Дивигель

Наименование: ДИВИГЕЛЬ® , Orion Corporation

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Эстрадиола валерат, который считается синтетическим 17β-эстрадиолом, химически и биологически идентичен эндогенному эстрадиолу человека. Компенсирует сниженные уровни эстрогенов у женщин в период менопаузы, уменьшая таким образом выраженность симптомов менопаузы. Эстрогены предотвращают потерю костной массы, которая возникает в период менопаузы или после овариоэктомии.
Трансдермальное использование эстрадиола одновременно с медроксипрогестерона ацетатом способствует снижению уровня общего ХС без изменения показателей ХС ЛПВП. Эффективность Дивигеля для корригирования снижения плотности костной ткани в постменопаузальный период такая же, как и при использовании пероральных эстрогенных препаратов.
Фармакокинетика. Дивигель представляет собой гель эстрадиола на спиртовой основе. При нанесении геля на кожу спирт быстро испаряется и эстрадиол проникает через кожу, попадая в кровеносную систему. Нанесение лекарства на площадь 200–400 см2 (размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Но, если препарат наносить на большую площадь, степень всасывания существенно снижается. Некоторое количество эстрадиола задерживается в подкожной клетчатке, откуда постепенно проникает в системный кровоток. Трансдермальное использование позволяет избежать I стадии печеночного метаболизма. По этой причине колебания концентрации эстрогена в плазме крови при использовании Дивигеля выражены гораздо меньше, чем при использовании пероральных эстрогенов.
При трансдермальном нанесении Дивигеля концентрации эстрадиола в плазме были следующими:

Во время лечения препаратом соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне 0,4–0,7, тогда как при пероральном приеме эстрогенов оно зачастую снижается к уровню <0,2. Стойкий показатель биодоступности составляет 82% по сравнению с эквивалентной дозой эстрадиола валерата, принятой перорально.
Метаболизм и экскреция Дивигеля при трансдермальном использовании аналогичны естественным эстрогенам.

Состав и форма выпуска

гель 0,1 % пакетик 0,5 г, №28

Прочие ингредиенты: карбомер 974Р, триэтаноламин, пропиленгликоль, этанол 96%, вода очищенная.

гель 0,1 % пакетик 1 г, №28

Прочие ингредиенты: карбомер 974Р, триэтаноламин, пропиленгликоль, этанол 96%, вода очищенная.

№ UA/7892/01/01 от 05.07.2013 до 05.07.2018

Показания

симптомы, связанные с дефицитом эстрогенов, при естественной или искусственной менопаузе.
Профилактика постменопаузального остеопороза с высоким риском перелома, когда другие лекарственные средства для предупреждения остеопороза противопоказаны или непригодны.

Применение

Дивигель — это гель для трансдермального применения, предназначенный для продолжительного или циклического лечения. Обычная начальная дозировка составляет 1 г геля в сутки, что соответствует 1 мг эстрадиола. Продолжительность применения и дозировки подбирает врач с учетом индивидуальных особенностей пациентки (в зависимости от клинического состояния, после 2–3 циклов дозу возможно корригировать: от 0,5 до 1,5 г геля в сутки, что соответствует 0,5–1,5 мг эстрадиола в сутки).
Для пациенток с интактной маткой Дивигель нужно комбинировать с терапией прогестагенами с интервалом в 1 мес, используя, в частности, медроксипрогестерона ацетат, норэтиндрон, норэтиндронацетат или дидрогестерон, продолжительностью не менее 12–14 дней.
Прогестагены не рекомендованы женщинам после гистерэктомии, если у них не был диагностирован эндометриоз.
Дивигель надлежит наносить на чистую сухую кожу.
Дозу Дивигеля наносить 1 раз в сутки на кожу бедер или нижней части туловища, регулярно меняя место нанесения. Площадь нанесения — 1–2 ладони. Дивигель не надлежит наносить на молочные железы, лицо, половые органы, а также на участки кожи с раздражением. После нанесения лекарства нужно подождать несколько минут, пока гель подсохнет. Место нанесения не надлежит мыть в течение 1 ч. Надлежит избегать случайного попадания Дивигеля в глаза. Нужно вымыть руки сразу после нанесения геля.
Пациентки, которые не применяли ранее заместительную гормональную терапию (ЗГТ) или переходят на Дивигель после длительной комбинированной терапии, могут начать лечение Дивигелем в любой день. Пациентки, которые переходят на Дивигель после непрерывной ЗГТ, могут начать лечение Дивигелем после окончания последнего лечебного цикла.
При лечении постменопаузальных симптомов надлежит использовать наименьшую эффективную дозу, и продолжительность лечения должна быть как возможно короче.
Если пациентка забыла вовремя нанести гель, надлежит продолжить лечение, как зачастую, на следующий день.
При нерегулярном использовании лекарства могут возникать менструальноподобные маточные кровотечения.

Противопоказания

рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе).
Диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (в частности рак эндометрия).
Влагалищные кровотечения неясной этиологии.
Нелеченная гиперплазия эндометрия.
Тромбоэмболические заболевания вен, в наличии или в анамнезе (тромбоз глубоких вен (ТГВ), эмболия легочной артерии).
Диагностированное повышенное свертывание крови (в частности дефицит протеина С, протеина S или антитромбина).
Острая тромбоэмболия артерий, в наличии или в анамнезе (в частности стенокардия, инфаркт миокарда).
Острые заболевания печени, в наличии или в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функций печени).
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
Порфирия.

Побочные эффекты

в течение первых нескольких месяцев лечения возможны прорывные кровотечения и кровянистые выделения, болезненность или увеличение молочных желез. Эти симптомы зачастую являются кратковременными и исчезают в течении лечения.
Нижеприведенные данные получены при проведении клинических испытаний и в пострегистрационный период. Побочные реакции могут возникать приблизительно у 76% пациентов. Побочными реакциями, которые были зафиксированы у более чем 10% пациентов во время клинических исследований, были реакции в месте нанесения и болезненность молочных желез.
Частота появления побочных реакций имеет следующую классификацию: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); частота неизвестна (запрещено определить по имеющимся данным).
Побочные реакции, которые возникали при трансдермальном использовании эстрадиола
Доброкачественные, злокачественные опухоли и новообразования неопределенного характера (включая кисты и полипы): нечасто — доброкачественные опухоли молочной железы и эндометрия; частота неизвестна — миома.
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — обострение наследственного ангионевротического отека.
Нарушения метаболизма и питания: часто — отек, увеличение массы тела; нечасто — повышение аппетита; частота неизвестна — гиперхолестеринемия1.
Психические расстройства: часто — депрессия, нервозность, сонливость; нечасто — изменения либидо и настроения, тревожность, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания; частота неизвестна — эйфория1, возбуждение1.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — мигрень, парестезии; частота неизвестна — тремор1.
Нарушения со стороны органа зрения: частота неизвестна — нарушения зрения1, сухость глаз1.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — приливы. Нечасто — усиленное сердцебиение; редко — повышение АД, тромбоэмболия вен; частота неизвестна — нарушение мозгового кровообращения, поверхностный флебит1, пурпура1.
Нарушения со стороны респираторной системы, торакальные и медиастинальные расстройства: частота неизвестна — затрудненное дыхание1, ринит1.
Нарушения со стороны пищеварительного тракта: часто — тошнота, рвота, желудочная колика, метеоризм; нечасто — запор; частота неизвестна — боль в животе, вздутие живота, диспепсия1, диарея1, ректальные симптомы1.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: редко — нарушение функции печени и оттока желчи; частота неизвестна — холестатическая желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — акне, облысение, сухость кожи; редко — сыпь; частота неизвестна — контактный дерматит, экзема, изменения ногтевой пластины1, узелковые изменения кожи1, гирсутизм1.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — суставные симптомы, мышечные судороги.
Нарушения со стороны почек и мочеполовой системы: нечасто — повышение частоты позывов к мочеиспусканию и частоты мочеиспускания; частота неизвестна: недержание мочи1, цистит1, обесцвечивание мочи1, гематурия1.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — чувствительность/боль/нагрубание молочных желез, прорывные кровотечения или кровянистые выделения, вагинальные выделения, вульварные/влагалищные симптомы, менструальные расстройства; нечасто — увеличение молочных желез, повышенная чувствительность молочных желез, гиперплазия эндометрия; частота неизвестна — маточные симптомы1.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — раздражение, зуд в месте нанесения, боль, гипергидроз; нечасто — усталость; частота неизвестна — отклонение лабораторных показателей от нормы1, астения1, гипертермия1, гриппоподобные симптомы1, недомогание1.
1Отдельные сообщения. Ввиду незначительного количества людей, которые принимали участие в исследованиях (n=611), на основании полученных результатов приведенные побочные реакции запрещено классифицировать как возникающие нечасто или редко.
Другие побочные реакции, которые возникали при комбинированной терапии эстроген-прогестагенами. Эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные опухоли, в частности рак эндометрия. Венозная тромбоэмболия (в частности ТГВ нижних конечностей или тромбоз вен таза и эмболия легочной артерии), которые чаще появляются у пациенток, применяющих ЗГТ, чем у тех, которые не используют. Вероятно развитие инфаркта миокарда и инсульта. Возможны другие нарушения функции желчного пузыря. Сообщалось об единичных случаях хлоазмы, мультиформной эритемы, узловатой эритемы и геморрагической сыпи. Вероятно развитие деменции у пациенток в возрасте старше 65 лет.
Риск развития рака молочной железы. Риск развития рака молочной железы повышается у женщин, которые применяли комбинацию эстрогена и прогестагена более 5 лет. Риск существенно ниже у женщин, которые применяли монотерапию эстрогеном, чем у применявших эстроген-прогестагенную комбинацию. Степень риска зависит от длительности лечения.
Риск развития рака эндометрия
Пациентки с интактной маткой в период постменопаузы. Риск развития рака эндометрия у женщин с интактной маткой, не применяющих ЗГТ, составляет 5:1000.
Монотерапия эстрогенами не предлогается для ЗГТ женщинам с интактной маткой, так как повышается риск появления рака эндометрия.
По результатам эпидемиологических исследований, повышение риска развития рака эндометрия зависит от длительности монотерапии эстрогенами и дозировки эстрогена и составляет 5–55 дополнительных случаев на 1000 женщин в возрасте 50–65 лет.
Добавление прогестагенов к терапии эстрогенами по крайней мере на 12 дней в течение каждого периода предотвращает повышение этого риска.
Согласно исследованиям, использование комбинированной ЗГТ (циклической или непрерывной) в течение 5 лет не приводит к повышению риска развития рака эндометрия.
Риск развития рака яичника. Длительное использование ЗГТ ассоциируется с незначительным повышением риска развития рака яичника. Согласно исследованиям, за 5 лет проведения ЗГТ зафиксирован только 1 дополнительный случай рака на 2500 пациенток.
Риск развития эмболии вен. ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии, в частности ТГВ или легочной эмболии. Развитие болезни более вероятно в 1-й год ЗГТ.
Риск развития ИБС. Риск развития ИБС несколько повышается у пациенток в возрасте старше 60 лет, которые используют ЗГТ.
Риск развития ишемического инсульта. Относительный риск ишемического инсульта повышается в 1,5 раза у пациенток, которые используют как монотерапию эстрогенами, так и комбинированную эстроген-прогестагенную терапию. Риск геморрагического инсульта в течении ЗГТ не повышается.
Относительный риск не зависит от возраста или длительности лечения, но риск как таковой, очевидно, зависит от возраста, поэтому общий риск развития инсульта с возрастом повышается у пациенток, которые используют ЗГТ.

Особые указания

опыт ЗГТ в лечении женщин в возрасте старше 65 лет незначительный.
ЗГТ надлежит использовать только для устранения постменопаузальных симптомов, которые негативно влияют на качество жизни.
Надлежит тщательным образом оценивать (по крайней мере ежегодно) соотношение риска и пользы терапии.
ЗГТ продолжать до тех пор, пока ее польза превышает риск.
Информация о побочных эффектах, связанных с ЗГТ преждевременной менопаузы, ограничена. Из-за низкого абсолютного риска развития побочных реакций у молодых женщин соотношение риска и пользы для этих женщин может быть более благоприятным, чем у пациенток приклонного возраста.
Исследование. Перед началом или повторным назначением ЗГТ врачу нужно собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, надлежит провести медицинское исследование (включая органы малого таза и молочные железы) с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимой осторожности при назначении лекарства.
В процессе лечения предлогается проводить периодические обследования. Их частота и методы, которые входят в него, определяются для каждой пациентки индивидуально. Женщин надлежит информировать, о каких изменениях в молочных железах нужно сообщать врачу. Исследования, включая маммографию, нужно проводить в соответствии с принятыми нормами и адаптировать к индивидуальным клиническим потребностям каждой пациентки.
Условия, требующие контроля. Если любое из нижеперечисленных состояний есть, встречалось ранее и/или заострялось в период беременности или предыдущей гормональной терапии, пациентка должна находиться под постоянным наблюдением врача. Эти состояния в некоторых случаях могут рецидивировать или обостряться во время лечения Дивигелем, в частности лейомиома (фибромиома) матки или эндометриоз, тромбоэмболические заболевания, если они были в анамнезе, или угроза их появления, факторы риска эстрогензависимых опухолей (в частности I степень наследственности рака молочной железы), АГ, заболевание печени (в частности аденома печени), сахарный диабет с поражением сосудов или без поражения, холелитиаз, мигрень или выраженная головная боль, системная красная волчанка, гиперплазия эндометрия в анамнезе, эпилепсия, БА, отосклероз, наследственный отек Квинке.
Причины немедленного прекращения терапии. Терапию надлежит прекратить в случае, если выявлены противопоказания и при возникновении таких состояний: желтуха или ухудшение функции печени, выраженное повышение АД, новые приступы мигренеподобной головной боли, беременность.
Гиперплазия эндометрия и карцинома. Риск гиперплазии эндометрия и рака повышается, если пациентки с интактной маткой получают лечение только эстрогенами в течение длительного времени. Сообщалось о 2–12-кратном повышении риска развития рака эндометрия, в соответствии с длительностью лечения и дозой эстрогенов, у пациентов, которые используют эстрогены, в сравнении с теми, которые не используют.
После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение, по крайней мере, 10 лет.
У женщин с интактной маткой непрерывная комбинированная терапия эстрогенами и гестагенами или циклическое добавление прогестагена, как минимум, на 12 дней в течение 1 мес или в течение 28 дней, предотвращает риск, связанный с применением эстрогенов.
В течение 1-го месяца лечения могут возникать прорывные кровотечения и кровянистые выделения. Если кровотечение или кровянистые выделения возникают через некоторое время после начала лечения или если это продолжается и после прекращения лечения, причины кровотечения должны быть установлены. При необходимости надлежит сделать биопсию эндометрия, чтобы исключить злокачественную трансформацию клеток.
Лечение эстрогенами без добавления прогестагена может привести к предраковым или злокачественным изменениям в очаге эндометриоза. Таким образом, нужно рассмотреть вопрос о добавлении прогестагена во время терапии эстрогенами пациенткам, которые перенесли гистерэктомию по поводу эндометриоза, особенно у заболевших с установленными очагами эндометриоза.
Рак молочной железы. Риск развития рака молочной железы повышается как у пациенток, которые используют комбинацию эстрогена и гестагена, так и у тех, которые используют только эстроген.
Эстроген-прогестагенная комбинированная терапия. Рандомизированные плацебо-контролируемые и эпидемиологические исследования показали, что использование комбинации эстрогена и прогестагена для ЗГТ увеличивет риск развития рака молочной железы. Результат выражается приблизительно через 3 года.
Монотерапия эстрогенами. У женщин, которые перенесли гистерэктомию, использование эстрогенов для ЗГТ не приводит к повышению риска появления рака молочной железы.
Другие наблюдения показывают незначительное повышение риска развития рака молочной железы, но это повышение намного ниже, чем при применении эстроген-прогестагенной комбинации.
Очевидно повышение риска раковых заболеваний в случае многолетней терапии эстрогенами. Но риск возвращается к исходному уровню через несколько (не больше 5) лет после прекращения лечения.
ЗГТ, особенно эстроген-прогестагенные комбинации, увеличивает плотность тканей молочной железы, что может привести к ухудшению радиологической диагностики рака молочной железы.
Рак яичника. Рак яичника встречается намного реже, чем рак молочной железы. Длительное использование (по меньшей мере 5–10 лет) эстрогенной ЗГТ связано с малым повышением риска развития рака яичника. По данным некоторых исследований, длительное использование комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или даже более низким риском.
Венозная тромбоэмболия. ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии, в частности ТГВ или легочной эмболии. Развитие заболевания вероятнее всего в 1-й год проведения ЗГТ.
У пациенток со склонностью к тромбозам риск развития венозной тромбоэмболии выше. Поскольку ЗГТ может его увеличить, она противопоказана таким пациенткам.
Общие факторы риска развития венозной тромбоэмболии включают прием эстрогенов, пожилой возраст, большие оперативные вмешательства, длительную иммобилизацию, ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2), беременность/послеродовой период, системную красную волчанку и рак. Не достигнуто консенсуса в вопросе о вероятной роли варикозного расширения вен в развитии венозной тромбоэмболии.
Для всех заболевших хирургического профиля должна быть рассмотрена необходимость специальных профилактических мероприятий по борьбе с послеоперационной тромбоэмболией. Если пациентку нужно иммобилизировать в течение длительного времени после плановой операции, предлогается прекращение ЗГТ за 4–6 нед до оперативного вмешательства. Лечение не надлежит продолжать до возобновления надлежащей двигательной активности.
Если в анамнезе у пациентки нет венозной тромбоэмболии, но она имеет близких родственников, которые перенесли тромбоэмболию в молодом возрасте, может быть предложен скрининг, когда ограничения будут тщательным образом пересмотрены.
Для пациенток, которые длительное время принимают антикоагулянты, надлежит тщательно взвесить преимущества и риски ЗГТ.
Лечение надлежит прекратить, если венозная тромбоэмболия развивается в начале терапии. Пациентка должна знать, при возникновении каких симптомов тромбоэмболии надлежит срочно обратиться к врачу (в частности болезненный отек нижней конечности, внезапная боль в груди, затрудненное дыхание).
ИБС. В ходе рандомизированных контролируемых исследований не выявлено защитного эффекта ЗГТ эстроген-прогестагенной комбинации или монотерапии эстрогенами у пациенток с ИБС или у других женщин.
Эстроген-прогестагенная комбинированная терапия. Относительный риск развития ИБС незначительно повышается при применении эстроген-прогестагенной комбинированной терапии. Абсолютный риск развития ИБС зависит от возраста. Количество случаев ИБС в результате эстроген-прогестагенной комбинированной терапии у здоровых женщин в возрасте, близком к менопаузе, очень мало, но с возрастом увеличивается.
Монотерапия эстрогенами. В рандомизированных контролируемых испытаниях не выявлено повышенного риска развития ИБС у женщин после гистерэктомии, которые применяли только эстроген.
Ишемический инсульт. Комбинированная эстроген-прогестерон терапия и монотерапия эстрогенами связана с 1,5-кратным повышением риска появления ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом или после менопаузы. Поскольку риск инсульта существенно зависит от возраста, у женщин, которые используют ЗГТ, общий риск инсульта с возрастом увеличивается.
Другие особенности. Эстрогены могут вызвать задержку жидкости в организме, поэтому пациентки с нарушением функции сердца и почек должны находиться под особым контролем.
Надлежит тщательным образом наблюдать пациенток с гипертриглицеридемией, которые используют ЗГТ. Известно несколько случаев резкого повышения уровня ТГ в плазме крови при применении эстрогенов у таких пациенток, что может привести к развитию панкреатита.
Эстрогены повышают уровень тиреоидсвязывающего глобулина, что приводит к повышению уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы, измеряемого с помощью связанного с белком йода, концентрации Т4 (колоночный или радиоиммунный метод исследования) или концентрации Т3 (радиоиммунный метод исследования). Увеличенный уровень Т3 снижается, что отображает увеличенный тиреоидсвязывающий глобулин, концентрации свободных Т4 и Т3 изменяются.
Могут повышаться концентрации в плазме крови и других связывающих протеинов, в частности кортикоидсвязывающий глобулин, глобулин, связывающий половые гормоны, что приводит к повышению концентрации циркулирующих глюкокортикоидов и половых стероидных гормонов соответственно. Концентрации свободного или биологически активного гормона остаются неизменными. Концентрация других протеинов плазмы может повышаться (ангиотензин/ренин, альфа-1-трипсин, церулоплазмин).
Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы во время беременности. Женщинам со склонностью к хлоазме надлежит свести к минимуму воздействие солнечного света или ультрафиолетового излучения во время ЗГТ.
ЗГТ не делает лучше когнитивные функции. Существует ряд доказательств, что риск развития деменции повышается у женщин в возрасте старше 65 лет в начале и в течении терапии эстрогенами.
Дивигель не считается контрацептивом, поэтому нужно использовать надлежащие средства контрацепции.
Использование в период беременности и кормления грудью. Использование Дивигеля в период беременности и кормления грудью не показано.
Если беременность наступила во время терапии, лечение Дивигелем надлежит срочно прекратить. Но вопрос о необходимости последующего применения лекарства при диагностировании беременности решает врач.
По результатам большинства эпидемиологических исследований, случайное использование эстрогена в период беременности не приводит к тератогенному или фетотоксическому эффекту.
Дети. Препарат у детей не используют.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Препарат не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами.

Взаимодействия

сопутствующее использование препаратов — индукторов печеночных ферментов, особенно цитохрома Р450 (барбитуратов, карбамазепина, гризеофульвина и рифампицина), может ускорять метаболизм эстрадиола.
Ритонавир и нелфинавир, хотя и являются мощными ингибиторами, при одновременном использовании с эстрогенами проявляют, наоборот, индуцирующий результат.
Растительные препараты, которые содержат траву зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов. При трансдермальном использовании препарат минует результат первого прохождения через печень, следовательно, трансдермально нанесенные эстрогены и прогестагены в меньшей мере подвержены влиянию индукторов ферментов, чем гормоны, принятые внутрь.
Клинически увеличенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффекта и изменению характера влагалищного кровотечения.

Передозировка

передозировка эстрогенов может вызывать тошноту, головную боль и вагинальное кровотечение. Согласно нескольким сообщениям, никаких серьезных побочных эффектов не отмечено у детей, которые приняли пероральные контрацептивы с высокой дозой эстрогенов. Лечение симптоматическое.

Условия хранения

при температуре не выше 25 °С.

Присоединяйтесь к нам ВКонтакте, будьте здоровы!