Наименование: ДЕПО-ПРОВЕРА® , Pfizer Inc.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Медроксипрогестерона ацетат (17a-гидрокси-6a-метилпрогестерона ацетат) считается производным прогестерона.
Медроксипрогестерона ацетат — синтетический прогестин, который по своей структуре напоминает эндогенный гормон прогестерон. Отмечали следующее его фармакологическое воздействие на эндокринную систему:
- угнетение синтеза гипофизарных гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ);
- снижение уровней АКТГ и гидрокортизона в крови;
- снижение уровня циркулирующего тестостерона;
- снижение уровня циркулирующего эстрогена (вследствие угнетения синтеза ФСГ и ферментной индукции редуктазы в печени, что приводит к повышению клиренса тестостерона и, как следствие, снижению преобразования андрогенов в эстрогены).
Все это приводит к ряду фармакологических эффектов, описанных выше.
Контрацепция
Медроксипрогестерона ацетат при его парентеральном использовании у женщин в рекомендуемой дозе подавляет секрецию гонадотропных гормонов, что предотвращает созревание фолликула и наступление овуляции и приводит к истончению эндометрия.
Гинекология
Медроксипрогестерона ацетат при его пероральном или парентеральном использовании в рекомендуемый дозах у женщин с достаточным уровнем эндогенного эстрогена приводит к превращению пролиферативного эндометрия в секреторный. Отмечено его андрогенные и анаболические эффекты, однако очевидно, что это лекарственное средство не обладает значительной эстрогенной активностью. Тогда как при парентеральном использовании медроксипрогестерона ацетат подавляет образование гонадотропных гормонов, что, со своей стороны, предотвращает созревание фолликула и наступление овуляции. Доступные на сегодня данные свидетельствуют, что этого не происходит при ежедневном однократном приеме обычной рекомендуемой пероральной суточной дозировки.
Онкология
Медроксипрогестерона ацетат обладает противоопухолевой активностью. При использовании пациентами медроксипрогестерона ацетата в высоких дозах (с помощью перорального или в/м введения) он полезен при паллиативном лечении злокачественных гормонозависимых новообразований.
Клинические исследования
Обследование минеральной плотности костной ткани
Изменения минеральной плотности костной ткани у взрослых женщин
В ходе контролируемого клинического исследования у взрослых женщин, которые получали инъекции медроксипрогестерона ацетата (в/м в дозе 150 мг) в течение периода до 5 лет с целью контрацепции, отмечали снижение минеральной плотности костной ткани позвоночника и бедра в среднем на 5–6% по сравнению с отсутствием значительных изменений в минеральной плотности костной ткани в контрольной группе. Снижение минеральной плотности костной ткани было более выраженным в первые 2 года применения лекарства и менее — в течение следующих лет. Через 1; 2; 3; 4 и 5 лет применения средние значения изменений минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника составляли соответственно −2,86; −4,11; −4,89; −4,93 и −5,38%. Среднее снижение минеральной плотности костной ткани бедра в целом и шейки бедра было где-то одинаковым.
После прекращения инъекций медроксипрогестерона ацетата (в/м в дозе 150 мг) отмечали постепенное восстановление минеральной плотности костной ткани к показателям исходного уровня в течение 2-летнего периода после лечения. Через 2 года после прекращения лечения дефицит минеральной плотности костной ткани в позвоночнике и бедре уменьшался где-то до 2,1%. Более длительное лечение было связано с медленной скоростью восстановления минеральной плотности костной ткани (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Изменения минеральной плотности костной ткани у девочек-подростков (в возрасте 12–18 лет)
Открытое нерандомизированное клиническое обследование инъекций медроксипрогестерона ацетата (в/м в дозе 150 мг каждые 3 мес в течение периода до 240 нед [4,6 года]) у девочек-подростков (в возрасте 12–18 лет) с целью контрацепции также показало значительное снижение минеральной плотности костной ткани относительно исходного уровня. Среди девушек, которые получили ≥4 инъекций за 60-недельный период, среднее снижение минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника составляло −2,1% через 240 нед; среднее снижение для бедра в целом и шейки бедра например составило соответственно −6,4 и −5,4%. Основываясь на средних показателях изменений, дальнейшее наблюдение после лечения показало, что после прекращения лечения минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника восстанавливалась до исходного уровня через 1 год, а минеральная плотность костной ткани бедра — где-то через 3 года. И наоборот, у пациентов, которых не сравнивали и которые не получали лечения, среднее повышение минеральной плотности костной ткани через 240 нед составило соответственно 6,4; 1,7 и 1,9% для поясничного отдела позвоночника, бедра в целом и шейки бедра например (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Обследование «Инициатива в отношении здоровья женщин»
Обследование «Инициатива в отношении здоровья женщин» по изучению конъюгированных лошадиных эстрогенов (0,625 мг)/медроксипрогестерона ацетата (2,5 мг) для оценки рисков и преимуществ этой комбинированной терапии по сравнению с плацебо по предотвращению развития определенных хронических заболеваний проводили с участием 16 608 женщин в период постменопаузы в возрасте 50–79 лет с интактной маткой на исходном уровне. Первичной конечной точкой была частота развития ИБС (нелетальный инфаркт миокарда и летальный исход, связанный с ИБС), а инвазивный рак молочной железы рассматривали как первичный нежелательный эффект. Обследование прекратили досрочно в период последующего наблюдения, который в среднем составил 5,2 года (планируемая длительность — 8,5 года), поскольку, в соответствии с заранее установленным критерием прекращения исследования, увеличенный риск развития рака молочной железы и сердечно-сосудистых событий перевесил указанную пользу, включенную в общий показатель (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Комбинированная терапия конъюгированными лошадиными эстрогенами/медроксипрогестерона ацетатом вызывала значительное снижение частоты переломов вследствие остеопороза (23%) и общей частоты переломов (24%).
Обследование «Миллион женщин»
Обследование «Миллион женщин» — проспективное когортное обследование, которое проводили в Великобритании с участием 1 084 110 женщин в возрасте 50–64 лет, из которых 828 923 через некоторое время после наступления менопаузы были включены в основной анализ риска развития рака молочной железы в связи с проведением гормональной терапии. В целом у 50% исследуемой популяции в определенный момент времени применяли гормональную терапию. Пациентки, которые получали гормональную терапию на исходном уровне, применяли лекарственные средства, содержащие только эстроген (41%) или комбинацию эстрогена и прогестина (50%). Средняя длительность периода последующего наблюдения составила 2,6 года для анализа частоты развития рака и 4,1 года — для анализа смертности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Обследование влияния заместительной терапии эстрогеном/прогестином на сердце (исследования HERS и HERS II) представляли собой 2 рандомизированных проспективных исследования по вторичной профилактике, которые изучали долговременные эффекты пероральной непрерывной комбинированной терапии конъюгированными лошадиными эстрогенами/медроксипрогестерона ацетатом (0,625 мг конъюгированных лошадиных эстрогенов и 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата) у женщин с ИБС в период постменопаузы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В это обследование было включено 2763 женщины в период постменопаузы с интактной маткой (средний возраст 66,7 года). Средняя длительность периода последующего наблюдения составила 4,1 года для исследования HERS и 2,7 года дополнительно (всего 6,8 года) для исследования HERS II (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Обследование памяти в рамках «Инициативы в отношении здоровья женщин»
Исследования памяти в рамках «Инициативы в отношении здоровья женщин», которое было подисследованием «Инициативы в отношении здоровья женщин», включало 4532 в основном здоровых женщины в возрасте 65–79 лет в период постменопаузы и оценивало воздействие терапии конъюгированными лошадиными эстрогенами/медроксипрогестерона ацетатом (0,625 мг конъюгированных лошадиных эстрогенов и 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата) или только конъюгированными лошадиными эстрогенами (0,625 мг) на частоту возможного развития деменции по сравнению с плацебо. Средняя длительность периода последующего наблюдения составила 4,05 года для группы применения конъюгированных лошадиных эстрогенов/медроксипрогестерона ацетата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фармакокинетика. Абсорбция . После в/м введения медроксипрогестерона ацетат медленно высвобождается, что обеспечивает его низкие, однако постоянные уровни в крови. Сразу после введения медроксипрогестерона ацетата в дозе 150 мг/мл его уровень в плазме крови составил 1,7±0,3 нмоль/л. Через 2 нед этот уровень составлял 6,8±0,8 нмоль/л. После введения среднее время достижения пиковой концентрации составляет приблизительно 4–20 сут. Концентрация медроксипрогестерона ацетата в плазме крови постепенно снижается и остается на относительно постоянном уровне (где-то 1 нг/мл) в течение 2–3 мес. Уровень лекарственного средства в крови может определяться в течение 7–9 мес после введения лекарства.
Распределение. Медроксипрогестерона ацетат где-то на 90–95% связывается с белком. Объем распределения составляет 20±3,0 л. Медроксипрогестерона ацетат проникает через ГЭБ и плацентарный барьер (см. Использование в период беременности и кормления грудью). В грудном молоке женщин, которые кормили грудью и получали в/м инъекции медроксипрогестерона ацетата в дозе 150 мг, определялся низкий уровень медроксипрогестерона ацетата (см. Использование в период беременности и кормления грудью).
Метаболизм. Медроксипрогестерона ацетат метаболизируется в печени.
Выведение. T½ после однократного введения лекарства составляет где-то 6 нед. Медроксипрогестерона ацетат выводится в основном с калом путем билиарной секреции. Около 30% в/м введенной дозировки выводится с мочой через 4 сут.
Состав и форма выпуска
сусп. стерил. водн. 150 мг шприц 1 мл, №1
сусп. стерил. водн. 150 мг фл. 1 мл, №1
Прочие ингредиенты: полиэтиленгликоль 3350, полисорбат 80, натрия хлорид, метилпарабен, пропилпарабен, вода для инъекций.
№UA/11244/01/01 от 13.12.2010 до 13.12.2015
Показания
контрацепция.
Гинекология: лечение эндометриоза.
Онкология:
рецидивирующий и/или метастатический рак молочной железы;
рецидивирующий и/или метастатический рак эндометрия;
рецидивирующий и/или метастатический рак почки;
метастатический рак предстательной железы.
Применение
перед применением суспензию для инъекций нужно нормально взболтать. Флакон предназначен для однократного использования. Остаток лекарства после введения низких доз не использовать повторно!
Для введения разовых доз 50 мг (0,33 мл), 100 мг (0,67 мл) надлежит использовать инсулиновый шприц с длинной иглой, которая обеспечивает в/м введение.
Контрацепция
Рекомендуемая дозировка суспензии для инъекций — 150 мг 1 раз в 3 мес (12–13 нед). Непосредственно перед применением суспензию для в/м инъекции надлежит энергично взболтать, чтобы обеспечить введение дозировки лекарства в виде однородной суспензии. Препарат вводят в/м в ягодичную или дельтовидную мышцу. Суспензия для в/м введения не предназначена для п/к введения.
Первая инъекция. Начальную инъекцию надлежит проводить в течение первых 5 дней после начала обычного менструального цикла, в течение первых 5 дней после родов, если пациентка не кормит ребенка грудью; если пациентка кормит ребенка грудью — через 6 нед после родов или позже.
Вторая и последующие инъекции. Если интервал между в/м инъекциями составляет более 13 нед, надлежит исключить способность беременности перед осуществлением следующей инъекции.
Переход от других методов контрацепции. При переходе от других методов контрацепции инъекцию лекарства надлежит осуществлять таким образом, чтобы обеспечить непрерывную контрацепцию на основе механизма действия обоих методов (в частности пациентам, которые переходят с пероральных контрацептивов, надлежит сделать первую инъекцию лекарства в течение 7 дней после приема последней таблетки с активным веществом).
Гинекология
В случае комбинированной эстроген/прогестиновой терапии для лечения женщин в постменопаузальный период препарат надлежит использовать в минимальной эффективной дозе и в течение как возможно более короткого периода в соответствии с целью лечения и с учетом рисков для здоровья отдельного пациента; надлежит периодически проводить оценку целесообразности такой терапии.
Предлогается проводить периодические обследования, которые по частоте и характеру должны быть подобраны для каждой женщины индивидуально.
Не предлогается добавлять прогестин в схему лечения пациенток без интактной матки, за исключением случаев, когда изначально был диагностирован эндометриоз.
Эндометриоз. Инъекции лекарства используют в/м в дозе 50 мг 1 раз в неделю или в дозе 100 мг 1 раз в 2 нед в течение не менее 6 мес.
Онкология
Рецидивирующий и/или метастатический рак молочной железы. Начальная дозировка медроксипрогестерона ацетата составляет 500–1000 мг/сут в/м в течение 28 дней. После этого пациента надлежит перевести на поддерживающий график применения в дозе 500 мг 2 раза в неделю до тех пор, пока наблюдается ответ на лечение.
Рецидивирующий и/или метастатический рак эндометрия или почки. Рекомендуемая начальная дозировка составляет 400–1000 мг/нед в/м. Если в течение нескольких недель или месяцев отмечено улучшение и заболевания стабилизировалось, поддержание улучшения может быть возможным при использовании лекарства в более низкой дозе, составляющей 400 мг 1 раз в месяц.
Метастатический рак предстательной железы. Начальная дозировка лекарства составляет 500 мг в/м 2 раза в неделю в течение 3 мес. Поддерживающая дозировка лекарства составляет 500 мг 1 раз в неделю.
Печеночная недостаточность. Не проводилось никаких клинических исследований по оценке влияния заболеваний печени на фармакокинетику медроксипрогестерона ацетата. Но надлежит учитывать, что медроксипрогестерона ацетат почти полностью выводится печенью, а стероидные гормоны могут плохо метаболизироваться у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.
Почечная недостаточность. Не проводилось никаких клинических исследований по оценке влияния заболеваний почек на фармакокинетику медроксипрогестерона ацетата. Но поскольку медроксипрогестерона ацетат почти полностью выделяется печенью, пациентам с почечной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозировки лекарства.
Противопоказания
использование медроксипрогестерона ацетата противопоказано пациентам с такими состояниями:
- установленная или вероятная беременность;
- недиагностированное вагинальное кровотечение;
- тяжелое нарушение функции печени;
- известная гиперчувствительность к медроксипрогестерона ацетату или другим компонентам лекарства.
Дополнительные противопоказания при использовании с целью контрацепции и для лечения эндометриоза в дозировках по показаниям:
- известное или подозреваемое злокачественное новообразование молочной железы;
- подтвержденная или подозреваемая гормонозависимая злокачественная опухоль половых органов.
Побочные эффекты
очень часто — >10%, часто — ≥1 и <10%, нечасто — >0,1 и <1%, редко — <0,1%, неизвестно (запрещено оценить по доступным данным).
Контрацепция
После выхода лекарственного средства на рынок у пациентов, получавших медроксипрогестерона ацетат в/м в дозе 150 мг, отмечали анафилактические реакции, тромбоэмболические осложнения и единичные случаи развития остеопороза, включая перелом костей вследствие остеопороза.
Гинекология
Онкология
Особые указания
в случае неожиданного кровотечения из влагалища во время терапии медроксипрогестерона ацетатом надлежит определить причину кровотечения.
Использование медроксипрогестерона ацетата может привести к некоторой задержке жидкости в организме, поэтому использовать препарат у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут обостриться в результате такой задержки жидкости, надлежит с осторожностью.
При использовании медроксипрогестерона ацетата надлежит внимательно наблюдать за состоянием пациентов, которые в прошлом получали лечение по поводу клинической депрессии.
Использование медроксипрогестерона ацетата у некоторых пациентов сопровождается снижением толерантности к глюкозе, поэтому в течение применения лекарства нужно внимательно наблюдать за состоянием пациентов с сахарным диабетом.
Изучение влияния медроксипрогестерона ацетата на метаболизм липидов не выявило четкого взаимодействия. В ходе исследований отмечали как повышение, так и снижение уровня общего ХС, ТГ и ЛПНП. Использование лекарства Депо-Провера связано со снижением на 15–20% уровня ЛПВП в плазме крови, что может защитить женщину от кардиоваскулярных нарушений. Клинические последствия этого наблюдения неизвестны. До применения лекарства нужно рассмотреть возможность повышенного риска появления ИБС.
Врачам нужно тщательно обдумать решение о использовании Депо-Провера у пациентов, у которых недавно возникла трофобластическая болезнь, пока уровень хорионического гонадотропина человека не нормализовался.
Использование лекарства Депо-Провера может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая тест толерантности к глюкозе, тест с метирапоном, функциональные печеночные тесты (могут быть повышены), тесты функции щитовидной железы (уровень связывания йода протеинами может быть повышенным и уровень поглощения тироксина Т3 может снижаться). Показатели коагулограммы для протромбина (фактор II) и факторы VII, VIII, IX и X могут повышаться.
При направлении образцов эндометрия или эндоцервикальной ткани на обследование надлежит предупредить лаборанта о том, что больной применял медроксипрогестерона ацетат.
Врачу/лаборанту нужно сообщить, что использование медроксипрогестерона ацетата может привести к снижению уровня следующих эндокринных биомаркеров:
- стероидов в плазме крови/моче (в частности кортизола, эстрогена, прегнанедиола, прогестерона, тестостерона);
- гонадотропных гормонов в плазме крови/моче (в частности ЛГ и ФСГ);
- глобулина, связывающего половые гормоны.
При внезапной частичной или полной потере зрения или внезапном появлении проптоза, диплопии или мигрени не надлежит использовать препарат повторно до проведения осмотра пациента. Если при осмотре будут выявлены поражения сосудов сетчатки глаза или отек диска зрительного нерва, использование лекарства надлежит прекратить.
Хотя не установлено, что использование медроксипрогестерона ацетата вызывает развитие тромботических или тромбоэмболических осложнений, не предлогается использовать препарат у пациентов с венозной тромбоэмболией в анамнезе. Надлежит прекратить прием медроксипрогестерона ацетата в случае развития венозной тромбоэмболии во время его применения.
Контрацепция/эндометриоз
Потеря минеральной плотности костной ткани
Использование инъекций медроксипрогестерона ацетата уменьшает уровень эстрогенов в плазме крови у женщин в период пременопаузы, что связано со значительной потерей минеральной плотности костной ткани вследствие приспособления метаболизма этой ткани к сниженному уровню эстрогенов. Потеря минеральной плотности костной ткани приобретает особое значение в подростковом и раннем взрослом возрасте — в критический период роста костей. Потеря костной ткани усугубляется при увеличении продолжительности приема лекарства и может быть не полностью обратимой. Неизвестно, приведет ли использование медроксипрогестерона ацетата у женщин более молодого возраста к уменьшению пика костной массы и повышению риска развития переломов костей вследствие остеопороза в зрелом возрасте. Как у взрослых женщин, так и у девочек-подростков снижение минеральной плотности костной ткани частично восстанавливается после отмены инъекций медроксипрогестерона ацетата и усиления выработки эстрогена яичниками.
Изменение минеральной плотности костной ткани у взрослых женщин после 6 мес лечения эндометриоза
В ходе 2 клинических исследований с участием 573 взрослых женщин с эндометриозом сравнивали воздействие на минеральную плотность костной ткани 6-месячного применения медроксипрогестерона ацетата п/к с влиянием 6-месячного применения лейпролида. После окончания лечения пациентов далее наблюдали в течение следующих 12 мес.
Доля пациентов со сниженной минеральной плотностью костной ткани на уровне 5% или выше была статистически значимо больше в группе применения лейпролида по сравнению с группой применения медроксипрогестерона ацетата п/к в каждый временной отрезок.
Доля пациентов со сниженной минеральной плотностью костной ткани на уровне 5% или выше от исходного уровня после 6-месячного применения медроксипрогестерона ацетата п/к или лейпролида и через 6 мес после прекращения лечения (исследования 268 и 270, объединенные)
n/N* (%)
*n — количество пациентов со сниженной минеральной плотностью костной ткани на уровне ≥5%; N — общее количество пациентов.
**χ2.
В Великобритании проведено ретроспективное когортное обследование для оценки влияния инъекций медроксипрогестерона ацетата на частоту появления переломов костей у 312 395 женщин, получавших данный препарат или другие препараты с целью контрацепции. Частоту переломов сравнивали у женщин, применявших медроксипрогестерона ацетат, и женщин, которые использовали другие контрацептивы (без показаний к применению ими медроксипрогестерона ацетата). Соотношение рисков появления любого перелома в ходе периода последующего наблюдения (в среднем 5,5 года) составило 1,41 (95% доверительный интервал 1,35–1,47). Среди подгруппы, для которой были получены данные за периоды до и после первого зарегистрированного применения контрацептивов (N=166 367), сравнение проводили для срока последующего наблюдения, а также для 6-месячного периода перед первым зарегистрированным использованием контрацептивов. При проведении сравнения между женщинами, которые применяли медроксипрогестерона ацетат, и женщинами, которые его не применяли, соотношение рисков появления любого перелома до лечения (соотношение рисков появления 1,28; 95% доверительный интервал 1,07–1,53) было сопоставимым с соотношением рисков появления переломов после лечения (соотношение рисков 1,37; 95% доверительный интервал 1,29–1,45). Общие результаты свидетельствуют в пользу того, что высокая частота появления переломов, которую отмечали в рамках этого исследования среди женщин, применявших медроксипрогестерона ацетат, считается в основном результатом действия других факторов, а не следствием введения медроксипрогестерона ацетата. Инъекции медроксипрогестерона ацетата надлежит использовать как долговременный (в частности более 2 лет) метод контроля рождаемости или лечения эндометрия только тогда, когда другие методы контроля рождаемости или лечения эндометрия не приемлемы. Если требуется использование медроксипрогестерона ацетата в течение длительного времени, нужно оценить минеральную плотность костной ткани у пациентки. При интерпретации результатов исследования минеральной плотности костной ткани у девочек-подростков надлежит учитывать возраст пациента и степень зрелости скелета.
По результатам анализа соотношения риск/польза применения инъекций медроксипрогестерона ацетата надлежит рассмотреть возможность использования других методов контроля рождаемости или лечения эндометрия у женщин, которые имеют следующие факторы риска развития остеопороза:
- хроническое потребление алкоголя и/или курение;
- хроническое использование лекарственных средств, которые могут уменьшать костную массу, таких как противосудорожные препараты или ГКС;
- низкий индекс массы тела или пищевые расстройства, в частности нервная анорексия или булимия;
- заболевание, связанное с нарушением метаболизма костной ткани;
- многочисленные случаи остеопороза в семейном анамнезе.
Всем пациентам предлогается употреблять кальций и витамин D в достаточном количестве.
Контрацепция
У большинства женщин, которые используют суспензию медроксипрогестерона ацетата для инъекций, регистрируют нарушение характера менструального кровотечения (в частности нерегулярные или непрогнозируемые кровотечения/кровянистые выделения, редко — интенсивные или продолжительные кровотечения). При продолжении применения суспензии медроксипрогестерона ацетата для инъекций у все меньшего числа женщин отмечают нерегулярные кровотечения и у все большего — аменорею.
В рамках долговременного наблюдения по типу случай-контроль при использовании суспензии медроксипрогестерона ацетата для инъекций отмечали незначительное повышение или отсутствие повышения общего риска развития рака молочной железы и отсутствие повышения общего риска развития рака яичника, печени или шейки матки, а также длительный защитный результат — снижение риска развития рака эндометрия.
Суспензия медроксипрогестерона ацетата для в/м инъекций имеет длительный контрацептивный результат. Медиана периода контрацепции после последней инъекции лекарства для тех, кто забеременел, составляет 10 мес с диапазоном 4–31 мес и не зависит от длительности применения.
Во время лечения медроксипрогестерона ацетатом у женщин появляется склонность к увеличению массы тела.
В случае развития желтухи надлежит рассмотреть возможность не использовать повторно данное лекарственное средство.
Пациентов нужно проинформировать о том, что суспензия медроксипрогестерона ацетата не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИДа) или других заболеваний, передающихся половым путем.
Рак молочной железы
Сообщалось, что использование комбинированных пероральных эстрогенов/прогестинов у женщин в период постменопаузы увеличивет риск развития рака молочной железы. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, исследования «Инициатива в отношении здоровья женщин» и эпидемиологических исследований (см. Фармакодинамика) продемонстрировали наличие повышенного риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинации эстрогена/прогестина как гормональную терапию в течение нескольких лет. В ходе клинического исследования «Инициатива в отношении здоровья женщин» по применению конъюгированных лошадиных эстрогенов с медроксипрогестерона ацетатом и обсервационных исследований этот чрезмерный риск повышался с увеличением длительности применения препаратов (см. Использование). Кроме этого, сообщалось, что использование эстрогена в комбинации с прогестином приводило к увеличению количества отклонений от нормы результатов маммографии, что требовало проведения дальнейшего оценивания.
Во время нескольких эпидемиологических исследований у женщин, получавших инъекции депо-прогестагенов, не отмечено повышения общего риска развития рака молочной железы по сравнению с пациентками, которые их не получали. Но у женщин, которые в настоящее время получали инъекции депо-прогестагенов или получали их лишь несколько лет назад, регистрировали повышение относительного риска (в частности 2,0 в рамках одного исследования). Основываясь на этих данных, невозможно сделать вывод, считается ли повышение частоты диагностирования рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время получают такое лечение, следствием более внимательного наблюдения таких лиц, биологического эффекта инъекционных прогестагенов или комбинации этих факторов.
Сердечно-сосудистые расстройства
Эстрогены в комбинации с прогестинами или без них не надлежит использовать для предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний. В рамках нескольких рандомизированных проспективных исследований долговременных эффектов (см. Использование) комбинированных схем лечения эстрогеном/прогестином у женщин в период постменопаузы сообщалось о повышении риска развития сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, ИБС, инсульт и венозная тромбоэмболия.
Заболевание коронарных артерий. Рандомизированные контролируемые исследования не свидетельствуют о пользе непрерывного комбинированного применения конъюгированного эстрогена и медроксипрогестерона ацетата для сердечно-сосудистой системы. Два больших клинических исследования «Инициатива в отношении здоровья женщин» по изучению конъюгированных лошадиных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата и исследования влияния заместительной терапии эстрогеном/прогестином на сердце (см. Фармакодинамика) продемонстрировали возможность повышения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в первый год лечения и отсутствие общих преимуществ этой терапии.
В рамках исследования «Инициатива в отношении здоровья женщин» по изучению конъюгированных лошадиных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата у женщин, получавших конъюгированные лошадиные эстрогены/медроксипрогестерона ацетат, отмечали повышение риска развития осложнений ИБС (которые определяли как нелетальный инфаркт миокарда и смерть, связанная с ИБС) по сравнению с пациентками, которые получали плацебо (37 по сравнению с 30 на 10 000 пациенто-лет). Увеличенный риск развития венозной тромбоэмболии возникал в 1-й год и сохранялся в течение всего периода наблюдения (см. Использование).
Инсульт. В ходе клинического исследования «Инициатива в отношении здоровья женщин» по изучению конъюгированных лошадиных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата у женщин, получавших конъюгированные лошадиные эстрогены/медроксипрогестерона ацетат, отмечено повышение риска развития инсульта по сравнению с таковым у пациенток, получавших плацебо (29 по сравнению с 21 на 10 000 пациенто-лет). Увеличенный риск возникал в 1-й год и сохранялся в течение всего периода наблюдения (см. Использование).
Венозная тромбоэмболия/эмболия легочной артерии. Гормональная терапия связана с высоким относительным риском развития венозной тромбоэмболии, то имеется тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. В ходе клинического исследования «Инициатива в отношении здоровья женщин» по изучению конъюгированных лошадиных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата у женщин, получавших конъюгированные лошадиные эстрогены/медроксипрогестерона ацетат, отмечена в 2 раза большая частота развития венозной тромбоэмболии, включая тромбоз глубоких вен и эмболию легочной артерии, по сравнению с женщинами, которые получали плацебо. Увеличенный риск возникал в первый год и сохранялся в течение всего периода наблюдения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Деменция
Исследования памяти в рамках «Инициативы в отношении здоровья женщин» (см. Фармакодинамика), которое было дополнительным исследованием «Инициативы в отношении здоровья женщин» по изучению конъюгированных лошадиных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата, продемонстрировало повышение риска возможного развития деменции у женщин в возрасте старше 65 лет в период постменопаузы. Кроме того, использование конъюгированных лошадиных эстрогенов/медроксипрогестерона ацетата не предотвратило развития когнитивных нарушений легкой степени у этих женщин. Не предлогается использовать гормональную терапию для предупреждения деменции или когнитивных нарушений легкой степени у пациентов в возрасте старше 65 лет.
Рак яичника.
В ходе некоторых эпидемиологических исследований текущее использование только эстрогенов или эстрогенов в сочетании с прогестинами у женщин в период постменопаузы в течение 5 лет или более было связано с повышенным риском развития рака яичника. Использование только эстрогенов или эстрогенов в сочетании с прогестинами в прошлом не сопровождалось повышением риска развития рака яичника. Другие исследования не продемонстрировали значимой связи между этими факторами. В рамках исследования «Инициатива в отношении здоровья женщин» по изучению конъюгированных лошадиных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата сообщалось, что эстроген в комбинации с прогестином повышал риск развития рака яичника, но этот риск не был статистически значимым. В ходе одного исследования пациентки, которые получали заместительную гормональную терапию, имели увеличенный риск развития рака яичника, приводящего к летальному исходу.
Рекомендации по сбору анамнеза и медицинского осмотра
Перед началом любой гормональной терапии надлежит собрать полный медицинский и семейный анамнез. Во время медицинского осмотра в рамках подготовки к лечению и периодических медицинских осмотров нужно уделять особое внимание измерению АД, обследованию молочных желез, брюшной полости и органов малого таза (с цитологическим исследованием шейки матки).
После приема однократной или многократных доз медроксипрогестерона ацетата в виде инъекций может развиваться длительная ановуляция с аменореей и/или нерегулярными менструациями.
Онкология
Медроксипрогестерона ацетат может вызывать развитие кушингоидных симптомов.
У некоторых пациентов, которые используют медроксипрогестерона ацетат, вероятно угнетение функции надпочечников. Медроксипрогестерона ацетат может снижать уровень АКТГ и гидрокортизона в крови.
Врача/персонал лаборатории нужно проинформировать о том, что, кроме эндокринных биомаркеров, перечень которых указан в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, использование медроксипрогестерона ацетата по онкологическим показаниям может также вызывать развитие частичной недостаточности надпочечников (снижение реакции гипофизарно-надпочечниковой системы) во время проведения пробы с метирапоном. Таким образом, оценку способности коры надпочечников реагировать на АКТГ надлежит провести до применения метирапона.
После приема однократной или многократных доз медроксипрогестерона ацетата в виде инъекций может развиваться длительная ановуляция с аменореей и/или нерегулярными менструациями.
Парентеральные лекарственные формы в высоких дозах (в частности при использовании по онкологическим показаниям у женщин в период пременопаузы).
Снижение минеральной плотности костной ткани
Исследований влияния на минеральную плотность костной ткани пероральных форм медроксипрогестерона ацетата или парентеральных форм медроксипрогестерона ацетата в высоких дозах (в частности при использовании по онкологическим показаниям) не проводили. Оценка минеральной плотности костной ткани может быть уместной у некоторых пациентов, принимающих медроксипрогестерона ацетат в течении длительного времени (см. Снижение минеральной плотности костной ткани).
Использование в период беременности и кормления грудью. Медроксипрогестерона ацетат противопоказан беременным.
Некоторые сообщения позволяют предположить при определенных условиях наличие связи между экспозицией прогестагенов в матке в I триместр беременности и патологией половых органов у плода. Дети, рожденные в результате незапланированной беременности, наступившей через 1–2 мес после инъекции медроксипрогестерона ацетата, могут иметь увеличенный риск рождения с малой массой тела, что, в свою очередь, связано с повышенным риском летального исхода в неонатальный период. Такой риск считается низким, поскольку беременность при использовании медроксипрогестерона ацетата наступает нечасто. Полная информация о других лекарственных формах медроксипрогестерона ацетата отсутствует.
Если пациентка забеременела во время применения этого лекарственного средства, ее надлежит проинформировать о существовании вероятной угрозы для плода.
Использование в период кормления грудью. Медроксипрогестерона ацетат и его метаболиты проникают в грудное молоко. Доводы в пользу того, что это может представлять любую угрозу для младенца, отсутствуют.
Дети. Препарат Депо-Провера не показан к применению до наступления менструального периода. Доступны данные исследований у девочек-подростков (12–18 лет) (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. Клинические исследования. Изменения минеральной плотности костной ткани у девочек-подростков (в возрасте 12–18 лет)). Если это не касается потери минеральной плотности костной ткани, безопасность и эффективность лекарства Депо-Провера у девочек-подростков после наступления менструального периода ожидаются такими же, как и у взрослых женщин.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с иными механизмами. Системного изучения влияния медроксипрогестерона ацетата на возможность управлять транспортными средствами или работать с иными автоматизированными системами не проводилось.
Взаимодействия
аминоглютетимид при одновременном использовании с медроксипрогестерона ацетатом в высоких дозах внутрь может существенно снижать концентрацию медроксипрогестерона ацетата в плазме крови. Пациентов, принимающих медроксипрогестерона ацетат в высоких дозах перорально, надлежит предупредить о возможности снижения его эффективности при одновременном использовании аминоглютетимидом.
О случаях взаимодействия с иными лекарственными средствами сообщалось редко (включая пероральные антикоагулянты), однако причины такого взаимодействия не определены. Надлежит принять во внимание способность взаимодействия у пациентов, для лечения которых одновременно используют другие лекарственные средства.
Передозировка
нет необходимости в корректирующих действиях, кроме отмены терапии препаратом.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
