дозу надлежит снижать постепенно до достижения минимальной эффективной дозы. Терапевтический уровень концентрации циклоспорина в крови составляет от 100 до 150 нг/мл. Длительность применения составляет от 3 до 16 месяцев.
При тяжелых формах псориаза продукт рекомендуется назначать в дозе 2.5 мг/кг/сут в 2 приема. Если через 1 месяц терапии не наблюдается улучшения состояния кожи, можно постепенно повысить дозу на 1 мг/кг, максимально до 5 мг/кг/сут в 2 приема.
При повторном проведении лечения продукт надлежит использовать в минимальной эффективной дозе. Если при использовании циклоспорина в дозе 5 мг/кг/сут через 6 недель не наступает существенного улучшения, то продукт надлежит отменить. Длительность применения составляет, как правило, 12 недель.
При нефротическом синдроме если соблюдать условие нормальной функции почек взрослым рекомендуется назначать продукт в суточной дозе не более 5 мг/кг, детям — не более 6 мг/кг, в 2 приема.
Для больных с нарушениями функции почек начальная доза циклоспорина не обязана превышать 2.5 мг/кг.
При уровне сывороточного креатинина у взрослых более 200 мкмоль/л и у малышей — более 140 мкмоль/л применение циклоспорина противопоказано. Уровень терапевтически эффективных концентраций циклоспорина в крови составляет от 60 до 160 нг/мл. Контролировать концентрации продукта надлежит сначала по возможности каждый день, а потом — через 2 недели.
В первые 3 месяца лечения необходимо регулярно контролировать содержание сывороточного креатинина (при нормальной функции почек — через 2 недели, при нарушенной — еженедельно).
При стабильном уровне креатинина можно проводить контроль с интервалом 2 месяца.
При тяжелых нарушениях функции печени надлежит уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25-50%.
Для больных с резистентным к ГКС нефротическим синдромом в случае недостаточной эффективности одного циклоспорина рекомендуется его комбинация с низкими дозами ГКС. Если через 3 месяца лечения циклоспорином симптомы нефротического синдрома сохраняются, то продукт надлежит отменить.
При тяжелом ревматоидном артрите в первые 6 недель терапии рекомендуемая суточная доза циклоспорина составляет 2.5 мг/кг в 2 приема. Если продукт плохо переносится, дозу можно уменьшить. Далее дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от клинических проявлений заболевания и переносимости; продукт надлежит использовать в минимальной эффективной дозе. Не надлежит превышать суточную дозу 4 мг/кг. В экстренных случаях возможно увеличение дозы циклоспорина до 5 мг/кг/сут. Циклоспорин можно назначать в комбинации с низкими дозами ГКС и/или НПВС.
При отсутствии терапевтического эффекта через 3 месяца лечения продукт надлежит отменить. Имеется опыт клинического применения циклоспорина на протяжении 12 месяцев.
При тяжелых формах атопического дерматита для снятия острых симптомов заболевания продукт применяют в суточной дозе 2.5 мг/кг в 2 приема. Если через 2 недели лечения не наблюдается существенного улучшения, необходимо увеличить дозу циклоспорина максимально до 5 мг/кг/сут. В единичных наиболее тяжелых случаях требуется применение циклоспорина в изначальной дозе 5 мг/кг.
При улучшении суточную дозу надлежит постепенно уменьшить. Если через 6 недель лечения не наблюдается существенного улучшения или эффективные дозы не соответствуют рекомендованным выше, продукт необходимо отменить. Как правило, для исчезновения клинических симптомов заболевания достаточно терапии на протяжении 6-8 недель.
Режим дозирования
Раствор и капсулы
Циклоспорина ГЕКСАЛ надлежит принимать всегда в одно и то же время совместно с приемом пищи. Суточную дозу делят на 2 приема. Капсулы надлежит принимать не разжевывая, запивая водой. Раствор непосредственно перед приемом рекомендуется разводить питьевой водой (но не в пластиковом стакане).
Для того чтобы доза была принята полностью, можно еще раз добавить жидкость в стакан и выпить. Раствор надлежит набирать прилагаемым мерным шприцем с градуировкой от 0.5 до 4 мл с интервалом 0.1 мл в следующем порядке:
снять зеленую крышечку, освободить флакон от металлической окантовки, вытащить черную пробку из флакона и выбросить ее;
плотно вставить стержень с отверстием во флакон из темного стекла (стержень будет находиться во флаконе постоянно);
ввести градуированный шприц в стержень и набрать необходимое количество раствора в шприц; если во флаконе оказалось много пузырей, надлежит слить набранное содержимое обратно во флакон и набрать раствор заново;
набранный в шприц раствор перелить в стакан для питья (шприц не должен соприкасаться с раствором в стакане);
закрыть флакон прилагаемой завинчивающейся крышкой.
Для очищения шприц надлежит протереть сухой салфеткой, не ополаскивая. Не принимать продукт с грейпфрутовым соком.
Побочное действие
Побочные эффекты Циклоспорина ГЕКСАЛ имеют дозозависимый характер.
Со стороны почек: наиболее часто (особо в первые недели лечения) — осложнения, связанные с увеличением содержания креатинина и мочевины в сыворотке крови (эти явления связаны с функциональными изменениями почек, зависят от дозы и уменьшаются при ее снижении).
Со стороны системы кроветворения: возможны анемия; не часто — лейкопения; в единичных случаях — тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия. Дерматологические реакции: часто — чрезмерное оволосение кожи; не часто — сыпь, выпадение волос, аллергические кожные реакции, покраснение кожи, зуд.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипертензия; не часто — ИБС.
Со стороны иммунной системы: возможны злокачественные и лимфопролиферативные нарушения. Во время терапии псориаза возможны доброкачественные лимфопролиферативные нарушения, также B- и T-клеточные лимфомы, которые могут исчезать при отмене приема продукта.
Со стороны пищеварительной системы: часто — анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия десен, нарушение функции печени (сопровождается увеличением уровня билирубина и активности печеночных ферментов в сыворотке крови); не часто — панкреатит.
Со стороны костно-мышечной системы: не часто — мышечные судороги, мышечные боли, мышечная слабость.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — тремор, усталость, парестезии (в основном в первые недели терапии); не часто — моторная полиневропатия, признаки энцефалопатии (судороги, заторможенность, дезориентация, психомоторное возбуждение, нарушение сна, зрительные нарушения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия).
Со стороны обмена веществ: часто — небольшое обратимое увеличение содержания липидов в сыворотке крови; не часто — увеличение массы тела, гипергликемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.
Противопоказания
высокая восприимчивость к циклоспорину и к другим компонентам продукта.
Беременность и лактация
Применение возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода. Циклоспорин выделяется с грудным молоком, поэтому при надобности применения продукта в период лактации грудное вскармливание надлежит прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
У больных с нарушениями функции печени возможно существенное изменение фармакокинетики циклоспорина. В этом случае надлежит постоянно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и при надобности проводить коррекцию дозы продукта. При тяжелых нарушениях функции печени надлежит уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25-50%.
Применение при нарушениях функции почек
Для больных с нарушениями функции почек начальная доза циклоспорина не обязана превышать 2.5 мг/кг. При уровне сывороточного креатинина у взрослых более 200 мкмоль/л и у малышей — более 140 мкмоль/л применение циклоспорина противопоказано.
Особые указания
Циклоспорин ГЕКСАЛ должны использовать врачи, имеющие опыт проведения иммунодепрессивной терапии и лечения заболевших в последствии трансплантации органов. Применение продукта возможно только в специализированных лечебных учреждениях.
В период лечения необходимы постоянный контроль лабораторных показателей, АД, функций печени и почек, также определение концентрации липидов в сыворотке крови (до начала лечения и в последствии первого месяца лечения). При повышении АД рекомендуется проведение антигипертензивной терапии. Циклоспорин может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния, поэтому прежде всего при выраженных нарушениях функции почек необходимо контролировать уровень калия и магния в плазме крови, избегать избыточного поступления калия в организм (с пищей, калийсберегающими продуктами).
При использовании циклоспорина одновременно с другими иммунодепрессантами имеется риск чрезмерного иммунодепрессивного действия, что может привести к развитию инфекции и образованию лимфом (преимущественно лимфома Ходжкина и ретикулярная саркома).
При приеме продукта необходимы регулярное обследование кожи и гистологический контроль подозрительных участков. В настоящее время данных о использовании Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов у больных с нарушениями функции почек недостаточно.
Однако, принимая во внимание увеличение уровня сывороточного креатинина или уменьшение КК, особо в последствии трансплантации почек, также возможность развития реакций отторжения, дозу подбирают с учетом факторов риска и пользы терапии для заболевшего при полном контроле течения заболевания и обязательном определении концентрации циклоспорина в плазме крови.
У больных с нарушениями функции печени возможно существенное изменение фармакокинетики циклоспорина. В этом случае надлежит постоянно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и при надобности проводить коррекцию дозы продукта. У больных пожилого возраста данных о использовании циклоспорина недостаточно.
При надобности применения продукта у этой категории больных надлежит учитывать прежде всего возможные нарушения функции почек, связанные с процессом старения организма, и проводить соответствующую коррекцию дозы продукта. Препарат в форме раствора для приема внутрь содержит 25.5 об.% этанола.
При соблюдении рекомендованной дозы при каждом приеме циклоспорина в организм поступает до 1.2 г алкоголя. Это надлежит учитывать при назначении продукта в форме раствора для приема внутрь при заболеваниях печени, алкоголизме, эпилепсии, поражениях головного мозга, беременности и детям младшего возраста. Эффекты других лекарственных средств при всем этом могут уменьшаться или усиливаться.
Контроль лабораторных показателей
Т.к. циклоспорин может оказывать влияние на функцию почек, в период лечения необходимо провести как минимум два определения исходной величины уровня креатинина в сыворотке крови. Измерения повторяют еженедельно на протяжении месяца, а далее на протяжении 3 месяцев — с 2-недельным интервалом. Потом при стабильном уровне креатинина измерения проводят ежемесячно. Более частый контроль уровня креатинина требуется при надобности повышения дозы циклоспорина или при одновременном использовании НПВС. В том случае, если уровень креатинина возрос более чем на 30% от исходной величины (в нормальных пределах), надлежит уменьшить дозу циклоспорина на 25-50%. Если же уровень креатинина в сыворотке крови повысился более чем на 50%, необходимо уменьшить дозу циклоспорина как минимум на 50%.
При эндогенных увеитах терапию надлежит проводить при постоянном офтальмологическим контроле, также под контролем концентрации циклоспорина в плазме крови.
При нефротическом синдроме необходимо определять исходные значения и проводить регулярный контроль уровня сывороточного креатинина. Дозу продукта корректируют в этом случае с учетом динамики значений концентрации креатинина в плазме крови.
В процессе лечения систематический контроль уровня креатинина проводят с интервалами 2 недели в первые 3 месяца терапии, и в дальнейшем — 1 раз в 1-2 месяца. В случае длительного (более 1 года) приема циклоспорина рекомендуется проводить биопсию почек. Пациенты не должны получать циклоспорин при неконтролируемом повышении АД. Возможно ухудшение функции почек у больных пожилого возраста.
При псориазе кожные повреждения, нетипичные для псориаза, надлежит подвергать биопсии до начала лечения. Больные с раковыми или предраковыми изменениями кожи должны получать лечение продуктом только в последствии проведения соответствующего лечения таких изменений в случае отсутствия альтернативных форм эффективной терапии. Следует избегать длительного пребывания на солнце.
Пациентам, получающим Циклоспорин ГЕКСАЛ, нельзя назначать одновременно ультрафиолетовое B-облучение или ПУВА-терапию. До начала и в первые 3 месяца лечения необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче. Допускается увеличение активности печеночных ферментов и билирубина в крови максимально в 2 раза.
При лечении ревматоидного артрита в целях безопасности и эффективности терапии необходимо проводить контроль следующих показателей:
регулярный контроль уровня креатинина в крови;
гематологический профиль (число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов) — до начала лечения и через 4 недели;
анализ мочи — до начала лечения и через 4 недели;
измерение АД — до начала лечения и через 2 недели на протяжении 3 месяцев; далее — через 4 недели;
содержание калия, липидов в крови — до начала лечения и через 4 недели.
Использование в педиатрии
Опыт применения циклоспорина у малышей в возрасте до 1 года незначителен. Детям в возрасте старше 1 года циклоспорин назначают в средних рекомендованных дозах. Имеется опыт применения Циклоспорина ГЕКСАЛ у малышей в более больших дозах, чем у взрослых.
Показано, что клиренс циклоспорина у малышей выше, поэтому для достижения одной и такой же концентрации в плазме крови детям требуются более высокие дозы продукта, чем взрослым. Данные по применению продукта при тяжелом эндогенном увеите у малышей младше 5 лет отсутствуют. Имеются единичные сообщения о использовании циклоспорина у малышей в возрасте старше 5 лет.
Передозировка
Симптомы: возможны нарушение сознания, головная боль, тахикардия, обратимая печеночная недостаточность. Лечение: промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Циклоспорин не выводится из организма при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.
Лекарственное взаимодействие
Циклоспорин в сочетании с калийсберегающими диуретиками может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния (необходимо контролировать содержание калия и магния и избегать избыточного поступления калия в организм с пищей).
При одновременном использовании Циклоспорина ГЕКСАЛ с другими иммунодепрессивными препаратами повышается риск развития инфекций и лимфопролиферативных заболеваний. Повышается риск развития нефротоксичности при одновременном назначении Циклоспорина ГЕКСАЛ и антибиотиков группы аминогликозидов (гентамицин и тобрамицин), амфотерицина B, ципрофлоксацина, мелфалана, триметоприма, ванкомицина, НПВС (диклофенак, напроксен).
При одновременном приеме с нифедипином возможна гиперплазия десен.
При трансплантации органов в случае одновременного применения с фибратами (например, безафибрат, фенофибрат) иногда наблюдается более выраженное и стойкое ухудшение функции почек. Орлистат замедляет всасывание жиров из пищи и тем самым может изменить биодоступность Циклоспорина ГЕКСАЛ. Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в крови: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, некоторые макролидные антибиотики (например, эритромицин, кларитромицин, джозамицин, позиномицин и пристинамицин), доксициклин, пероральные контрацептивы, пропафенон, метилпреднизолон (в больших дозах) метоклопрамид, даназол, амиодарон, холевая кислота и ее производные, также антагонисты кальция (например, дилтиазем, никардипин, верапамил, мибефрадил).
Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: барбитураты, карбамазепин, фенитоин, метамизол, рифампицин, октреотид, пробукол, троглитазон, сульфадимидин и триметоприм при в/в введении, также продукты зверобоя. Если невозможно избежать комбинированного применения, необходим тщательный индивидуальный подбор доз циклоспорина.
При одновременном использовании с такролимусом возможно развитие нефротоксического действия циклоспорина, также увеличение его периода полувыведения. Циклоспорин сокращает клиренс и повышает токсичность дигоксина, колхицина, ловастатина и преднизолона.
В связи с иммунодепрессивным эффектом циклоспорина нельзя исключить развитие атипичных потенциально опасных реакций при вакцинации, поэтому в период лечения надлежит избегать применения живых ослабленных вакцин.
Флавоновые вещества, содержащиеся в соке грейпфрута, оказывают влияние на изоферменты цитохрома P450, в связи с этим возможно увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови (не рекомендуется пить грейпфрутовый сок в интервале 1 часа до приема продукта).
Условия и периоди хранения
Раствор для приема внутрь надлежит хранить при температуре не ниже 20°C (не в холодильнике!) и не выше 30°C. Период годности — 3 года. В случае хранения при температуре ниже 20°C раствор может принять желеобразную консистенцию, которая исчезает при повышении температуры до 30°C.
При этом может остаться некординальное количество хлопьев или легкая седиментация. Эти явления не оказывают влияния на эффективность и безопасность продукта и не требуют коррекции дозы. Капсулы надлежит хранить при температуре не выше 30°C. Период годности — 3 года.
Внимание!Перед применением медикамента «Циклоспорин Гексал (Ciclosporin Hexal)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Циклоспорин Гексал (Ciclosporin Hexal)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
