Наименование: ДИНАСТАТ, Pfizer Inc.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Династат (парекоксиб натрия) считается проформой вальдекоксиба. В рамках диапазона клинических доз вальдекоксиб считается селективным ингибитором ЦОГ-2. Циклооксигеназа отвечает за синтез простагландинов. Различают две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 – изоформа фермента, индуцируемая провоспалительным стимулом, считается ответственной в первую очередь за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также принимает участие в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральная нервная система (индукция лихорадки, восприятие боли и когнитивная функция), также может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 определяли в тканях вокруг язвы желудка у мужчин, но ее отношение к заживлению язв не доказано.
Отличие в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, подавляющими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение для пациентов с риском тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают формирование системного (а следовательно, вероятно, и эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоксан тромбоцитов. Клиническое значение этих наблюдений еще не выявлено.
Исследованиями была установлена эффективность Династата при лечении послеоперационной боли после стоматологических, гинекологических (гистерэктомия), ортопедических (эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов) вмешательств и аортокоронарного шунтирования. Первый ощутимый анальгезирующий результат появляется через 7–13 мин, клинически значимая анестезия наступает через 23–39 мин, а максимальный результат — в течении 2 ч после в/в или в/м однократного введения 40 мг Династата. Выраженность анальгезирующего эффекта дозировки 40 мг сопоставима с соответствующим действием 60 мг введенного в/м или 30 мг введенного в/в кеторолака. Длительность анальгезии после однократной дозировки зависит от введенной дозировки и клинического типа боли, и колеблется от 6 и до более чем 12 ч.
Возможность к снижению надобности в опиоидных анальгетиках
Во время плацебо-контролируемого исследования (n=1050) пациенты после ортопедических и общехирургических операций парентерально получали Династат сначала по 40 мг в/в, а затем по 20 мг 2 раза в сутки в течении не менее 72 ч как дополнение к стандартному лечению, которое включало введение опиоидов по надобности пациента. Уменьшение применения опиоидов при лечении Династатом во 2-й и 3-й день составляло 7,2 и 2,8 мг (37 и 28%) соответственно. Такое снижение применения опиоидов сопровождалось существенно меньшим количеством жалоб пациентов на связанные с применением опиоидов симптомы дистресса. Было продемонстрировано дополнительное уменьшение выраженности боли по сравнению с тем, которое отмечают при использовании только опиоидов. Дополнительные исследования при других видах хирургических вмешательств дали подобные результаты. Нет данных, которые показали бы снижение общей частоты побочных явлений при использовании парекоксиба совместно с опиоидами по сравнению с плацебо.
Воздействие на пищеварительный тракт
При кратковременных исследованиях (7 дней) частота выявления при эндоскопии гастродуоденальных язв и эрозий у здоровых лиц молодого и приклонного возраста (≥65 лет), которые получали Династат (5–21%), была выше, чем в группе плацебо (5–12%), но статистически значимо ниже, чем при использовании НПВП (66–90%).
Обследование безопасности применения лекарства после коронарного шунтирования
В дополнение к обычным сообщениям о побочных эффектах, изначально установленных категории явлений, определенных независимым экспертным комитетом, изучались в ходе двух плацебо-контролируемых исследований безопасности, в которых пациенты получали парекоксиб натрия не менее 3 сут, после чего были переведены на пероральный прием вальдекоксиба общей продолжительностью 10–14 сут. Все пациенты во время лечения получали стандартное обезболивание.
Пациенты получали низкие дозировки ацетилсалициловой кислоты до рандомизации и в течении всего периода обоих исследований при операциях аортокоронарного шунтирования.
В первом исследовании операций аортокоронарного шунтирования оценивались пациенты, которые получали по 40 мг парекоксиба натрия в/в 2 раза в сутки в течении не менее 3 сут с последующим переходом на вальдекоксиб по 40 мг 2 раза в сутки (группа парекоксиба натрия/вальдекоксиба, n=311) или плацебо/плацебо, n=151 в течении 14 сут; обследование было двойным слепым и плацебо-контролируемым. Оценивались девять заведомо определенных категорий побочных явлений (сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения, перикардит, появление или обострение застойной сердечной недостаточности, почечная недостаточность/нарушение функции почек, осложнение язвы верхних отделов ЖКТ, массивные нежелудочно-кишечные кровотечения, инфекции, неинфекционные легочные осложнения и смерть). Частота сердечно-сосудистых/тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда, ишемия, цереброваскулярные расстройства, тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии) в группе парекоксиба/вальдекоксиба была статистически значимо выше (р<0,05) по сравнению с группой плацебо/плацебо как в течении периода в/в введения лекарства (2,2 и 0,0% соответственно), так и в течении всего периода исследования (4,8 и 1,3% соответственно). Осложнения со стороны послеоперационных ран (в основном ран грудины) при лечении парекоксибом/вальдекоксибом отмечали чаще.
Во втором исследовании операций аортокоронарного шунтирования оценивались четыре заведомо определенные категории побочных явлений (сердечно-сосудистые/тромбоэмболические осложнения, нарушение функции почек/почечная недостаточность, язвы верхних отделов ЖКТ/кровотечения, осложнение послеоперационных ран). Пациентов рандомизировали в течении 24 ч после аортокоронарного шунтирования следующим образом: начальная дозировка парекоксиба 40 мг в/в с последующим в/в введением 20 мг каждые 12 ч в течении 3 сут и последующим переводом на пероральный прием вальдекоксиба (20 мг каждые 12 ч) в течении остального периода лечения 10 дней (n=544); плацебо в/в с последующим пероральным приемом вальдекоксиба (n=544); плацебо в/в с последующим пероральным приемом плацебо (n=548). Существенно более высокую (p=0,033) частоту побочных явлений категории «сердечно-сосудистые/тромбоэмболические осложнения» отмечали в группе, которая получала лечение паркекоксибом/вальдекоксибом (2,0%) по сравнению с группой плацебо/плацебо (0,5%). Лечение по схеме плацебо/вальдекоксиб также сопровождалось более высокой частотой сердечно-сосудистых/тромбоэмболических осложнений по сравнению с терапией плацебо, но это различие не было статистически значимым. В трех из шести случаев сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения в группе плацебо/вальдекоксиб развились в течении периода лечения плацебо; эти пациенты не получали вальдекоксиб. Заведомо определенными побочными явлениями, которые отмечали с наибольшей частотой во всех трех группах, были явления категории осложнения со стороны послеоперационной раны, включая глубокие хирургические инфекционные поражения и проблемы с заживлением раны грудины.
Между группами, которые получали активные лекарственные средства и плацебо, не было статистически значимого различия ни в одной из остальных раньше определенных категорий побочных явлений (нарушение функции почек/почечная недостаточность, осложнение в виде язв верхних отделов ЖКТ или осложнения со стороны послеоперационной раны).
Обследование относительно хирургического вмешательства общего профиля
Во время масштабного (n=1050) исследования пациенты после обширных ортопедических/общехирургических вмешательств получали начальную дозу парекоксиба 40 мг в/в, затем по 20 мг в/в каждые 12 ч в течении не менее 3 сут с последующим переводом на пероральный прием вальдекоксиба (20 мг каждые 12 ч) (n=525) в течении оставшихся 10 дней периода лечения, или плацебо в/в и потом плацебо перорально (n=525). Существенных отличий между группами парекоксиба натрия/вальдекоксиба и плацебо относительно общего профиля безопасности, включая четыре заранее определенные категории побочных явлений, приведенные в описанном выше втором исследовании, при операциях аортокоронарного шунтирования не выявлено.
Воздействие на тромбоциты
При исследовании низких многократных доз при участии здоровых лиц молодого и приклонного возраста не отмечено влияния Династата в дозах 20 или 40 мг в сутки на агрегацию тромбоцитов или кровоточивость по сравнению с плацебо. У пациентов молодого возраста введение Династата в дозе 40 мг 2 раза в сутки не влияло на вызванное ацетилсалициловой кислотой угнетение функции тромбоцитов.
Фармакокинетика
После в/в или в/м введения парекоксиб быстро конвертируется путем ферментного гидролиза в печени в вальдекоксиб, который считается фармакологически активным веществом.
Абсорбция
Экспозиция вальдекоксиба после введения разовых доз Династата, как измерено с помощью AUC и Cmax, считается приблизительно линейной в диапазоне клинических доз. AUC и Cmax после введения 2 раза в сутки сохраняют линейность для доз до 50 мг в/в и 20 мг в/м. Равновесные плазменные концентрации вальдекоксиба достигаются в течении 4 сут при введении лекарства 2 раза в сутки.
После в/в и в/м однократного введения 20 мг парекоксиба натрия Cmax вальдекоксиба достигается в течении приблизительно 30 мин и 1 ч соответственно. Экспозиция вальдекоксиба была одинаковой по AUC и Cmax после в/в и в/м введения. Экспозиция парекоксиба по AUC была одинаковой после в/в и в/м введения. Среднее значение Cmax парекоксиба после в/м введения было ниже, чем после в/в болюсного введения, за счет более медленной экстраваскулярной абсорбции при в/м введении. Такое снижение не было клинически значимым, поскольку Cmax вальдекоксиба после в/в и в/м введения парекоксиба натрия были сопоставимыми.
Распределение
Объем распределения вальдекоксиба после в/в введения составляет около 55 л. Связывание с белками плазмы крови достигает около 98% в диапазоне концентрации, достигнутой при использовании максимальных рекомендованных доз 80 мг/сут. Вальдекоксиб (но не парекоксиб) интенсивно проникает в эритроциты.
Метаболизм
In vivo парекоксиб быстро и почти полностью конвертируется в вальдекоксиб и пропионовую кислоту с периодом полураспада в плазме крови около 22 мин. Выведение вальдекоксиба из организма происходит путем активного печеночного метаболизма, в котором задействованы многочисленные метаболические пути, включая изоферменты цитохрома P450 (CYP) 3A4 и CYP 2C9 и глюкуронидацию (около 20%) сульфонамидной части. Было определено, что гидроксилированный метаболит вальдекоксиба (при участии метаболического пути CYP) в человеческой плазме считается активным в роли ингибитора ЦОГ-2. Он составляет около 10% концентрации вальдекоксиба; полагают, что в связи с низкой концентрацией этот метаболит не оказывает значительного клинического действия после введения терапевтических доз парекоксиба натрия.
Выведение
Вальдекоксиб выводится путем метаболизма в печени, при этом <5% неизмененного вальдекоксиба выявляется в моче. Неизмененный парекоксиб в моче не определяется, и только в остаточных количествах — в кале. Около 70% дозировки выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Плазменный клиренс вальдекоксиба составляет приблизительно 6 л/ч. После в/в и в/м введения парекоксиба натрия период полувыведения (T½) вальдекоксиба составляет около 8 ч.
Пациенты приклонного возраста: в ходе фармакокинетических и терапевтических исследований Династат назначали 335 пациентам приклонного возраста (65–96 лет). У здоровых добровольцев приклонного возраста воображаемый общий клиренс вальдекоксиба был снижен, приводя к повышению приблизительно на 40% плазменной экспозиции по сравнению со здоровыми молодыми лицами. При коррекции согласно массе тела равновесная плазменная экспозиция вальдекоксиба была на 16% выше у женщин приклонного возраста по сравнению с мужчинами этой возрастной группы.
Нарушение функции почек: у пациентов с разной степенью почечной недостаточности после в/в введения 20 мг Династата парекоксиб быстро выводился из плазмы крови. Поскольку выделение почками вальдекоксиба не считается важным для его фармакокинетики, изменений его клиренса не выявлено даже у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и у пациентов, которые находятся на гемодиализе.
Нарушение функции печени: умеренные нарушения функции печени не приводят к снижению скорости или величины преобразования парекоксиба в вальдекоксиб. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) лечение надлежит начинать с половины обычной рекомендованной дозировки Династата, а максимальную дозу понизить до 40 мг, поскольку экспозиция вальдекоксиба у таких пациентов считается более чем удвоенной (130%). Пациенты с тяжелым нарушением функции печени не принимали участие в исследованиях, поэтому использование Династата таким пациентам не предлогается.
Доклинические данные по безопасности
Внеклинические данные, полученные с помощью обычного исследования фармакологической безопасности или токсичности повторных доз при двукратном повышении максимальной экспозиции парекоксиба, не представляли особой опасности для людей. Но при исследовании токсичности повторных доз на животных системная экспозиция вальдекоксиба (активного метаболита парекоксиба) составляла около 80% системной экспозиции у здоровых людей приклонного возраста при максимальной рекомендованной терапевтической дозе 80 мг/сут. Прием максимальных доз сопровождался усилением кожных инфекций и удлинением сроков их заживления, вероятно, за счет угнетения ЦОГ-2.
В ходе исследований репродуктивной токсичности на животных отмечали случаи постимплантационных потерь, резорбции и задержки прибавки массы тела плода при использовании доз, которые не вызвали токсичности у матерей. Исследования на животных не выявляли влияния парекоксиба на женскую и мужскую фертильность.
Воздействие парекоксиба на поздних сроках беременности или в пре- и постнатальный периоды не оценивали. При в/в введении однократной дозировки парекоксиба натрия крысам в период лактации выявлены концентрации парекоксиба, вальдекоксиба и активного метаболита вальдекоксиба в молоке, близкие к концентрации в материнской плазме.
Канцерогенный потенциал парекоксиба натрия не оценивали.
Состав и форма выпуска
пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 40 мг фл., №10
Прочие ингредиенты: натрия гидрофосфат безводный (двухосновный натрий фосфат).
Растворитель: натрия хлорид, вода для инъекций.
№ UA/2286/01/02 от 03.11.2009 до 03.11.2014
Показания
кратковременное лечение послеоперационной боли.
Решение относительно назначения селективного ингибитора ЦОГ-2 должно базироваться на индивидуальной оценке всех факторов риска пациента.
Применение
стандартной рекомендованной дозой считается однократное или стартовое введение 40 мг лекарства Династат в/в или в/м, при необходимости в дальнейшем препарат используют каждые 6–12 ч по 20 или 40 мг, но не больше 80 мг/сут. В/в болюсную инъекцию нужно выполнять быстро и непосредственно в вену или существующий внутривенный катетер. В/м инъекция выполняется медленно и глубоко в толщу мышцы.
Пациенты приклонного возраста. Какой-либо коррекции дозировки пациентам приклонного возраста (≥65 лет) не требуется. Но у пациентов приклонного возраста с массой тела <50 кг лечение надлежит начинать половиной стандартной рекомендованной дозировки лекарства Династат и понизить им максимальную суточную дозу до 40 мг.
Нарушение функции печени. У пациентов с незначительным нарушением функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозировки не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) Династат нужно назначать с осторожностью в дозе, которая равна половине обычной рекомендованной дозировки, а максимальную суточную дозу понизить до 40 мг. Относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью), клинический опыт применения лекарства Династат отсутствует, поэтому использовать препарат для лечения этих пациентов не рекомендовано.
Нарушение функции почек. Исходя из фармакокинетики лекарства, нет необходимости в коррекции дозирования Династата при его использовании у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). Для лечения пациентов с тяжелыми (клиренс креатинина <30 мл/мин) нарушениями функции почек или лиц со склонностью к задержке жидкости Династат надлежит использовать в минимальной рекомендованной дозе и тщательно контролировать функцию почек.
Приготовление р-ра
Надлежит восстановить 40 мг Династата, используя 2 мл 0,9% (9 мг/мл) р-ра натрия хлорида. Иными приемлемыми для восстановления растворителями являются только следующие:
- 5% (50 г/л) р-р глюкозы для инфузий;
- 0,45% (4,5 мг/мл) р-р натрия хлорида;
- 5% (50 г/л) р-р глюкозы для инъекций.
Снять с флакона 40 мг парекоксиба фиолетовый защитный колпачок для доступа к центральной части резиновой пробки. Используя стерильные иглу и шприц, набрать 2 мл соответствующего растворителя и ввести иглу через центральную часть резиновой пробки, перемещая растворитель внутрь флакона.
С помощью осторожных вращательных движений полностью растворить порошок и проверить восстановленный препарат перед применением. Все содержимое флакона предназначено для однократного введения.
Перед введением нужно осмотреть восстановленный Династат на предмет наличия твердых частичек и изменения окраски. Если р-р изменил окраску, непрозрачен или содержит твердые частички, его запрещено использовать. Династат нужно ввести в течении 24 ч после восстановления или утилизировать.
Противопоказания
известная повышенная чувствительность к парекоксибу или любому ингредиенту лекарства. Наличие в анамнезе аллергических реакций любого типа, особенно кожных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема или известная гиперчувствительность к сульфонамидам.
Наличие в анамнезе бронхоспазма, крапивницы, острого ринита, полипов носовой полости, ангионевротического отека или аллергических реакций после приема ацетилсалициловой кислоты или НПВП, в том числе других специфических ингибиторов ЦОГ-2.
Активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение.
Тяжелые нарушения функции печени (альбумин плазмы крови <25 г/л или оценка по шкале Чайлд-Пью ≥10).
Воспалительные заболевания кишечника.
Застойная сердечная недостаточность (класс II–IV по NYHA).
Подтвержденная ИБС, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания.
Использование Династата противопоказано для лечения болевого синдрома в послеоперационный период после проведения аортокоронарного шунтирования (АКШ).
III триместр беременности и период кормления грудью.
Детский возраст до 18 лет.
Побочные эффекты
ниже приведены побочные явления, частота появления которых была выше, чем в группе плацебо, во время 12 плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 1543 пациентов относительно оперативных вмешательств стоматологического, гинекологического, ортопедического профиля, а также операций аортокоронарного шунтирования и предоперационного назначения в стоматологической и ортопедической практике. Дозировка лекарства Династат составляла 20 или 40 мг в виде однократной или многократных доз (до 80 мг/сут). Частота отмены лекарства по причине развития побочных реакций в этих исследованиях составляла 5,0% в группе, которая получала Династат, и 4,3% у пациентов, получавших плацебо.
Побочные действия сгруппированы по органам и системам и по частоте появления: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (не может быть оценено на основе доступных данных, включая единичные случаи).
Инфекции и инвазии. Нечасто — аномальные серозные выделения из раны грудины, инфекция раны.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто — послеоперационная анемия; нечасто — тромбоцитопения.
Расстройства трофики и метаболизма. Часто — гипокалиемия.
Психические расстройства. Часто — ажитация, бессонница.
Со стороны нервной системы. Часто — гипестезия. Нечасто — цереброваскулярные нарушения.
Со стороны сердца. Нечасто — брадикардия.
Со стороны сосудистой системы. Часто — АГ, гипотензия. Нечасто обострение гипертензии.
Дыхательные, медиастинальные и торакальные расстройства. Часто — дыхательная недостаточность, фарингит.
Со стороны пищеварительного тракта. Часто — альвеолярный остеит («сухая альвеола»), метеоризм, диспепсия. Нечасто — гастродуоденальные язвы.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Частые — зуд. Нечасто — экхимозы.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто — боль в области спины.
Со стороны почек и мочевыделительной системы. Часто — олигурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто — периферические отеки.
Результаты других исследований. Часто — повышение уровня креатинина в крови. Нечасто — повышение АлАТ, АсАТ, азота мочевины в крови.
Следующие редко отмечаемые серьезные побочные реакции ассоциированы с применением НПВП, которые не могут быть исключены при использовании лекарства Династат: бронхоспазм, гепатит.
Пациенты, которым используют парекоксиб после аортокоронарного шунтирования, имеют более высокий риск таких побочных проявлений, как сердечно-сосудистые/тромбоэмболические проявления, хирургические инфекции или осложнения заживления раны после стернотомии. Сердечно-сосудистые/тромбоэмболические события включают инфаркт миокарда, инсульт/ТИА, эмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен.
Во время постмаркетингового наблюдения получены сообщения о следующих реакциях, которые возникли в связи с применением парекоксиба.
Редко: ОПН, нарушение функции почек, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, боль в животе, тошнота, рвота, диспноэ, тахикардия и синдром Стивенса — Джонсона.
Очень редко: мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит и реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек.
Во время постмаркетингового наблюдения получены сообщения о следующих реакциях, которые выявляли в связи с приемом вальдекоксиба и не могут быть исключены в отношении парекоксиба: токсический эпидермальный некролиз.
Особые указания
клинический опыт лечения препаратом Династат дольше 3 дней ограничен.
Поскольку существует достоверность повышения частоты побочных реакций при использовании парекоксиба в более высоких дозах, других ингибиторов ЦОГ-2 или НПВП, нужно повторно оценить общее состояние пациента, который лечится парекоксибом и при отсутствии увеличения эффекта рекомендовано рассмотреть другие варианты терапии.
Продолжительное использование ингибиторов ЦОГ-2, в том числе парекоксиба, сопровождается повышением риска сердечно-сосудистых и тромботических побочных проявлений. Точная величина повышения риска после применения однократной дозировки не установлена, также не определено, какая именно длительность терапии сопровождается возрастанием риска.
Пациентам со значительными факторами риска кардиоваскулярных осложнений (АГ, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) надлежит назначать парекоксиб лишь после тщательного обдумывания.
В случае ухудшения специфических симптомов у этих пациентов нужно принять соответствующие меры или рассмотреть возможность отмены терапии парекоксибом. Династат не изучали в других процедурах кардиоваскулярной реваскуляризации кроме аортокоронарного шунтирования. Обследование в других областях хирургии, кроме аортокоронарного шунтирования, включали пациентов только с классом физического статуса I–III по ASA (American Society of Anesthesiology).
В связи с недостаточной антиагрегантной эффективностью ингибиторы ЦОГ-2 не используют для замены ацетилсалициловой кислоты в профилактике сердечно-сосудистых тромбоэмболических осложнений. Не надлежит прекращать антиагрегантную терапию в таких случаях.
У пациентов, которые принимают парекоксиб, могут возникать перфорации, язвы или кровотечения из верхних отделов ЖКТ, в некоторых случаях — с летальным исходом. Рекомендовано быть осторожными во время лечения пациентов с очень высоким риском развития гастроинтестинальных осложнений, ассоциированных с НПВП; пациентов приклонного возраста, которые принимают другие НПВП или ацетилсалициловую кислоту, в случае активных заболеваний ЖКТ или при наличии в анамнезе таких состояний ЖКТ, как пептическая язва или кровотечение. Существует риск дальнейшего повышения вероятности побочных явлений со стороны ЖКТ (язва желудка, кишечника или другие осложнения), если парекоксиб натрия назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой (даже в низких дозах).
Династат исследовали при стоматологических, ортопедических, гинекологических (в основном гистерэктомия) оперативных вмешательствах и при аортокоронарном шунтировании. Имеется небольшой опыт применения Династата при других типах хирургических вмешательств, в частности, при операциях на ЖКТ и мочевыводящих путях.
Во время постмаркетингового наблюдения получены сообщения, что у пациентов, принимавших парекоксиб, иногда возникали серьезные кожные реакции, в том числе мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит и синдром Стивенса — Джонсона (иногда с фатальными последствиями). Кроме того, во время постмаркетингового наблюдения получены сообщения о фатальных случаях токсического эпидермального некролиза у пациентов, которые получали вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба), а следовательно, это явление не может быть исключено и в отношении парекоксиба. Наиболее высокий риск развития таких реакций отмечен в начале курса терапии; развитие реакций в большинстве случаев выявляют в течении 1 мес лечения.
Во время терапии врачу надлежит принять соответствующие меры для своевременного выявления серьезных кожных реакций, в частности, назначить пациенту дополнительные консультации. Пациентов надлежит предупредить о необходимости срочно сообщить своему врачу о появлении любых изменений состояния кожи.
Прием парекоксиба надлежит прекратить при первом появлении кожных высыпаний, поражений слизистой оболочки или любых других признаков гиперчувствительности. Известны случаи серьезных кожных реакций при использовании НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, и других лекарственных средств. Надлежит отметить, что частота сообщений о серьезных кожных реакциях выше для вальдекоксиба (активного метаболита парекоксиба) по сравнению с иными селективными ингибиторами ЦОГ-2. Пациенты с аллергией на сульфонамиды в анамнезе могут иметь увеличенный риск кожных реакций. Отсутствие в анамнезе пациентов аллергии на сульфонамиды не исключает риска серьезных кожных реакций.
В период постмаркетингового наблюдения при использовании вальдекоксиба и парекоксиба были сообщения о развитии реакций гиперчувствительности в виде анафилактических реакций и ангионевротического отека. Некоторые из этих реакций возникали у пациентов с реакциями аллергического типа на сульфониламиды в анамнезе. При первых проявлениях гиперчувствительности прием парекоксиба надлежит прекратить.
Во время постмаркетингового наблюдения получены сообщения о развитии острой почечной недостаточности у пациентов, которые получали парекоксиб. Поскольку угнетение синтеза простагландинов может приводить к ухудшению функции почек и задержке жидкости в организме, нужно с осторожностью назначать Династат пациентам с нарушением функции почек, АГ и с нарушением функций сердца, печени или иными состояниями, которые сопровождаются задержкой жидкости.
Надлежит с осторожностью начинать терапию Династатом у обезвоженных пациентов. В таких случаях предлогается сначала провести регидратацию, а затем начать терапию Династатом.
Династат нужно с осторожностью использовать пациентам с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Если во время лечения у пациента отмечают ухудшение функции любой из систем органов, описанных выше, нужно принять соответствующие меры и прекратить прием парекоксиба натрия.
Династат может маскировать симптомы лихорадки и другие признаки воспаления. В отдельных случаях выявляли ухудшение течения инфекций мягких тканей в связи с приемом НПВП и во время неклинических исследований Династата. Надлежит внимательно наблюдать за состоянием послеоперационной раны у пациентов после хирургического вмешательства, которые получают Династат.
Нужна осторожность при одновременном использовании Династата и варфарина или других пероральных антикоагулянтов.
Использование Династата, как и любого лекарства с известной возможностью подавлять синтез циклооксигеназы/простагландинов, не предлогается женщинам, которые планируют беременность.
Несовместимость
При разведении или введении Династат не надлежит смешивать с иными лекарствами в связи с возможностью преципитации. После разведения в соответствующем растворителе Династат может быть введен в систему для в/в инфузии лишь с 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций, 5% р-ром глюкозы для инъекций, р-ром лактата Рингера или 5% р-ром глюкозы и 0,45% р-ром натрия хлорида для инъекций. Введение растворенного лекарства в систему с 5% р-ром декстрозы в р-ре лактата Рингера или с иными в/в р-рами, не указанными в этом перечне, не рекомендовано, поскольку это может послужить причиной преципитации из р-ра.
Династат не надлежит вводить в систему для в/в введения, предназначенную для введения других лекарственных средств. Перед и после инъекции лекарства Династат систему для в/в введения нужно тщательно промыть р-ром, совместимым с препаратом.
Использование в период беременности и кормления грудью. Династат противопоказан в III триместр беременности.
Имеются предположения, что парекоксиб натрия может вызвать серьезные дефекты развития в случае назначения в III триместр беременности. Как и в случае с иными лекарствами, способными подавлять синтез простагландинов, он может быть причиной преждевременного закрытия артериального протока или снижения активности сокращений матки.
Как и другие препараты, ингибирующие ЦОГ-2, Династат не рекомендован женщинам, которые планируют беременность.
Любые данные относительно применения лекарства Династат у беременных женщин или в период родов отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность лекарства. Потенциальный риск для людей неизвестен. Династат не надлежит использовать в течении I–II триместра беременности за исключением случаев безусловной необходимости применения лекарства (то имеется потенциальная польза для пациента превышает потенциальный риск для плода).
Парекоксиб, вальдекоксиб (его активный метаболит) и активные метаболиты вальдекоксиба выделяются в грудное молоко у самок крыс. Неизвестно, выделяются ли эти вещества в грудное молоко человека. Династат не надлежит назначать женщинам в период кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения лекарства у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены. Поэтому препарат не используется у данной категории пациентов.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Воздействие лекарства Династат на управление автомобилем и на работу с механизмами не исследовали. Пациентам, ощущающим головокружение или сонливость после применения лекарства Династат, нужно воздержаться от управления автомобилем или работы с иными механизмами.
Взаимодействия
исследования взаимодействия проводили только у взрослых.
Одновременное использование с опиоидными анальгетиками: опиоидные анальгетики возможно использовать одновременно с парекоксибом, дозирование которого описано в разделе Использование. При клиническом оценивании парекоксиб вводили через установленные интервалы, в то время как опиоиды — по надобности.
Поскольку риск со стороны сердечно-сосудистой системы при использовании специфических ингибиторов ЦОГ-2 может возрастать при повышении дозировки и продолжительности приема, эти препараты надлежит назначать в наименших эффективных суточных дозах и на наиболее краткий срок лечения.
При комбинации р-ра Династата с иными лекарственными средствами может происходить выпадение осадка, поэтому Династат не надлежит смешивать ни с какими иными лекарствами во время восстановления или выполнения инъекции. В случае, если у пациентов одна и та же система для в/в инфузии применяется также для введения других лекарственных средств, ее необходимо тщательно промыть до и после введения Династата для инъекций р-ром с известной совместимостью.
Совместимость с р-рами для в/в инъекций.
После восстановления приемлемым растворителем Династат возможно вводить в/м, в/в или в систему для в/в инфузии, в которой содержится:
- р-р натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%);
- р-р глюкозы для инфузий 50 г/л (5%);
- р-р натрия хлорида 4,5 мг/мл (0,45%) и глюкозы 50 г/л (5%) для инъекций;
- р-р Рингера лактатный для инъекций.
Введение восстановленного лекарства в систему с 5% р-ром декстрозы в р-ре лактата Рингера или с иными в/в р-рами введения, не указанными в этом перечне, не рекомендовано, поскольку это может быть причиной преципитации из р-ра.
Фармакодинамическое взаимодействие
Терапия антикоагулянтами (в частности варфарин или другие антикоагулянты) в течении нескольких первых дней после начала приема пациентами Династата требует мониторинга в связи с повышением риска кровотечений. Поэтому пациенты, принимающие пероральные антикоагулянты, нуждаются в тщательном контроле протромбинового времени, определенного по методу международного нормализованного соотношения, особенно в первые несколько дней после назначения или изменения дозировки парекоксиба.
Династат не влияет на возможность ацетилсалициловой кислоты угнетать агрегацию тромбоцитов и время кровотечения. Клинические исследования показали, что Династат возможно назначать одновременно с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (≤325 мг). Как и при использовании других НПВП, в проведенных исследованиях определен увеличенный риск образования желудочно-кишечных язв или других осложнений со стороны ЖКТ при одновременном использовании парекоксиба и низких доз ацетилсалициловой кислоты, по сравнению с риском, который отмечают при монотерапии парекоксибом.
Одновременное использование парекоксиба натрия и гепарина не влияет на фармакодинамику гепарина (активированное частичное тромбопластиновое время) по сравнению с приемом только гепарина.
НПВП могут снижать воздействие диуретиков и гипотензивных лекарственных средств. Как и для всех НПВП, риск ОПН может возрастать при одновременном использовании ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов или диуретиков с парекоксибом натрия.
Полагают, что одновременное использование НПВП и циклоспоринов или такролимуса усиливает нефротоксическое воздействие последних. При одновременном использовании парекоксиба натрия с любыми иными лекарствами нужен строгий контроль функции почек.
Династат возможно назначать вместе с опиоидными анальгетиками. Клиническими исследованиями установлено, что дневная потребность в опиоидах при одновременном приеме парекоксиба была значительно ниже.
Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику парекоксиба (или его активного метаболита вальдекоксиба)
Парекоксиб быстро гидролизируется до активного метаболита вальдекоксиба. Исследования у людей показали, что метаболизм вальдекоксиба происходит в основном с участием изоферментов CYP 3A4 и 2C9.
Плазменная экспозиция AUC и Cmax вальдекоксиба повышалась (62 и 19% соответственно) при одновременном введении с флуконазолом (в основном ингибитор CYP 2C9), что указывает на необходимость снижения дозировки парекоксиба натрия у пациентов, получающих флуконазол.
Плазменная экспозиция AUC и Cmax вальдекоксиба повышались (38 и 24% соответственно) при одновременном введении кетоконазола (ингибитор CYP 3A4), но коррекции дозирования у пациентов, которые получают кетоконазол, зачастую не требуется.
Воздействие индукции ферментов не изучали. Метаболизм вальдекоксиба может ускоряться при одновременном введении с индукторами ферментов, которыми являются рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон.
Воздействие парекоксиба (или его активного метаболита вальдекоксиба) на фармакокинетику других лекарственных средств
Лечение вальдекоксибом (40 мг 2 раза в сутки в течении 7 сут) приводило к 3-кратному повышению плазменной концентрации декстраметорфана (субстрат CYP 2D6). Таким образом, надлежит быть осторожным при одновременном использовании Династата и лекарственных средств, которые метаболизируются в основном с участием CYP 2D6 и имеют узкий терапевтический индекс (в частности флекаинид, пропафенон, метопролол).
Плазменная экспозиция омепразола (субстрат CYP 2C19) при введении 40 мг 1 раз в сутки повышалась на 46% после введения вальдекоксиба по 40 мг 2 раза в сутки в течении 7 сут, в то время как плазменная экспозиция вальдекоксиба оставалась неизмененной. Эти результаты показывают, что вальдекоксиб способен угнетать CYP 2C19, хотя и не метаболизируется при участии этого изофермента. Таким образом, надлежит с осторожностью назначать Династат вместе с иными лекарственны средствами, которые являются субстратами CYP 2C19 (в частности фенитоин, диазепам или имипрамин).
При исследованиях взаимодействия у пациентов с ревматоидным артритом, которые каждую неделю получали метотрексат в/м, не выявлено клинически значимого влияния перорального приема вальдекоксиба (40 мг 2 раза в сутки) на плазменную концентрацию метотрексата. Но при одновременном введении этих двух лекарственных средств нужен адекватный мониторинг характерной для метотрексата токсичности.
Одновременное использование вальдекоксиба и лития служило причиной значительного снижения сывороточного (25%) и почечного (30%) клиренса лития при повышении на 34% сывороточной экспозиции по сравнению с введением лития отдельно. В начале терапии парекоксибом натрия или после изменения его дозировки у пациентов, которые принимают литий, нужен тщательный контроль плазменной концентрации лития.
Одновременное использование вальдекоксиба с глибенкламидом (субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику (экспозицию) или на фармакодинамику (уровень глюкозы и инсулина крови) глибенкламида.
Инъекционные анестетики: одновременное в/в введение 40 мг парекоксиба натрия с пропофолом (субстратом CYP 2C9) или мидазоламом (субстрат CYP 3A4) не влияло на фармакокинетику (метаболизм и экспозицию) или на фармакодинамику (показатели ЭЭГ, психомоторные тесты и пробуждение от седации) пропофола или мидазолама, при их в/в введении. Кроме того, одновременное введение вальдекоксиба не оказывало клинически значимого влияния на печеночный или интестинальный метаболизм при участии CYP 3A4 принятого перорально мидазолама. В/в введение 40 мг парекоксиба натрия не оказывало существенного влияния на фармакокинетику введенных в/в фентанила или альфентанила (субстраты CYP 3A4).
Ингаляционные анестетики: официальных исследований взаимодействия не проводили. При хирургических исследованиях, во время которых парекоксиб натрия вводили перед оперативным вмешательством, не найдены доказательства фармакодинамического взаимодействия у пациентов, которые получали парекоксиб натрия и ингаляции анестетиков закиси азота и изофлурана.
Передозировка
сообщений о случаях передозировки парекоксиба нет.
В случае передозировки надлежит проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Вальдекоксиб не выводится путем гемодиализа. Стимуляция диуреза или ощелачивание мочи могут быть неэффективными в связи с высокой степенью связывания вальдекоксиба с белками.
Условия хранения
хранить при температуре ниже 30 °C. Только для одноразового применения. После растворения препарат нужно применить срочно.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
