Наименование: ДЕКСДОР® , Orion Corporation
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Дексмедетомидин считается высокоселективным агонистом альфа-2-рецептора с широким спектром фармакологических свойств. Дексдор проявляет сильный симпатолитический результат благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативные эффекты обусловлены сниженным возбуждением голубого пятна, основного норадренергического ядра, которое находится в стволе мозга. Благодаря воздействию на этот участок Дексдор обладает седативным эффектом (подобным природному сну без быстрого движения глаз), приобретая возможность оказывать седативное воздействие и одновременно позволяя пациенту находиться в пробужденном и активном состоянии. Дексмедетомидин оказывает анестезирующее и умеренное обезболивающее воздействие; обезболивающее воздействие продемонстрировано у пациентов с хронической болью в нижней части спины. Воздействие на сердечно-сосудистую систему зависит от дозировки; при более низких скоростях инфузии доминирует центральное воздействие, которое приводит к снижению частоты сердцебиения и АД. При более высоких дозах преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и АД, в то время как брадикардический результат становится более выраженным. Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему.
Фармакокинетика. Фармакокинетику дексмедетомидина оценивали после кратковременного в/в применения у здоровых добровольцев и длительной инфузии у пациентов в отделении интенсивной терапии. Дексмедетомидин демонстрирует 2-компартментную модель распределения. У здоровых добровольцев он демонстрирует быструю фазу распределения с центральным оцениваемым T½α около 6 мин. Оцениваемый терминальный T½ составляет около 2,1 (±0,43) ч, а оцениваемый равноценный объем распределения (Vss) — около 91 (±25,5) л. Оцениваемая величина плазменного клиренса (Cl) составляет около 39 (±9,9) л/ч. Средняя масса тела, которая ассоциировалась с этими оценками Vss и Cl, составляла 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина подобна у пациентов отделений интенсивной терапии после инфузии >24 ч. Оцениваемые фармакокинетические параметры следующие: T½ — около 1,5 ч, Vss — около 93 л и Cl — около 43 л/ч. Фармакокинетика дексмедетомидина считается линейной в пределах доз 0,2–1,4 мкг/кг/ч, он не аккумулируется при лечении, которое длится в течении периода до 14 дней. Дексмедетомидин на 94% связывается с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови постоянно в пределах концентрации 0,85–85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается с человеческим сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином, причем сывороточный альбумин считается основным белком связывания дексмедетомидина в плазме крови.
Дексмедетомидин обширно метаболизируется печенью. Существует три типа начальных метаболических реакций: прямая N-глюкуронидация, прямое N-метилирование и окисление, катализированные цитохромом P450. Метаболитами дексмедетомидина, циркулирующими в наибольшем количестве, являются два изомерных N-глюкуронида, один из которых возникает путем окисления имидазольного кольца, а другой считается продуктом последовательных N-метилирования, гидроксилирования метиловой группы и O-глюкуронидации. Полученные данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов опосредуется CYP-формами (CYP 2A6, CYP 1A2, CYP 2E1, CYP 2D6 и CYP 2C19). Эти метаболиты проявляют незначительную фармакологическую активность.
После в/в применения радиомаркированного дексмедетомидина через 9 дней в среднем 95% радиоактивности выявляли в моче и 4% — в кале. Основные метаболиты в моче — 2 изомерных N-глюкуронида, вместе составляющие около 34% дозировки, и N-метилированный O-глюкуронид, который равен 14,51% дозировки. Второстепенные метаболиты карбоновой кислоты, 3-гидрокси- и O-глюкуронидные метаболиты отдельно составляют 1,11–7,66% дозировки. Менее 1% неизмененного исходного вещества определяли в моче. Около 28% метаболитов, выявленных в моче, являются неидентифицированными полярными метаболитами.
Не отмечено существенного фармакокинетического различия в зависимости от пола или возраста.
Связывание дексмедетомидина с белками плазмы крови считается сниженным у лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя доля несвязанного дексмедетомидина в плазме крови составляла от 8,5% у здоровых добровольцев до 17,9% у заболевших с тяжелым нарушением функции печени. У лиц с разной степенью нарушений функции печени (класс A, B или C по шкале Чайлд-Пью) отмечали сниженный печеночный клиренс дексмедетомидина и продленный T½ из плазмы крови. Средние величины клиренса для лиц с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени составляли соответственно 74; 64 и 53% от выявленных у здоровых добровольцев. Средний T½ для субъектов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени увеличивался до 3,9; 5,4 и 7,4 ч соответственно. Хотя дексмедетомидин используют до наступления эффекта, может быть нужно рассмотреть целесообразность снижения начальной/поддерживающей дозировки у пациентов с нарушением функции печени в зависимости от степени нарушения и клинического ответа.
Фармакокинетика дексмедетомидина у лиц с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) считается неизмененной относительно здоровых добровольцев.
Состав и форма выпуска
конц. д/р-ра д/инф. 100 мкг/мл амп. 2 мл, №5, №25
конц. д/р-ра д/инф. 100 мкг/мл фл. 5 мл, №4
конц. д/р-ра д/инф. 100 мкг/мл фл. 10 мл, №4
Прочие ингредиенты: натрия хлорид, вода для инъекций.
№UA/11627/01/01 от 18.08.2011 до 18.08.2016
Показания
седация от легкой до умеренной степени в отделениях интенсивной терапии во время или после интубации.
Применение
только для госпитального применения.
Дозировка для взрослых. Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, возможно переводить на Дексдор с начальной скоростью инфузий 0,7 мкг/кг/ч, ее возможно постепенно корректировать в пределах дозировки 0,2–1,4 мкг/кг/ч для достижения желаемого уровня седации. Для ослабленных пациентов надлежит рассмотреть целесообразность применения самой низкой начальной скорости инфузий. Надлежит отметить, что дексмедетомидин считается очень сильнодействующим, следовательно, скорость инфузии указывается на 1 ч.
Зачастую ударная дозировка насыщения не требуется. Пациентам, которым нужно более быстрое начало седации, возможно сначала вводить нагрузочную инфузию 0,5–1,0 мкг/кг массы тела в течение 20 мин, то имеется начальную инфузию 1,5–3 мкг/кг/ч в течение 20 мин. Скорость начальной инфузии после нагрузочной инфузии составляет 0,4 мкг/кг/ч, что впоследствии возможно корректировать.
Пациенты приклонного возраста: пациентам приклонного возраста коррекции дозировки зачастую не требуется.
Нарушение функции почек: пациентам с нарушением функции почек коррекции дозировки зачастую не требуется.
Нарушение функции печени: Дексдор метаболизируется в печени, поэтому его надлежит с осторожностью использовать у пациентов с нарушением функции печени. Надлежит рассмотреть целесообразность применения сниженной поддерживающей дозировки.
Продолжительность курса применения зависит от необходимости пребывания пациента в состоянии седации. Нет опыта применения Дексдора в течение периода более 14 дней.
Способ применения. Дексдор должны вводить лица, которые имеют опыт лечения пациентов, требующих интенсивной терапии. Препарат надлежит использовать только в виде разведенной в/в инфузии с использованием контролируемого инфузионного устройства. Ампулы и флаконы предназначены только для индивидуального применения у одного пациента.
Приготовление р-ра. Перед применением Дексдор возможно разбавлять в 5% р-ре глюкозы, р-ре Рингера, маннитоле или 0,9% р-ре натрия хлорида для достижения желаемой концентрации 4 мкг/мл. В таблице ниже приведены объемы, необходимые для приготовления инфузии.
Таблица
Осторожно встряхнуть, чтобы нормально перемешать р-р.
Перед применением препараты для парентерального применения надлежит визуально проверить на наличие посторонних частиц и изменение цвета.
Дексдор совместим со следующими в/в жидкостями и лекарствами: лактатный р-р Рингера, 5% р-р глюкозы, 0,9% р-р натрия хлорида, 20% маннитол, тиопентал натрия, этомидат, векуроний бромид, панкуроний бромид, сукцинилхолин, атракурия бесилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопиролата бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, допамин, норэпинефрин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат и заменитель плазмы крови.
Противопоказания
повышенная чувствительность к дексмедетомидину или какому-либо из вспомогательных веществ лекарства.
Побочные эффекты
побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при использовании дексмедетомидина, являются артериальная гипотензия, АГ и брадикардия, возникающие приблизительно у 25; 15 и 13% пациентов соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также были наиболее частыми серьезными побочными реакциями, связанными с дексмедетомидином, которые возникали у 1,7 и 0,9% рандомизированных пациентов отделений интенсивной терапии соответственно.
Частота появления побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).
Со стороны метаболизма и питания: часто — гипергликемия, гипогликемия; нечасто — метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.
Психические расстройства: часто — ажитация; нечасто — галлюцинации.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — брадикардия*, артериальная гипотензия*, АГ; часто — ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия; нечасто — AV-блокада I степени, уменьшение минутного объема сердца.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, сухость во рту; нечасто — вздутие живота.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — синдром отмены, гипертермия; нечасто — неэффективность лекарства, жажда.
*Описание отдельных побочных реакций.
У относительно здоровых добровольцев, которые не находились в отделении интенсивной терапии, при использовании дексмедетомидина брадикардия иногда приводила к прекращению активности синусового узла или к синусовой паузе. Симптомы устранялись после поднятия нижних конечностей и применения антихолинергических средств, таких как атропин или гликопиролат. В отдельных случаях брадикардия прогрессировала до периодов асистолии у пациентов с брадикардией в анамнезе.
АГ ассоциировалась с применением нагрузочной дозировки. Выраженность этой реакции возможно уменьшить, избегая нагрузочной дозировки или снижая скорость инфузии, либо уменьшая размер нагрузочной дозировки.
Особые указания
Дексдор предназначен только для применения в отделениях интенсивной терапии. Во время инфузии Дексдора у всех пациентов надлежит постоянно контролировать функцию сердца. Пациентам, которым не проведена интубация, надлежит контролировать дыхательную функцию.
Как и в случае со всеми седативными лекарствами, надлежит соблюдать осторожность и при комбинировании Дексдора с иными лекарственными средствами, оказывающими седативное или сердечно-сосудистое воздействие, по причине возможности развития аддитивных эффектов.
В силу фармакодинамических эффектов дексмедетомидина надлежит соблюдать осторожность при использовании лекарства у пациентов с тяжелой брадикардией, прогрессирующей блокадой сердца (AV-блокада II–III степени, за исключением случаев, когда применяется водитель ритма), артериальной гипотензией или у пациентов с тяжелой дисфункцией желудочков. Дексдор уменьшает активность симпатической нервной системы, у пациентов с гиповолемией, хронической АГ и у лиц приклонного возраста возможно ожидать более выраженной артериальной гипотензии/брадикардии. Пациенты с хорошей физической подготовкой и низкой ЧСС в состоянии покоя могут быть особенно чувствительными к брадикардическим эффектам агонистов альфа-2-рецептора; существуют сообщения о временной остановке активности синусового узла. Артериальная гипотензия и брадикардия зачастую не требовали лечения, но, если это нужно, артериальную гипотензию надлежит лечить сосудосуживающими средствами и/или применением жидкости, а брадикардия зачастую отвечает на лечение антихолинергическими средствами.
Надлежит соблюдать осторожность, чтобы избежать значительной артериальной гипо- или гипертензии у пациентов с ИБС, которые получают дексмедетомидин, поскольку существует теоретическая возможность снижения коронарного кровотока из-за альфа-2-опосредованного сужения периферических сосудов. Надлежит рассмотреть целесообразность снижения дозировки или отмены лекарства у пациентов, на ЭКГ которых отмечены признаки ишемии миокарда.
У пациентов с нарушением периферической автономной активности (в частности из-за поражения спинного мозга) могут выявлять более выраженные гемодинамические изменения после начала применения дексмедетомидина, потому надлежит с осторожностью использовать этот препарат у таких пациентов.
Временную АГ отмечали в основном во время введения нагрузочной дозировки, что ассоциировалось с периферическими сосудосуживающими эффектами дексмедетомидина. Лечение АГ зачастую не требовалось, но может быть рекомендовано снижение нагрузочной дозировки или уменьшение скорости непрерывной инфузии.
По сравнению с пропофолом и мидазоламом, пациенты, которые получают седацию Дексдором, зачастую легче пробуждаются, лучше взаимодействуют с врачами и способны к лучшей коммуникации, оставаясь в целом в состоянии покоя и расслабленности. Но этот клинический профиль означает, что Дексдор в роли самостоятельного средства не может быть препаратом выбора, если идет речь о необходимости глубокой седации или полной недвижимости. При необходимости расслабления мышц (в том числе при проведении эндотрахеальной интубации) пациенты должны также получать терапевтические дозировки альтернативного седативного средства, чтобы они не пришли в сознание во время процедуры.
Использование болюсных доз Дексдора для резкого повышения уровня седации не оценивали, поэтому не предлогается. В случае недостаточной седации, особенно в течении нескольких первых часов после перехода на Дексдор, возможно использовать болюсные дозировки альтернативного седативного средства.
Дексдор, возможно, не угнетает судорожной активности, а потому может быть непригодным для применения в роли единственного средства лечения при эпилептическом статусе. Опыт применения Дексдора при тяжелых неврологических расстройствах, таких как травма головы, считается ограниченным, поэтому в таких случаях его надлежит использовать с осторожностью, особенно если необходима глубокая седация. Как и другие седативные средства, дексмедетомидин может ослаблять мозговое кровообращение.
Альфа-2-агонисты редко ассоциировались с реакциями отмены при внезапном прекращении длительного применения. Возможность этого надлежит учитывать, если у пациента развиваются ажитация и АГ вскоре после прекращения применения дексмедетомидина.
Неизвестно, считается ли безопасным использование дексмедетомидина у лиц, чувствительных к злокачественной гипертермии, поэтому использовать его у таких пациентов не предлогается. В случае длительной необъяснимой лихорадки лечение препаратом надлежит прекратить.
Нет опыта применения Дексдора в течение более 14 дней.
Использование в период беременности или кормления грудью. Дексдор не надлежит использовать в период беременности, за исключением случаев, когда польза от применения лекарства для матери превышает риск для плода/ребенка. Данные о использовании дексмедетомидина у беременных ограничены. Репродуктивная токсичность — потенциальный риск для людей не известен. На период лечения прекращают кормление грудью.
Дети. Безопасность и эффективность не установлены, поэтому у детей не используют.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с иными механизмами. Препарат показан для применения в условиях стационара.
Взаимодействия
сочетанное использование Дексдора с анестетиками, седативными средствами, снотворными лекарствами и опиоидами может привести к потенцированию их эффектов. Специфические исследования подтвердили потенцирование эффектов при сопутствующем использовании с севофлураном, изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом.
Фармакокинетического взаимодействия между Дексдором и изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не выявлено. Но из-за возможных фармакодинамических взаимодействий при использовании таких средств в комбинации с Дексдором может быть необходимым снижение дозировки Дексдора или сопутствующего анестетика, седативного средства, снотворного лекарства или опиоида.
Надлежит учитывать способность усиления гипотензивных и брадикардических эффектов у пациентов, получающих другие лекарственные средства, которые вызывают такие эффекты, хотя дополнительные эффекты в исследовании взаимодействия с применением эсмолола были умеренными.
Несовместимость. Используют только перечисленные в разделе Использование растворители.
Передозировка
в клиническом и постмаркетинговых исследованиях сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Максимальная скорость инфузий дексмедетомидина, о которой сообщалось в этих случаях, достигала 60 мкг/кг/ч в течение 36 мин и 30 мкг/кг/ч — в течение 15 мин у 20-месячного ребенка и у взрослого соответственно. Наиболее частые побочные реакции, о которых сообщалось в связи с передозировкой в этих случаях, включали брадикардию, артериальную гипотензию, чрезмерную седацию, сонливость и остановку сердца.
В случаях передозировки с клиническими симптомами инфузию Дексдора надлежит уменьшить или прекратить. В основном ожидаются сердечно-сосудистые эффекты, которые надлежит лечить по клиническим показаниям. При высокой концентрации АГ может быть более выраженной, чем артериальная гипотензия. В клинических исследованиях случаи остановки активности синусового узла проходили спонтанно или отвечали на лечение атропином или гликопиролатом. В отдельных случаях тяжелой передозировки, которая приводила к остановке сердца, требовались реанимационные мероприятия. Ни один из случаев передозировки не привел к летальному исходу.
Условия хранения
при температуре 15–25°C.
После разведения. Продемонстрирована физическая и химическая стабильность во время применения в течение 24 ч при температуре 25°C.
С микробиологической точки зрения этот продукт надлежит использовать срочно. Если не применить его срочно, срок хранения и условия хранения во время применения являются ответственностью пользователя и зачастую не превышают 24 ч при температуре 2–8°C, за исключением случаев, когда разведение происходит в контролируемых и валидированных асептических условиях.
