Наименование: Депакин Хроносфера
Действующее вещество
Вальпроевая кислота* (Valproic acid*)
АТХ
N03AG01 Вальпроевая кислота
Фармакологическая группа
- Противоэпилептическое средство [Противоэпилептические средства]
Состав
Описание лекарственной формы
Легко сыпучие без образования агломератов воскообразные микрогранулы, почти белого или немного желтоватого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — противоэпилептическое.
Фармакодинамика
Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное воздействие.
Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии.
Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМКергическую систему: увеличивет содержание ГАМК в ЦНС и активирует ГАМКергическую передачу.
Фармакокинетика
Абсорбция
Биодоступность вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль лекарства.
Cmax вальпроевой кислоты в плазме крови после приема лекарства Депакин® Хроносфера™ внутрь достигается где-то через 7 ч. По сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, эквивалентные дозировки лекарства Депакин® Хроносфера™, характеризуются более длительной абсорбцией, идентичной биодоступностью, более линейной корреляцией между дозами и плазменной концентрацией вальпроевой кислоты (общей концентрацией и концентрацией свободной фракции). Кроме этого, Cmax и Cmax свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме являются более низкими (снижение составляет около 25%), однако при этом есть относительно более стабильная фаза плато плазменных концентраций от 4 до 14 ч после приема, величина колебаний плазменных концентраций при приеме лекарства Депакин® Хроносфера™ по сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, уменьшается вдвое, в результате чего вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток.
При курсовом приеме лекарства Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается в течение 3–14 дней.
Зачастую эффективными являются сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л) (определяются перед приемом первой в течение суток дозировки лекарства). При сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.
Распределение
Vd зависит от возраста и зачастую составляет 0,13–0,23 л/кг или у людей молодого возраста— 0,13–0,19 л/кг. В связи с уменьшением величины колебаний плазменных концентраций при приеме лекарства Депакин® Хроносфера™ вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток по сравнению с лекарственной формой вальпроевой кислоты с немедленным высвобождением.
Связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови (в основном с альбумином) высокая (90–95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов приклонного возраста, лиц с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%. При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракция) может не изменяться, однако может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови, т.е. близка к концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм
Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.
Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень как собственного метаболизма, так и на степень метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты.
Выведение
Вальпроевая кислота в основном выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.
При использовании вальпроевой кислоты в монотерапии ее T1/2 составляет 12–17 ч. При комбинации с противоэпилептическими лекарствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (такими как примидон, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени иными противоэпилептическими лекарствами.
T1/2 у детей старше 2-месячного возраста близок к таковому у взрослых.
У пациентов с заболеваниями печени T1/2 вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение T1/2 до 30 ч. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (5–10%).
Особенности фармакокинетики при беременности
При увеличении Vd вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием лекарства в постоянной дозе, вероятно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной терапевтически активной фракции вальпроевой кислоты.
Показания препарата Депакин® Хроносфера™
У взрослых— в роли монотерапии или в комбинации с иными противоэпилептическими средствами:
лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто);
лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее);
лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.
У детей (в т.ч. грудных, начиная с 6-го мес жизни)— в роли монотерапии или в комбинации с иными противоэпилептическими средствами:
лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто);
лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее);
профилактика судорог при высокой температуре, когда такая профилактика необходима.
Противопоказания
повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или какому-либо из компонентов лекарства;
острый гепатит;
хронический гепатит;
тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников;
тяжелые поражения печени с летальным исходом при использовании вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;
печеночная порфирия;
геморрагический диатез, тромбоцитопения;
комбинация с мефлохином;
комбинация со зверобоем продырявленным;
детский возраст до 6 мес.
С осторожностью: заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; беременность; врожденные ферментопатии; угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); почечная недостаточность (требуется коррекция дозировки); гипопротеинемия (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозировки»); пациенты, получающие несколько противосудорожных препаратов, из-за повышенного риска поражения печени; одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, СИОЗС, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков); одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (способность потенцирования их эффектов); одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или связи с белками плазмы крови вероятно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее см. «Взаимодействие»); одновременное использование карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты); одновременное использование топирамата (риск развития энцефалопатии); имеющаяся недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).
Применение при беременности и кормлении грудью
Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время беременности
Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск как для матери, так и для плода, в связи с способностью летального исхода.
Риск, связанный с применением лекарства Депакин® Хроносфера™ во время беременности
Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия. Имеющиеся клинические данные подтверждают, что у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших вальпроевую кислоту, наблюдались пороки развития нервной трубки; черепно-лицевые деформации; пороки развития конечностей, ССС; гипоспадия, а также множественные пороки внутриутробного развития, затрагивающие разнообразные системы органов.
Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73% (95% доверительный интервал 8,16–13,29%). Имеющиеся данные указывают на дозозависимый характер данного нежелательного эффекта.
Риск появления врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, принимавших вальпроевую кислоту в монотерапии, был приблизительно в 1,5 раза выше по сравнению с монотерапией фенитоином, приблизительно в 2,3 раза выше по сравнению с монотерапией карбамазепином или фенобарбиталом и приблизительно в 3,7 раза выше по сравнению с монотерапией ламотриджином.
Имеющиеся данные предполагают существование взаимосвязи между внутриутробным воздействием вальпроевой кислоты и риском задержки развития (например снижения вербального IQ) у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту. Задержка развития часто сочетается с пороками развития и явлениями дисморфизма. Но в случаях задержки развития у таких детей трудно точно установить причинно-следственную связь с вальпроевой кислотой из-за возможности одновременного воздействия других факторов, таких как низкий уровень интеллекта матери или обоих родителей; генетические, социальные факторы, факторы внешней среды; недостаточная эффективность лечения, направленного на предотвращение эпилептических приступов у матери во время беременности.
Также сообщалось о развитии различных аутистических расстройств у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты.
Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты, ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при использовании вальпроевой кислоты в монотерапии).
Факторами риска появления пороков развития плода являются: дозировка более 1000 мг/сут (но меньшая дозировка не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с иными противосудорожными лекарствами.
В связи с вышеизложенным, препарат Депакин® Хроносфера™ не должен применяться при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости. Его использование вероятно в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.
Вопрос о необходимости применения лекарства Депакин® Хроносфера™ или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения или пересматриваться, в случае если женщина, принимающая Депакин® Хроносфера™, планирует беременность.
Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения препаратом Депакин® Хроносфера™.
Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о риске и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.
Если женщина планирует или у нее диагностирована беременность, то надлежит провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний:
— при показании «биполярные расстройства» надлежит рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой (см. ниже);
— при показании «эпилепсия» вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом вальпроевой кислоты все-таки должно быть продолжено во время беременности, то предлогается использовать ее в наименьшей эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Надлежит отметить, что при беременности предпочтительным считается использование лекарственных форм лекарства пролонгированного высвобождения.
Для уменьшения риска появления пороков развития нервной трубки до наступления беременности надлежит начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут).
Надлежит проводить постоянную (в т.ч. и в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающую подробное УЗИ.
Риск для новорожденных
Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром надлежит отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и иными индукторами микросомальных ферментов печени.
Поэтому у новорожденных, матери которых получали вальпроевую кислоту во время беременности, надлежит обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали во время III триместра беременности вальпроевую кислоту.
Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности.
У новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (например появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).
Период кормления грудью
Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в молоке составляет 1–10% от концентрации в сыворотке крови.
Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем использование лекарства в этот период не предлогается.
Исходя из данных литературы и незначительного клинического опыта, возможно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии препаратом Депакин® Хроносфера™, но при этом надлежит принимать во внимание профиль побочных эффектов лекарства, особенно вызываемые им гематологические нарушения.
Фертильность. У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и вызывать мужское бесплодие (см. «Побочные действия»). Кроме этого, в связи с способностью развития нежелательных эффектов со стороны эндокринной системы и половых органов у женщин (таких как дисменорея, аменорея, поликистозные яичники, гиперандрогения) вероятно снижение фертильности у женщин (см. «Побочные действия»).
Побочные действия
Для указания частоты развития нежелательных реакций (HP) применяется классификация ВОЗ: очень часто ≥10%; часто ≥1 и <10%; нечасто ≥0,1 и <1%; редко ≥0,01 и <0,1%; очень редко <0,01%, неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития HP).
Врожденные, наследственные и генетические нарушения: тератогенный риск (см. «Использование при беременности и кормлении грудью»).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто— анемия, тромбоцитопения (см. «Особые указания»); нечасто— панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены лекарства картина крови возвращается к норме; редко— нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (такие как увеличение ПВ, АЧТВ, тромбинового времени и МНО) (см. «Использование при беременности и кормлении грудью» и «Особые указания»). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены лекарства и проведения обследования.
Лабораторные и инструментальные данные: часто— увеличение массы тела (надлежит тщательно мониторировать увеличение массы тела, т.к. увеличение массы тела считается фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); редко— дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.
Со стороны нервной системы: очень часто— тремор; часто— экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм; головокружение, которое может возникать через несколько минут после в/в инъекции и исчезать спонтанно в течение нескольких минут; нечасто— кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия; редко— обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; частота неизвестна— седация.
* Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене лекарства или при уменьшении его дозировки. Бóльшая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном использовании фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозировки вальпроевой кислоты.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто— обратимая и необратимая глухота.
Со стороны органа зрения: частота неизвестна— диплопия.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто— плевральный выпот.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто— тошнота; часто— рвота, изменения десен (главным образом гиперплазия), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто появляются у некоторых заболевших в начале лечения, однако, преимущественно, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии; нечасто— панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита вероятно в течение первых 6 мес лечения; в случае появления острой боли в животе нужно контролировать активность сывороточной амилазы, см. «Особые указания»); частота неизвестна— спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита. Частые реакции со стороны пищеварительной системы возможно понизить, принимая препарат во время или после еды.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто— почечная недостаточность; редко— энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто— реакции гиперчувствительности, в частности крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. Со стороны половых органов и молочной железы и Со стороны эндокринной системы), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. Со стороны эндокринной системы); нечасто— ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение правильной структуры, изменение цвета, ненормальный рост (исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости у лиц с предварительно прямыми волосами), гирсутизм, акне; редко— токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто— уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты Депакин®. Механизм влияния препаратов Депакин® на метаболизм костной ткани не установлен; редко— системная красная волчанка (см. «Особые указания»), рабдомиолиз (см. «Противопоказания», С осторожностью, «Особые указания»).
Со стороны эндокринной системы: нечасто— синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови); редко— гипотиреоз (см. «Использование при беременности и кормлении грудью»).
Со стороны обмена веществ и питания: часто— гипонатриемия; редко— гипераммониемия*.
* Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гипераммониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (в частности развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии и др. неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования.
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы): редко— миелодиспластический синдром.
Со стороны сосудов: часто— кровотечения и кровоизлияния (см. «Особые указания» и «Использование при беременности и кормлении грудью»); нечасто— васкулит.
Общие расстройства и изменения в месте введения: нечасто— гипотермия, нетяжелые периферические отеки.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто— поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, таких как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности печеночных трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях— со смертельным исходом; нужен контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени (см. «Особые указания»).
Со стороны половых органов и молочной железы: часто— дисменорея; нечасто— аменорея; редко— мужское бесплодие, поликистоз яичников; частота неизвестна— нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.
Нарушения психики: часто— состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность*, ажитация*, нарушение внимания*; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с иными противосудорожными лекарствами); редко— поведенческие расстройства*, психомоторная гиперактивность*, нарушения способности к обучению*; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).
* НР, преимущественно наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.
Взаимодействие
Воздействие вальпроевой кислоты на другие препараты
Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины. Вальпроевая кислота может потенцировать воздействие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой предлогается тщательное медицинское наблюдение и при необходимости коррекция доз.
Препараты лития. Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.
Фенобарбитал. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем вероятно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому предлогается тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозировки фенобарбитала в случае развития седативного действия и при необходимости— определение плазменных концентраций фенобарбитала.
Примидон. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (такие как седативное воздействие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Предлогается тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозировки примидона при необходимости.
Фенитоин. Вальпроевая кислота понижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота увеличивет концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому предлогается тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.
Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Предлогается тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией при необходимости дозировки карбамазепина.
Ламотриджин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, например к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому предлогается тщательное клиническое наблюдение и при необходимости— коррекция (снижение) дозировки ламотриджина.
Зидовудин. Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.
Фелбамат. Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.
Нимодипин (для приема внутрь и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения). Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).
Воздействие других препаратов на вальпроевую кислоту
Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферментные системы печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) понижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозировки вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.
Фелбамат. При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22–50% и соответственно увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Надлежит контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты.
Мефлохин. Ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении вероятно развитие эпилептического припадка.
Препараты зверобоя продырявленного. При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя продырявленного вероятно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.
Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота). В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота), вероятно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.
Непрямые антикоагулянты. При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.
Циметидин, эритромицин. Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).
Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем). Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами, приводящее к 60–100% снижению концентрации вальпроевой кислоты в крови за 2 дня совместной терапии, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Надлежит избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их возможностью быстро и интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если запрещено избежать лечения карбапенемами, надлежит проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.
Рифампицин. Может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты. Поэтому может потребоваться увеличение дозировки вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина.
Другие взаимодействия
Топирамат. Одновременное использование вальпроевой кислоты и топирамата ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, получающие одновременно эти два лекарства, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.
Кветиапин. Одновременное использование вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.
Эстроген-прогестогенные препараты. Вальпроевая кислота не обладает возможностью индуцировать микросомальные ферменты печени и вследствие этого не понижает эффективность эстроген-прогестогенных препаратов у женщин, пользующихся гормональными способами контрацепции.
Этанол и другие потенциально гепатотоксичные препараты. При их применении одновременно с вальпроевой кислотой вероятно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.
Клоназепам. Одновременное использование клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.
Миелотоксичные лекарственные препараты. При их одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.
Способ применения и дозы
Внутрь. Суточную дозу предлогается принимать в 1 или 2 приема, предпочтительно во время приема пищи. Использование в один прием вероятно при нормально контролируемой эпилепсии.
Депакин® Хроносфера™ должен насыпаться на поверхность мягкой пищи или напитка, холодной или комнатной температуры (йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре и т.д.). Препарат запрещено использовать с горячей пищей или напитками (такими как супы, кофе, чай и т.д.). Препарат Депакин® Хроносфера™ запрещено насыпать в бутылочку с соской, т.к. гранулы могут забить отверстие соски. Если препарат принимается с жидкостью, предлогается ополоснуть стакан малым количеством воды и выпить эту воду, т.к. гранулы могут прилипнуть к стеклу. Смесь всегда надлежит проглатывать сразу, не разжевывая. Ее не надлежит сохранять для последующего приема. Учитывая продолжительность процесса высвобождения действующего вещества и природу вспомогательных веществ, инертный матрикс гранулы не всасывается из пищеварительного тракта, а выводится с калом после полного высвобождения действующего вещества.
Пакетики Депакин® Хроносфера™ 100 мг применяются у детей и младенцев.
Пакетики Депакин® Хроносфера™ 1000 мг применяются у взрослых.
Депакин® Хроносфера™ 100 мг может применяться у взрослых для более точного титрования дозировки, Депакин® Хроносфера™ 1000 мг может применяться у детей, при условии, что им рекомендована соответствующая дозировка.
Депакин® Хроносфера™ считается лекарственной формой, которая особенно нормально подходит для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием.
Препарат представляет собой гранулы пролонгированного действия, обеспечивающие более равномерные концентрации вальпроевой кислоты в крови и соответственно— более равномерное в течение суток распределение ее в тканях.
Режим дозирования
Биполярные аффективные расстройства. Дозировка должна подбираться и контролироваться лечащим врачом индивидуально. Суточная дозировка должна быть установлена с учетом возраста и массы тела пациента. Рекомендуемая начальная дозировка составляет 20 мг/кг (в пересчете на вальпроат натрия). Дозировка должна быть по возможности быстро увеличена до минимальной, обеспечивающей требуемый терапевтический результат.
Рекомендуемая поддерживающая дозировка для лечения биполярных расстройств находится в диапазоне между 1000 и 2000 мг/сут (в пересчете на вальпроат натрия). Дозировка должна подбираться в соответствии с индивидуальным клиническим ответом пациента. Для предупреждения маниакальных состояний надлежит использовать индивидуально подобранную минимальную клинически эффективную дозу.
Эпилепсия. В монотерапии начальная суточная дозировка составляет зачастую (в пересчете на вальпроат натрия) 5–10 мг/кг, затем ее повышают на 5 мг/кг каждые 4–7 дней до достижения оптимальной дозировки, позволяющей предупреждать возникновение приступов эпилепсии.
Средняя суточная дозировка:
— для детей (до 14 лет)— 30 мг/кг;
— для подростков 14–18 лет— 25 мг/кг;
— для взрослых и пациентов приклонного возраста (масса тела от 60 кг и выше)— 20 мг/кг.
Таким образом, рекомендуются представленные ниже суточные дозировки.
* Дозировка в пересчете на количество вальпроата натрия (мг).
Средняя суточная дозировка может быть увеличена под контролем концентрации вальпроевой кислоты в крови.
В некоторых случаях полный терапевтический результат вальпроевой кислоты выражается не сразу, а развивается в течение 4–6 нед. Поэтому не надлежит увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозировки раньше этого срока. Хотя суточная дозировка определяется в зависимости от возраста и массы тела больного, надлежит принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроевой кислоте.
Четкая корреляция между суточной дозой, концентрацией вальпроевой кислоты в сыворотке крови и терапевтическим эффектом не установлена. Поэтому оптимальная дозировка лекарства должна подбираться главным образом на основе клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или подозревается развитие побочных эффектов. Зачастую эффективными являются дозировки, обеспечивающие сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л). При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в сыворотке крови надлежит тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска появления побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.
Поэтому сывороточная концентрация, определяемая перед приемом первой дозировки в сутки, не должна превышать 100 мг/л.
При переходе с лекарственных форм лекарства Депакин® немедленного или замедленного высвобождения, которые нормально контролировали эпилепсию, на Депакин® Хроносфера™ предлогается сохранять ту же самую суточную дозу. Для пациентов, принимавших раньше противоэпилептические средства, перевод на прием лекарства Депакин® Хроносфера™ надлежит проводить постепенно, достигая оптимальной дозировки лекарства где-то в течение 2 нед. При этом сразу снижается дозировка принимавшегося раньше противоэпилептического лекарства, особенно фенобарбитала. Если раньше принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно.
При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с иными противоэпилептическими средствами, их надлежит добавлять постепенно (см. «Взаимодействие»).
Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, надлежит в течение 4–6 нед после приема последней дозировки этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу лекарства Депакин® Хроносфера™.
Особые группы пациентов
Хотя у пациентов приклонного возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость, и дозировка вальпроевой кислоты у пациентов приклонного возраста должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.
У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией надлежит учитывать способность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозировки главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободная фракция и связанная с белками плазмы крови фракция вместе), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозировки.
Передозировка
Симптомы: клинические проявления острой массивной передозировки зачастую протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением АД и сосудистым коллапсом/шоком.
Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.
Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии.
При массивной передозировке возможен летальный исход, но зачастую прогноз при передозировке благоприятный.
Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.
Лечение: неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое хорошо в течение 10–12 ч после приема лекарства. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в т.ч. его введение через назогастральный зонд. Требуется наблюдение за состоянием ССС и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. Нужно контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение ИВЛ. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.
Особые указания
Перед началом применения лекарства Депакин® Хроносфера™ и периодически в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, надлежит проводить обследование функции печени.
Как и при использовании большинства противоэпилептических препаратов, при использовании вальпроевой кислоты вероятно незначительное повышение активности печеночных ферментов, особенно в начале лечения, которое проходит без клинических проявлений и считается преходящим. У этих пациентов нужно проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозировки лекарства, а при необходимости— повторное клиническое и лабораторное обследование.
Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений предлогается провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.
Тяжелое поражение печени
Предрасполагающие факторы. Клинический опыт показывает, что к группе риска относятся пациенты, получающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов, дети младше трехлетнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (т.к. салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).
После трехлетнего возраста риск поражения печени существенно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6 мес лечения, чаще всего между 2-й и 12-й нед лечения, и зачастую при использовании вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии.
Симптомы, указывающие на возможное поражение печени. Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. Например надлежит обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска (см. выше):
— неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;
— возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.
Надлежит предупреждать пациентов или членов их семей (при использовании лекарства детьми) о том, что они должны срочно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам надлежит срочно провести клиническое обследование и лабораторное обследование показателей функции печени.
Выявление. Определение функциональных проб печени надлежит проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 мес лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени (см. выше), требует прекращения применения лекарства Депакин® Хроносфера™. С целью предосторожности в случае, если пациенты получали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен, т.к. они метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота.
Панкреатит. Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, развивавшиеся независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода. Дети младшего возраста находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка риск уменьшается. Тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития панкреатита. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода. Пациенты, у которых появляются сильные боли в животе, должны быть срочно обследованы. В случае подтверждения панкреатита использование вальпроевой кислоты должно быть прекращено.
Суицидальные мысли и попытки. Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей или попыток у пациентов, получающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0,19% у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в т.ч. увеличение этого риска на 0,24% у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен. Поэтому пациентов, принимающих препарат Депакин® Хроносфера™, надлежит постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей или попыток, а в случае их появления нужно проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам предлогается при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток срочно обратиться к врачу.
Карбапенемы. Одновременное использование карбапенемов не предлогается (см. «Взаимодействие»).
Женщины с детородным потенциалом, беременные женщины. При использовании лекарства у женщин с детородным потенциалом нужно исключить беременность и удостовериться в том, что женщина использует надежный способ контрацепции. Лечение вальпроевой кислотой женщин с детородным потенциалом и беременных женщин должно проводиться только после тщательной оценки пользы и рисков от ее применения. Они должны быть проинформированы о рисках и пользе применения вальпроевой кислоты во время беременности (см. «Использование при беременности и кормлении грудью»).
Дети. Информация относится к лекарственным формам лекарства Депакин®, которые могут приниматься детьми младше 3-летнего возраста. У детей младше 3-летнего возраста в случае необходимости применения лекарства предлогается его использование в монотерапии. При этом перед началом лечения надлежит взвешивать соотношение потенциальной пользы от применения вальпроевой кислоты и риска поражения печени и развития панкреатита при ее использовании.
У детей младше 3 лет надлежит избегать одновременного применения вальпроевой кислоты и салицилатов в связи с риском гепатотоксичности и кровотечений.
Почечная недостаточность. Может потребоваться снижение дозировки вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной формы в сыворотке крови. В случае невозможности мониторинга плазменных концентраций вальпроевой кислоты дозу лекарства надлежит корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.
Пациенты с системной красной волчанкой. Хотя нарушения со стороны иммунной системы наблюдались только в исключительных случаях использования лекарства Депакин® Хроносфера™, потенциальная польза от приема лекарства должна соотноситься с потенциальным риском у пациентов с системной красной волчанкой.
Недостаточность ферментов карбамидного цикла. При подозрении на недостаточность ферментов карбамидного цикла использование вальпроевой кислоты не предлогается. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма надлежит проводить до начала лечения вальпроевой кислотой. У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или грудного ребенка до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, например определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) до еды и после приема пищи.
Увеличение массы тела. Пациенты должны быть предупреждены о возможности увеличения массы тела и о том, что им надлежит соблюдать необходимые диетические ограничения для минимизации этого риска.
Пациенты с сахарным диабетом. Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при использовании лекарства у пациентов с сахарным диабетом надлежит тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом вероятно получение ложноположительных результатов, т.к. вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.
Пациенты, инфицированные ВИЧ. In vitro было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое есть, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях in vitro, для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Но эти данные надлежит учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.
Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II. Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.
Этанол. Во время лечения вальпроевой кислотой не предлогается потребление этанола.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о риске развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании лекарства Депакин® Хроносфера™ с бензодиазепинами (см. «Взаимодействие»).
Форма выпуска
Гранулы пролонгированного действия, 100 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг. По 100, 250, 500, 750 и 1000 мг в пакетиках из трехслойного комплекса (бумага/алюминий/иономерная смола). По 30 или 50 пак. в картонной пачке.
Производитель
Санофи Винтроп Индустрия. 196, rue du Marechal Juin— 45200 AMILLY, France.
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Санофи-Авентис Франс, Франция.
Претензии потребителей направлять по адресу в России: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.
Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Депакин® Хроносфера™
При температуре не выше 25°C. Не охлаждать и не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Депакин® Хроносфера™
2года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
