Наименование: Дифлюкан (Diflucan)
Форма выпуска, состав и пачка
Капсулы твердые желатиновые, с бирюзовой крышкой и белым корпусом, с маркировкой в виде логотипа «Pfizer» и «FLU-50» черного цвета; содержимое капсул — порошок от белого до бледно-желтого цвета. 1 капс. флуконазол 50 мг. Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат. Состав оболочки капсул: титана диоксид (E171), желатин, краситель патентованный синий (Е131). Состав чернил: шеллаковая глазурь, оксид железа черный (E172), N-бутиловый спирт, промышленный метилированный спирт 74ОР, лецитин соевый, противопенный компонент DC1510.
Капсулы твердые желатиновые, с белыми крышкой и корпусом, с маркировкой в виде логотипа «Pfizer» и «FLU-100» черного цвета; содержимое капсул — порошок от белого до бледно-желтого цвета. 1 капс. флуконазол 100 мг. Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат. Состав оболочки капсул: титана диоксид (E171), желатин. Состав чернил: шеллаковая глазурь, оксид железа черный (E172), N-бутиловый спирт, промышленный метилированный спирт 74ОР, лецитин соевый, противопенный компонент DC1510.
Капсулы твердые желатиновые, с бирюзовыми крышкой и корпусом, с маркировкой в виде логотипа «Pfizer» и «FLU-150» черного цвета; содержимое капсул — порошок от белого до бледно-желтого цвета. 1 капс. флуконазол 150 мг. Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат. Состав оболочки капсул: титана диоксид (E171), желатин, краситель патентованный синий (Е131). Состав чернил: шеллаковая глазурь, оксид железа черный (E172), N-бутиловый спирт, промышленный метилированный спирт 74ОР, лецитин соевый, противопенный компонент DC1510.
Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь белого или почти белого цвета, свободный от видимых загрязнений. 5 мл готовой сусп. флуконазол 50 мг. Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, натрия бензоат, ксантановая камедь, титана диоксид (Е171), сахароза, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия цитрата дигидрат, ароматизатор апельсиновый*. * содержит апельсиновое эфирное масло, мальтодекстрин и воду.
Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь белого или почти белого цвета, свободный от видимых загрязнений. 5 мл готовой сусп. флуконазол 200 мг. Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, натрия бензоат, ксантановая камедь, титана диоксид (Е171), сахароза, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия цитрата дигидрат, ароматизатор апельсиновый*. * содержит апельсиновое эфирное масло, мальтодекстрин и воду.
Раствор для в/в введения прозрачный, бесцветный. 1 мл 1 фл. флуконазол 2 мг 50 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.
Раствор для в/в введения прозрачный, бесцветный. 1 мл 1 фл. флуконазол 2 мг 100 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.
Раствор для в/в введения прозрачный, бесцветный. 1 мл 1 фл. флуконазол 2 мг 200 мг Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.
Раствор для в/в введения прозрачный, бесцветный. 1 мл 1 фл. флуконазол 2 мг 400 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и. Клинико-фармакологическая группа: Противогрибковый продукт.
Фармакологическое действие
Противогрибковый продукт.
Флуконазол – представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. При приеме внутрь и при в/в введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность продукта при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных со сниженным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Установлентакже активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и со сниженным иммунитетом. Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома P450.Терапия флуконазолом по 50 мг/сут на протяжении до 28 суток не влияла на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывал клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев. Однократный или многократный прием флуконазол в дозе 50 мг не оказывает влияние на метаболизм антипирина при их одновременном приеме. Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной другими, нежели Candida albicans, штаммами Candida, которые зачастую не проявляют чувствительности к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.
Фармакокинетика
Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и при приеме внутрь.
Всасывание
После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его уровни в плазме (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме при в/в введении. Одновременный прием пищи не оказывает влияние на абсорбцию при приеме внутрь. Cmax достигается через 0.5-1.5 ч в последствии приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме пропорциональна дозе.
Распределение 90% равновесной концентрации достигается к 4-5-му дню лечения продуктом (при приеме 1 раз/сут). Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет ускорить наступление Css 90% ко 2-му дню. Кажущийся Vd приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками низкое (11-12%). Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме.
У заболевших с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют в пределах 80% от его уровней в плазме. В роговом слое, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое.
При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней в последствии прекращения лечения — только 5.8 мкг/г.
При использовании в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней в последствии приема второй дозы – 7.1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях в последствии 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед составила 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес в последствии завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.
Метаболизм и выведение
Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Циркулирующие метаболиты не обнаружены. Длительный T1/2 из плазмы позволяет принимать флуконазол единоразово при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут или 1 раз/нед. при других показаниях. Были сопоставлены концентрации в слюне и плазме в последствии единоразового приема флуконазола в дозе 100 мг в виде суспензии для приема внутрь (полоскание и сохранение во рту на протяжении 2 мин и проглатывание) и капсулы. Cmax флуконазола в слюне в последствии приема суспензии наблюдалась через 5 мин и в 182 раза превышала максимальную концентрацию в слюне в последствии приема капсулы (достигалась через 4 ч). Примерно через 4 ч концентрации флуконазола в слюне были одинаковыми. Средняя AUC0-96 в слюне была значительно выше при приеме суспензии, чем капсулы. Существенные различия скорости выведения из слюны или показателей фармакокинетики в плазме при использовании двух форм выпуска не выявлены.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Недоношенным детям (в пределах 28 недель развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний T1/2 составил 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-й день примерно до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день примерно до 47 ч (в пределах 27-68 ч). Значения AUC составляли 271 мкг х ч/мл (в пределах 173-385 мкг х ч/мл) в 1-й день, потом увеличивались до 490 мкг х ч/мл (в пределах 292-734 мкг х ч/мл) на 7-й день и снизились примерно до 360 мкг х ч/мл (в пределах 167-566 мкг х ч/мл) к 13-му дню. Vd составил 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в 1-й день, потом увеличился примерно до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1329 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13-й день.
У пожилых больных (65 лет и старше) при единоразовом использовании флуконазола в дозе 50 мг внутрь (в некоторых случаях с одновременным применением диуретика) установлено, что Cmax достигалась через 1.3 ч в последствии приема и составляла 1.54 мкг/мл, средние значения AUC 76.4±20.3 мкг.ч/мл, средний T1/2 состалял 46.2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых больных. Одновременное применение диуретиков не вызывало выраженного изменения AUC и Cmax. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент продукта, выводимого с мочой в неизмененном виде (0-24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0.124 мл/мин/кг) у пожилых больных ниже по сравнению с молодыми. Более высокие значения фармакокинетических параметров у пожилых больных, принимающих флуконазол, вероятно, связаны с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.
Показания
криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в т.ч. у заболевших с нормальным иммунным ответом и у заболевших СПИД, реципиентов пересаженных органов и заболевших с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у заболевших СПИД;
генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в т.ч. у заболевших со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии, заболевших, получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, также у заболевших с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;
кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые оболочки полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в т.ч. у заболевших с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у заболевших СПИД;
генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
профилактика грибковых инфекций у заболевших со злокачественными опухолями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;
микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кожные кандидозные инфекции;
глубокие эндемические микозы у заболевших с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.
Режим дозирования
Лечение можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными. Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.
При вагинальном кандидозе в большинстве случаев эффективен однократный прием продукта.
При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового продукта, лечение надлежит продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков грибковой инфекции. Больным СПИД и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия.
Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают примерно 400 мг, а потом продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от присутствия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у заболевших СПИД в последствии завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать на протяжении очень длительного периода. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет примерно 400 мг в первые сутки, а потом по 200 мг/сут. В зависимости от выраженности клинического эффекта доза может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
При орофарингеальном кандидозе продукт назначают примерно по 50-100 мг 1 раз/сут на 7-14 дней.
При надобности, у заболевших с выраженным снижением иммунитета, лечение можно продолжать на протяжении более длительного времени.
При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, продукт назначают в средней дозе 50 мг 1 раз/сут на протяжении 14 дней в сочетании с местными антисептическими препаратами для обработки протеза.
При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза), например эзофагите, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза составляет примерно 50-100 мг/сут при продолжительности лечения 14-30 дней.
Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у заболевших СПИД в последствии завершения полного курса первичной терапии флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз/нед. При вагинальном кандидозе флуконазол принимают единоразово внутрь в дозе 150 мг.
Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза продукт можно применить в дозе 150 мг 1 раз/мес. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.
Применение продукта в единоразовой дозе у малышей в возрасте до 18 лет и больных старше 60 лет без назначения врача не рекомендуется.
При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают единоразово в дозе 150 мг внутрь. Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у заболевших с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении и в последствии увеличения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще на протяжении 7 сут.
При инфекциях кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 нед., однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед.).
При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз/нед. на протяжении 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг/нед., в то время как для некоторых заболевших оказывается достаточным однократный прием продукта в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение продукта по 50 мг 1 раз/сут на протяжении 2-4 нед. При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. Лечение надлежит продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя).
Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей. При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение продукта в дозе 200-400 мг/сут на протяжении до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет при кокцидиоидомикозе — 11-24 мес, при паракокцидиоидомикозе — 2-17 мес, при споротрихозе — 1-16 мес и при гистоплазмозе — 3-17 мес.
У малышей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Суточная доза для малышей не обязана превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют каждый день 1 раз/сут. При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут.
В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания. Для профилактики грибковых инфекций у заболевших со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, продукт назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и продолжительности сохранения индуцированной нейтропении.
При использовании продукта у малышей в возрасте 4 недель и менее надлежит иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни продукт назначают в такой же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 недель жизни ту же дозу вводят с интервалом 48 ч. У пожилых больных при отсутствии признаков почечной недостаточности продукт назначают в средней дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде.
При единоразовом приеме изменение дозы не требуется. Флуконазол можно принимать внутрь (в форме капсул и суспензии) или вводить в/в (в форме раствора для в/в введения) путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин; выбор пути введения зависит от клинического состояния заболевшего.
При переводе пациента с в/в введения на прием вещества вовнутрь или наоборот изменения суточной дозы не требуется. Капсулы надлежит проглатывать целиком. При приготовлении суспензии для приема внутрь к содержимому одного флакона надлежит добавить 24 мл воды и тщательно взболтать. Перед каждым применением суспензию надлежит взбалтывать.
Раствор продукта для в/в введения содержит 0.9% раствор натрия хлорида; в каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль Na+ и Cl-, следовательно, у заболевших, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.
Побочное действие
Наиболее часто встречались побочные эффекты, которые были зарегистрированы в клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение*, судороги*, изменение вкуса*.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия*, рвота*, гепатотоксичность (включая редкие случаи с летальным исходом), увеличение уровня ЩФ, билирубина, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ), нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, желтуха*.
Со стороны сердечно-сосудистой системы*: увеличение интервала QT на ЭКГ, мерцание/трепетание желудочков. Дерматологические реакции: сыпь, алопеция*, эксфолиативные кожные заболевания*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны системы кроветворения*: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ*: увеличение уровня холестерина и триглицеридов в плазме, гипокалиемия. Аллергические реакции*: анафилактические реакции (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд).
У некоторых заболевших, особо с серьезными заболеваниями (СПИД, злокачественные новообразования), при лечении флуконазолом и сходными продуктами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.
Противопоказания
одновременное применение цизаприда;
одновременное применение терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более;
высокая восприимчивость к флуконазолу, другим компонентам продукта или азольным веществам со сходной с флуконазолом структурой.
С осторожностью назначают продукт при нарушениях показателей функции печени на фоне применения флуконазола, при появлении сыпи на фоне применения флуконазола у заболевших с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при одновременном использовании терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, при потенциально проаритмических состояниях у заболевших с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
Беременность и лактация
Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения продукта у беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении 3 и более месяцев получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза. Связь между этими нарушениями и приемом флуконазола не установлена. Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода. Поэтому женщинам детородного возраста надлежит использовать надежные средства контрацепции. Флуконазол обнаруживают в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому использовать Дифлюкан в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуют.
Применение при нарушениях функции печени
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у заболевших с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости частоты развития гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозы, продолжительности терапии, пола и возраста заболевшего.
Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали в последствии прекращения терапии. Необходимо наблюдать заболевших, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, продукт надлежит отменить.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования.
Особые указания
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у заболевших с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозы, продолжительности терапии, пола и возраста заболевшего. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали в последствии прекращения терапии.
Необходимо наблюдать заболевших, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, продукт надлежит отменить. Во время лечения флуконазолом у заболевших в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при использовании многих продуктов.
При появлении у заболевшего, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, продукт надлежит отменить.
При появлении сыпи у заболевших с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их надлежит тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы. Как и при использовании других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции. Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина надлежит проводить под тщательным контролем. Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ.
При использовании флуконазола увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков тахикардию отмечали очень не часто у заболевших с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями использовать флуконазол надлежит с осторожностью. Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением флуконазола рекомендуется проконсультироваться с врачом.
При использовании флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней.
При сохранении симптомов на протяжении нескольких дней, надлежит обратиться к врачу.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Опыт применения флуконазола свидетельствует о том, что ухудшение способности управлять автомобилем и механизмами, связанное с применением продукта, маловероятно. Передозировка В одном из случаев передозировки флуконазола у 42-летнего заболевшего, инфицированного ВИЧ, в последствии приема 8200 мг флуконазола появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован, его состояние нормализовалось на протяжении 48 ч.
Лечение: адекватный эффект может дать симптоматическая терапия (в т.ч. поддерживающие меры и промывание желудка). Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить его выведение. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50%.
Лекарственное взаимодействие
Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства — производные азола, флуконазол при одновременном использовании с варфарином повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена).
У больных, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время. Азитромицин: при одновременном использовании внутрь флуконазола в единоразовой дозе 800 мг с азитромицином в единоразовой дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия не установлено.
Бензодиазепины (короткого действия): в последствии приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено в последствии приема флуконазола внутрь, чем при его использовании в/в.
При надобности сопутствующей терапии бензодиазепинами больных, принимающих флуконазол, надлежит наблюдать с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина.
Цизаприд: при одновременном использовании флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. мерцание/трепетание желудочков (аритмия типа «пируэт»).
Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан. Циклоспорин: у больных в последствии трансплантации почки применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина.
Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном использовании флуконазола и циклоспорина рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови. Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у заболевших, получающих одновременно диуретики, однако надлежит это учитывать.
Пероральные контрацептивы: при одновременном использовании комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при каждый деньм приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола раз в неделю — AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно.
Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.
Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым увеличением концентрации фенитоина. В случае надобности одновременного применения обоих продуктов надлежит контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке.
Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций в последствииднего. При одновременном использовании флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и продолжительности T1/2 флуконазола на 20%. У заболевших, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола. Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению T1/2 пероральных продуктов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместно флуконазол и пероральные продукты сульфонилмочевины, но при всем этом надлежит учитывать возможность развития гипогликемии.
Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса приводит к повышению сывороточных концентраций в последствииднего. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус и флуконазол, надлежит тщательно наблюдать. Терфенадин: при одновременном использовании азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT.
При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином надлежит проводить под тщательным контролем. Теофиллин: при одновременном использовании с флуконазолом в дозе 200 мг на протяжении 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%.
При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в больших дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина надлежит наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при надобности, скорректировать терапию соответствующим образом. Зидовудин: при одновременном использовании с флуконазолом отмечается увеличение концентраций зидовудина, которое, вероятно, обусловлено снижением метаболизма в последствииднего до его главного метаболита. До и в последствии терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут на протяжении 15 дней больным СПИД и ARC (комплекс, связанный со СПИД) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).
При использовании у ВИЧ-инфицированных больных зидовудина в дозе 200 мг через 8 ч на протяжении 7 дней в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него с интервалом в 21 день между двумя схемами, установлено значительное увеличение AUC зидовудина (74%) при одновременном использовании с флуконазолом.
Больных, получающих такую комбинацию, надлежит наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина. Одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими продуктами, метаболизм которых осуществляется изоферментами системы цитохрома Р450, может сопровождаться увеличением сывороточных концентраций этих средств. При одновременном назначении флуконазола, в случае отсутствия достоверной информации, необходимо соблюдать осторожность.
Больных надлежит тщательно наблюдать. Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, также в последствии тотального облучения тела для пересадки костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола. Перечисленные взаимодействя установлены при многократном использовании флуконазола; взаимодействия с лекарственными препаратами в результате единоразового приема флуконазола неизвестны.
Следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными препаратами специально не изучалось, но оно возможно.
Фармацевтическое взаимодействие
Дифлюкан — раствор для в/в введения совместим со следующими растворами: 20% раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартманна, раствор калия хлорида в глюкозе, 4.2% раствор натрия бикарбоната, аминофузин, изотонический физиологический раствор.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°С. Период годности капсул и раствора для в/в введения – 5 лет.
Период годности порошка для приготовления суспензии для приема внутрь – 3 года. Период хранения готовой суспензии — 14 дней; не надлежит допускать замораживания раствора и суспензии.
Внимание!Перед применением медикамента «Дифлюкан (Diflucan)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Дифлюкан (Diflucan)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
