Наименование: ДЕТРУЗИТОЛ, Pfizer Inc.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Толтеродин — это конкурентный специфический антагонист мускариновых рецепторов с селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря по сравнению с таковой в отношении слюнных желез in vivo. Один из метаболитов толтеродина (5-гидроксиметильное производное) обладает фармакологическими свойствами, подобными исходному соединению. У лиц с ускоренным метаболизмом этот метаболит существенно влияет на терапевтический результат лекарства. Терапевтический результат толтеродина достигается через 4 нед (табл. 1).
Таблица 1.Эффективность лечения толтеродином 2 мг 2 раза в сутки после 4 и 12 нед в сравнении с плацебо (суммарные данные). Абсолютные изменения и изменения в % по сравнению с исходным уровнем
n=288
n=151
n=299
n=145
НЗ— незначимы; *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001.
Воздействие толтеродина оценивалось у пациентов, у которых до начала лечения проводили уродинамические исследования, и в зависимости от их результатов распределяли на группу с положительной уродинамикой (моторная ургентность) и с отрицательной уродинамикой (сенсорная ургентность). В пределах каждой группы заболевших распределяли случайным образом для применения толтеродина или плацебо. В этом исследовании не предоставлено достоверных доказательств того, что толтеродин влиял на пациентов с сенсорной ургентностью по сравнению с плацебо.
Воздействие 2 мг 2 раза в сутки и 4 мг 2 раза в сутки толтеродина быстрого действия (толтеродин IR) в таблетках на интервал Q–T оценивали в 4 перекрестных двойных слепых плацебо- и активно-контролируемых (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) исследованиях у здоровых добровольцев — мужчин (n=25) и женщин (n=23) — в возрасте 18–55 лет. Лица с быстрым метаболизмом CYP 2D6 и медленным метаболизмом были представлены где-то одинаково. Дозировка толтеродина 4 мг 2 раза в сутки для добровольцев с медленным метаболизмом (в 2 раза выше максимальной рекомендованой дозировки) была выбрана потому, что она приводит к экспозиции толтеродина, аналогичной таковой экспозиции, которая наблюдалась после сочетанного введения толтеродина 2 мг 2 раза в сутки с мощными ингибиторами CYP 3A4 у пациентов с медленным метаболизмом CYP 2D6.
В табл. 2 обобщены средние значения разницы между исходным и равновесным состоянием измененного интервала Q–T (Fridericia’s Q–TcF и специфических для популяции Q–TcP) по сравнению с плацебо при Cmax толтеродина (1 ч) и моксифлоксацина (2 ч). Интервал Q–T измеряли вручную и автоматическим способом, приведены данные, полученные обоими методами. Причина разницы между автоматическим и ручным считыванием интервала Q–T не выяснена.
Таблица 2Среднее (ДИ) изменений удлинения интервала Q–T: по сравнению с исходными значениями в состоянии равновесия (4-й день применения лекарства) при Тmax (по сравнению с плацебо)
(0,28; 9,74)
(–2,99; 5,30)
(–1,81; 5,81)
(7,1; 16,58)
(1,48; 9,77)
(5,49; 15,12)
(4,53; 12,15)
(15,49; 23,03)
(4,77; 13,03)
(15,32; 22,89)
(5,34; 13,24)
Эффективность в отношении интервала Q–T толтеродина быстрого действия в таблетках оказалась более выраженной для дозировки 8 мг/сут (двойная терапевтическая дозировка) по сравнению с дозой 4 мг/сут. Эффективность толтеродина в дозе 8 мг/сут была не столь значительной, как наблюдаемая после 4 сут применения терапевтической дозировки с активным контролем моксифлоксацином. В этом исследовании удлинение интервала Q–T после воздействия толтеродина оказалось более выраженным у лиц с медленным метаболизмом, чем с быстрым.
Фармакокинетика. Толтеродин быстро абсорбируется. Cmax в сыворотке крови толтеродина и 5-гидроксиметильного производного наблюдается через 1–3 ч после применения. Т½ толтеродина в таблетках составляет 2–3 ч у лиц с быстрым метаболизмом и около 10 ч — с медленным (лишенных CYP 2D6).
Стационарные концентрации достигаются в пределах 2 сут после применения таблеток. Пища не влияет на суммарную экспозицию несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с быстрым метаболизмом, однако уровни толтеродина повышаются при использовании вместе с пищей. Клинически значимые изменения также не ожидаются у пациентов со сниженным метаболизмом.
Абсорбция: после перорального применения толтеродин подвергается системному метаболизму в печени с помощью CYP 2D6, это приводит к образованию 5-гидроксиметильного производного, основного метаболита, который считается фармакологически активным. Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 17% у лиц с быстрым метаболизмом (большинство пациентов) и 65% — с медленным (лишенных CYP 2D6-пути).
Распределение: толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются как правило с альфа-кислотным гликопротеидом. Несвязанные частицы составляют 3,7 и 36% соответственно. Объем распределения толтеродина составляет 113 л.
Метаболизм: после перорального применения толтеродин экстенсивно метаболизируется печенью. Первичный путь метаболизма опосредуется полиморфным ферментом CYP 2D6 и приводит к образованию 5-гидроксиметильного метаболита. Дальнейший метаболизм приводит к образованию 5-карбоксикислотных и N-деалкилированных 5-карбоксикислотных метаболитов, составляющих 51 и 29% метаболитов, определенных в моче, соответственно. Около 7% популяции лишены CYP 2D6-активности. Определенный путь метаболизма для этих лиц (медленные метаболизаторы) — это деалкилирование через CYP 3A4 до N-деалкилированного толтеродина, который не оказывает клинического эффекта. Другая часть популяции относится к быстрым метаболизаторам. Системный клиренс толтеродина у быстрых метаболизаторов составляет около 30 л/ч. У медленных метаболизаторов сниженный клиренс приводит к существенно более высокой концентрации толтеродина (где-то в 7 раз) и незначительным концентрациям 5-гидроксиметильного метаболита.
5-Гидроксиметильный метаболит фармакологически активен и имеет такую же активность, как и толтеродин. Из-за различий в показателях связывания с белками плазмы крови толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита, AUC несвязанного толтеродина у медленных метаболизаторов аналогична комбинированной экспозиции несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с CYP 2D6-активностью при условии такой же схемы дозирования. Безопасность, переносимость и клиническая реакция аналогичны независимо от фенотипа.
После введения 14С-толтеродина около 77% радиоактивности выводится с мочой и 17% — с калом. Менее 1% дозировки определяется как неизмененный препарат и около 4% — как 5-гидроксиметильный метаболит. Карбоксилированный и соответствующий деалкилированный метаболиты составляют около 51 и 29% в моче соответственно.
В диапазоне терапевтических доз фармакокинетика линейная.
Особые популяции пациентов
Нарушение функции печени. Где-то в 2 раза больше экспозиция несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита определена у пациентов с циррозом печени.
Нарушение функции почек. Средняя экспозиция несвязанного толтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита удваивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс инулина/скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин). Уровни в плазме крови других метаболитов у этих пациентов были повышенными (до 12 раз). Клиническое значение увеличенной экспозиции этих метаболитов неизвестно. Нет информации о подобных данных у лиц с незначительной или умеренной почечной недостаточностью.
Состав и форма выпуска
табл. п/о 2 мг, №56
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат дигидрат, натрия крахмал гликолят, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.
1 таблетка содержит: 2 мг толтеродина L-тартрата, что соответствует 1,37 мг толтеродина.
№ UA/4594/01/02 от 15.02.2010 до 15.02.2015
Показания
лечение повышенной активности мочевого пузыря с частыми императивными позывами к мочеиспусканию и/или недержанием мочи.
Применение
рекомендуемая дозировка для взрослых и пациентов приклонного возраста составляет 4 мг/сут (таблетки 2 мг 2 раза в сутки). Дозу возможно понизить до 2 мг/сут, учитывая индивидуальную переносимость лекарства.
У пациентов с нарушениями функции печени и почек рекомендуемая суточная дозировка составляет 2 мг/сут (по 1 мг 2 раза в сутки, вероятно использование препаратов толтеродина в соответствующей дозировке).
Использование одновременно с ингибиторами CYP 3A4: рекомендуемая суточная дозировка составляет 2 мг (по 1 мг 2 раза в сутки) для пациентов, принимающих кетоконазол или другие мощные ингибиторы CYP 3A4.
Противопоказания
повышенная чувствительность к толтеродину или другим компонентам лекарства, задержка мочеиспускания, закрытоугольная глаукома, не поддающаяся лечению, период беременности и кормления грудью, возраст до 18 лет.
Побочные эффекты
толтеродин может вызывать анти-М-холинергические эффекты легкой и средней тяжести, такие как сухость слизистых оболочек, диспепсия и уменьшение слезоотделения.
Ниже указаны побочные реакции, которые рассматриваются как потенциально связанные с препаратом в исследованиях применения толтеродина.
Инфекции и инвазии: бронхит.
Нарушения иммунной системы: аллергические реакции.
Психические нарушения: спутанность сознания.
Нарушения нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость.
Нарушения зрения: патология зрения (включая нарушение аккомодации), сухость глаз.
Со стороны органа слуха: вертиго.
Сосудистые нарушения: гиперемия кожи.
Нарушения со стороны ЖКТ: сухость во рту, боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сухость кожи.
Нарушение со стороны почек и мочеиспускания: затрудненное или болезненное мочеиспускание (дизурия), задержка мочи.
Общие нарушения: боль в груди, утомляемость.
Обследование: увеличение массы тела.
О следующих побочных эффектах сообщалось после внедрения лекарства в клиническую практику.
Нарушения иммунной системы: анафилактоидные реакции.
Психические нарушения: нарушения ориентации, галлюцинации.
Нарушения нервной системы: нарушение памяти.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение.
Нарушения со стороны ЖКТ: диарея.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек.
Общие нарушения: периферический отек.
У пациентов, получающих ингибиторы холинэстеразы для лечения деменции, после начала лечения зафиксированы случаи обострения симптомов деменции (спутанность сознания, дезориентация, бред).
Особые указания
с осторожностью препарат используют у пациентов:
- сриском задержки мочеиспускания;
- сриском сниженной моторики ЖКТ;
- с заболеваниями почек и печени;
- с миастенией гравис.
Интервал Q–T. В исследованиях влияния толтеродина на интервал Q–T результат был более выражен при использовании в дозе 8 мг/сут (в 2 раза превышающей терапевтическую дозу) по сравнению с дозой 4 мг/сут и более выражен у пациентов с медленным метаболизмом CYP 2D6, чем у заболевших с быстрым метаболизмом.
Надлежит с осторожностью назначать толтеродин пациентам с наследственным или документально подтвержденным удлинением интервала Q–T и лицам, применяющим антиаритмические препараты класса IА (хинидин, прокаинамид) или класса III (амлодипин, соталол).
Ингибиторы CYP 3A4: рекомендованная суточная дозировка составляет 2 мг (по 1 мг толтеродина 2 раза в сутки) для пациентов, применяющих сильные ингибиторы CYP 3A4, такие как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые азоловые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол).
Период беременности и кормления грудью. Обследование применения лекарства у беременных не проводили, поэтому назначать им толтеродин не надлежит.
Поскольку данные о выделении толтеродина в грудное молоко отсутствуют, надлежит избегать применения лекарства в период кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения лекарства у детей не установлены.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку лекарственное средство может вызывать нарушение аккомодации и изменять скорость реакции, оно может негативно влиять на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Взаимодействия
вероятно фармакокинетическое взаимодействие с иными лекарствами, метаболизирующимися с участием цитохромов P450 2D6 (CYP 2D6) или CYP 3A4. Но одновременное лечение флуоксетином не приводит к клинически значимому взаимодействию.
Кетаконазол, мощный ингибитор CYP 3A4, существенно увеличивет концентрацию толтеродина в плазме крови при одновременном использовании у лиц со сниженным метаболизмом (то имеется в случае отсутствия CYP 2D6-пути метаболизма). Для пациентов, применяющих кетоконазол или другие мощные ингибиторы CYP 3А4, рекомендованная суточная дозировка лекарства составляет 2 мг.
Клинические испытания показали отсутствие взаимодействия с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел).
Клиническое обследование с маркерами лекарственных препаратов для большинства изоэнзимов Р450 не выявило никаких данных о том, что толтеродин способен ингибировать активность CYP 2D6, 2С19, 2С9, ЗА4 или 1А2.
Передозировка
наибольшая дозировка, которую получали добровольцы, составляла 12,8 мг толтеродина на один прием. Наиболее выраженные симптомы, которые при этом отмечали, — нарушения аккомодации, болезненные позывы к мочеиспусканию.
Передозировка толтеродина может вызывать потенциально тяжелые центральные антимускариновые эффекты. Предлогается лечение физостигмином.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
