Наименование: ДОРИБАКС, Takeda
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Механизм действия. Дорибакс — синтетический карбапенемовый антибиотик. Дорибакс оказывает бактерицидное действие путем ингибирования биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Дорибакс инактивирует многие важные пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), что приводит к ингибированию синтеза клеточной стенки и последующей гибели клеток.
В исследованиях in vitro показано, что Дорибакс слабо подавляет действие других антибиотиков, а также не подавляется антибиотиками. Описана аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином относительно P.аeruginosa и в отношении грамположительных бактерий с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином.
Соотношение фармакокинетики/фармакодинамики. Доклинические исследования соотношения фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД) показали, что, как и для других бета-лактамных антибиотиков, время, в течение которого концентрация Дорибакса в плазме крови превышает его МИК (%Т>МИК) в отношении инфицирующего патогена, лучше всего коррелирует с его эффективностью.
Моделирование по методу Монте-Карло с использованием данных по чувствительности микроорганизмов, полученных в завершенных исследованиях третьей фазы, и данных о популяционной фармакокинетике показало, что целевые 35%Т>МИК достигнуты у >90% пациентов с нозокомиальной пневмонией, осложненной инфекциями мочевого тракта и интраабдоминальными инфекциями, независимо от функции почек.
Увеличение времени инфузии Дорибакса до 4 ч обеспечивает максимальный %Т>МИК для конкретной дозы и является основой для рекомендации проведения 4-часовых инфузий пациентам с нозокомиальной пневмонией, включая пневмонию, связанную с ИВЛ, при наличии риска того, что данная инфекция вызвана менее чувствительными патогенами. У пациентов с серьезными заболеваниями или с ослабленным иммунным ответом инфузии в течение 4ч могут быть более приемлемыми, если МИК дорипенема для известных или ожидаемых патогенов установлена или может быть >0,5 мг/л, в порядке достижения целевых 50%Т>МИК как минимум у 95% пациентов. Результаты моделирования по методу Монте-Карло подтвердили целесообразность применения 500 мг путем 4-часовых инфузий каждые 8ч у пациентов с нормальной функцией почек при инфекциях, вызванных патогенами, в отношении которых МИК Дорибакса составляет ≤4 мг/л.
Механизмы резистентности. Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию ферментами, гидролизующими карбапенемы, мутантными или приобретенными ПСБ, снижение проницаемости наружной мембраны и активный отток Дорибакса из клетки. Дорибакс устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, продуцируемые грамположительными и грамотрицательными бактериями, за исключением относительно редких карбапенемгидролизирующих бета-лактамаз. Виды, резистентные к другим карбапенемам, в общем проявляют корезистентность к дорипенему. Метициллинрезистентные стафилококковые инфекции следует всегда рассматривать как резистентные к дорипенему. Как и другие противомикробные средства, включая карбапенемы, дорипенем показан для резистентных бактериальных штаммов.
Точка раздела чувствительности и резистентности. Точки раздела МИК, установленные Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), следующие:
Чувствительность микроорганизмов. Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах, и поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении пациентов стяжелыми инфекциями. В случае необходимости следует обращаться к специалисту, если структура местной резистентности такова, что применение данного препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.
Локализованные вспышки инфекций, вызванных микроорганизмами, резистентными к карбапенемам, описаны в Европейском Союзе. Нижеприведенная информация дает приближенное представление о вероятности того, что соответствующие микроорганизмы чувствительны к дорипенему.
Категории чувствительности
Большинство чувствительных видов. Грамположительные аэробы
Enterococcus faecalis*s
Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину) *#
Виды рода Staphylococcus (штаммы, чувствительные к метициллину)#
S.pneumoniae*
Виды рода Streptococcus
Грамотрицательные аэробы
Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Haemophilus influenzae*
Escherichia coli*
Klebsiella pneumoniae*
Klebsiella oxytoca
Proteus mirabilis*
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Providencia stuartii
Виды рода Salmonella
Serratia marcescens
Виды рода Shigella
Анаэробы
Bacteroides fragilis*
Bacteroides caccae*
Bacteroides ovatus
Bacteroides uniformis*
Bacteroides thetaiotaomicron*
Bacteroides vulgatus*
Bilophora wadsworthia
Peptostreptococcus magnus
Peptostreptococcus micros*
Виды рода Porphyromonas
Виды рода Prevotella
Sutterella wadsworthenis
Виды, для которых приобретенная резистентность может быть сомнительной
Acinetobacter baumannii*
Виды рода Acinetobacter
Burkholderia cepacias+
Pseudomonas aeruginosa*
Микроорганизмы, резистентные от природы
Грамположительные аэробы
Enterococcus faecium
Грамотрицательные аэробные
Stenotrophomonas máltophila
Виды рода Legionella
*Виды, относительно которых активность в ходе клинических исследований была доказана;
sвиды, показавшие настоящую промежуточную чувствительность;
+виды с >50% приобретенной резистентностью у одного или более участников;
#все метициллинрезистентные стафилококки следует рассматривать как резистентные к дорипенему.
Фармакокинетика. Концентрации в плазме крови. Средние значения Cmax и AUC0–∞ дорипенема у здоровых добровольцев при исследованиях после введения дозы 500мг в течение 1ч составляли около 23 мкг/мл и 36 мкг⋅ч/мл соответственно. Средние значения Cmax и AUC0–∞ дорипенема у здоровых добровольцев при исследованиях после введения дозы 500 мг и 1 г в течение 4 ч составляли около 8 и 17 мкг/мл и 34 и 68 мкг⋅ч/мл соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек не выявлено признаков кумуляции Дорибакса после многократных в/в инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч в течение 7–10 дней.
Фармакокинетика дорипенема после разовой дозы путем 4-часовой инфузии у взрослых с муковисцидозом аналогична таковой у взрослых без муковисцидоза. Соответствующих хорошо контролируемых исследований по установлению безопасности и эффективности дорипенема с участием пациентов с муковисцидозом не проводилось.
Распределение. Средняя степень связывания Дорибакса с белками плазмы крови составляет 8,1% и не зависит от его концентрации в плазме крови. Объем распределения в стационарном состоянии составляет примерно 16,8 л, что подобно объему внеклеточной жидкости у человека. Дорибакс хорошо проникает в биологические жидкости и ткани, например в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и мочу.
Метаболизм. Метаболизм Дорибакса в микробиологически неактивный метаболит с открытым кольцом происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-I. Отмечен метаболизм Дорибакса под действием изоферментов системы CYP 450. В исследованиях in vitro установлено, что дорипенем неподавляет и не индуцирует активность CYP-изоформ 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4.
Выведение. Дорибакс выделяется преимущественно почками в неизмененном виде. У здоровых молодых добровольцев конечный Т½ Дорибакса из плазмы крови составляет примерно 1ч, а клиренс из плазмы крови составляет около 15,9 л/ч. Средний почечный клиренс — 10,3 л/ч.
Величина этого показателя, наряду со значительным снижением элиминации Дорибакса при его введении с пробенецидом, свидетельствует о том, что Дорибакс подвергается клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. У здоровых молодых добровольцев, которые получили одну дозу (500мг) Дорибакса, 71% дозы выявлено в моче в неизмененном виде и 15%— в виде метаболита с открытым кольцом. После введения одной дозы 500мг радиоактивно меченного Дорибакса молодым здоровым взрослым в их кале выявлено <1%общей радиоактивности. Фармакокинетика дорипенема является линейной придозе от 500мг до 2г при в/в инфузии в течение 1 или 4 ч.
Пациенты с нарушением функции почек (с почечной недостаточностью). После введения одной дозы 500 мг Дорибакса AUC увеличилась соответственно в 1,6; 2,8 и 5,1раза у пациентов с легкой (клиренс креатинина— 51–79 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина— 31–50 мл/мин) и тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) по сравнению с AUC подобранных по возрасту здоровых добровольцев с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом будет значительно выше у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Коррекция дозы необходима для пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности. Коррекция дозы Дорибакса необходима пациентам, которые находятся на длительной почечной заместительной терапии. В исследовании, в ходе которого 12пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности получали разовую дозу 500мг дорипенема в течение часовой инфузии, системная экспозиция дорипенема и дорипенема-М-1 была увеличена по сравнению со здоровыми добровольцами. Объем дорипенема и дорипенема-М-1, который удалялся в течение 12-часовой веновенозной гемофильтрации, составил примерно 28 и 10%дозы соответственно, в течение 12-часовой веновенозной гемодиафильтрации — примерно 21 и 8%дозы соответственно. Рекомендации по дозированию для лиц, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, были разработаны для достижения системной экспозиции дорипенема на таком же уровне, как у пациентов с нормальной функцией почек, получающих 500 мг дорипенема в течение часовой инфузии, для поддержания концентраций дорипенема выше уровня МИК 1 мг/л для не менее 35% дозового интервала и для обеспечения экспозиции дорипенема и метаболита дорипенема-М-1 ниже тех, которые наблюдались при часовой инфузии 1г дорипенема каждые 8ч у здоровых добровольцев. Эти рекомендации по дозированию получены по данным моделирования у лиц с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, и учитывают потенциальное повышение клиренса карбапенемов другими путями у пациентов с ОПН по сравнению с лицами с ХПН. Дорипенем-М-1 выводился медленно в группе пациентов, а Т½ (и AUC) не был достаточным образом определен. Поэтому нельзя исключать, что у пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, концентрации будут выше, а также будут выше концентрации метаболита, наблюдавшиеся после введения 1г дорипенема путем часовой инфузии каждые 8ч у здоровых добровольцев. Последствия in vivo повышенной экспозиции метаболита неизвестны, поскольку недостаточно данных офармакологической активности, за исключением антимикробиологических. Если пациенту, который находится на длительной почечной заместительной терапии, повысить дозу, системная экспозиция дорипенема-М-1 может увеличиться еще выше. Клинические последствия такого увеличения неизвестны.
AUC дорипенема и микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом в значительной степени повышены у пациентов, которым необходим гемодиализ, по сравнению со здоровыми добровольцами. В ходе исследования, в котором 6добровольцев с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся нагемодиализе, получали одну дозу 500мг дорипенема путем инфузии, количество дорипенема и дорипенема-М-1, которые удалились в течение 4-часовой процедуры диализа, составляло 46 и 6%дозы соответственно. Для разработки рекомендаций относительно дозирования для пациентов, находящихся на гемодиализе, с перерывами и при методах диализа, отличных от длительной почечной заместительной терапии, информации недостаточно.
Пациенты с нарушениями функции печени (печеночной недостаточностью). У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика Дорибакса неустановлена. Поскольку Дорибакс практически не подлежит печеночному метаболизму, на его фармакокинетику не должна влиять печеночная недостаточность.
Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста на фармакокинетику дорипенема изучали у здоровых мужчин и женщин (в возрасте 66–84 лет). AUC дорипенема была увеличена на 49% у добровольцев пожилого возраста по сравнению с молодыми взрослыми добровольцами. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями функции почек. Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста с нормальной (для их возраста) функцией почек, кроме случаев умеренной и тяжелой степени почечной недостаточности.
Пол. Влияние пола на фармакокинетику дорипенема изучали у здоровых мужчин и женщин. AUC Дорибакса была на 13% больше у женщин по сравнению смужчинами. Не требуется коррекции дозы в зависимости от пола пациента.
Расовая принадлежность. Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику Дорибакса оценивали путем популяционного фармакокинетического анализа. Нет значительных различий между расовыми группами по среднему клиренсу дорипенема, поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности.
Состав и форма выпуска
№ UA/9213/01/01 от 20.01.2014 до 20.01.2019По рецепту
Показания
нозокомиальная пневмония, включая пневмонию, связанную сИВЛ.
Осложненные интраабдоминальные инфекции.
Осложненные инфекции мочевого тракта.
Необходимо руководствоваться официальными рекомендациями относительно применения антибактериальных препаратов.
Применение
рекомендуемые дозы испособ применения приведены втаблице:
*Следует оценить возможность применения 1г 2 раза в сутки в виде 4-часовой инфузии для пациентов с повышенным клиренсом креатинина (частично— для лиц с клиренсом креатинина (≥150мл/мин) и/или при инфекциях, вызванных неферментирующими грамотрицательными патогенами (такие как Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.);
**основаны преимущественно на ФК/ФД-анализе, 4-часовые инфузии могут быть более приемлемыми для инфекций с менее чувствительным патогенезом (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Этот режим дозирования также обоснован для очень тяжелых инфекций.
Продолжительность лечения препаратом Дорибакс, как правило, составляет 5–14дней и определяется тяжестью, локализацией инфекции и клиническим ответом пациента.
Продолжительность лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией, включая пневмонию, связанную с ИВЛ, составляет от 10 до 14 дней и часто находится в верхней части диапазона для лиц, инфицированных неферментирующим грамотрицательным возбудителем (таким как Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.).
Дорипенем применяли до 14 дней в ходе клинических исследований, безопасность длительного лечения не установлена. После начала терапии препаратом Дорибакс в/в возможен переход на соответствующую пероральную терапию для завершения курса лечения после установления клинического улучшения.
Пациенты с почечной недостаточностью
Для лиц с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина >50–≤80 мл/мин) дозу корректировать не требуется.
Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥30 до ≤50 мл/мин) доза Дорибакса должна составлять 250мг каждые 8ч.
Для пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) доза Дорибакса должна составлять 250 мг каждые 12 ч.
Учитывая ограниченные клинические данные и ожидаемое повышение распределения дорипенема и его метаболита (дорипенем-М-1), Дорибакс следует состорожностью применять у лиц с тяжелой степенью почечной недостаточности.
Пациенты, находящиеся на диализе
Рекомендации по дозировке и применению Дорибакса у пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, приведены в таблице.
ДПЗТ — длительная почечная заместительная терапия; ДВВГ — длительная веновенозная гемофильтрация; ДВВГДФ — длительная веновенозная гемодиафильтрация; МИК — минимальная ингибирующая концентрация;
адля пациентов с ОПН, находящихся на ДПЗТ, время инфузии должно составлять 4ч, поскольку у пациентов с ОПН может увеличиваться непочечный клиренс карбапенемов;
бдля пациентов с ХПН могут быть приемлемыми 1- или 4-часовые инфузии. По данным исследований ФК/ФД, 4-часовая инфузия может быть более приемлемой для максимизации интервала между инфузиями для достижения концентрации дорипенема в плазме крови уровня МИК (%Т>МИК).
Рекомендации по дозированию для возбудителей с МИК >1 мг/л не установлены для пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии из-за возможности кумуляции дорипенема и его метаболита дорипенема-М-1. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, из-за наличия ограниченных клинических данных и ожидаемого повышения концентрации метаболита дорипенема-М-1.
Нет достаточной информации для формулирования рекомендаций относительно пациентов, находящихся на гемодиализе.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
Нет необходимости в коррекции дозы для лиц пожилого возраста, за исключением случаев умеренной и тяжелой степени почечной недостаточности.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Не требуется коррекции дозы.
Способ применения
Дорибакс растворяют, затем разводят перед применением в виде в/в инфузии в течение 1 или 4 ч.
Каждый флакон только для разового использования.
Приготовление р-ра
Приготовление 500 мг р-ра для инфузий.
1. Добавить 10 мл воды для инъекций или 0,9% р-ра натрия хлорида (физиологический р-р) и взбалтывать до получения суспензии.
2. Проверить суспензию визуально на отсутствие посторонних частиц. Примечание: суспензия не используется для инфузии.
3. Удалить суспензию с помощью шприца и иглы и добавить к 100 мл физиологического р-ра (0,9%) или 5% р-ра глюкозы и перемешать до полного растворения. Провести инфузию р-ра для введения дозы 500 мг.
Приготовление 250 мг р-ра для инфузий для пациентов с умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности.
1. Добавить 10 мл воды для инъекций или 0,9% р-ра натрия хлорида (физиологический р-р) и взболтать до получения суспензии.
2. Проверить суспензию визуально на отсутствие посторонних частиц. Примечание: суспензия не используется для инфузии.
3. Удалить суспензию с помощью шприца и иглы и добавить к 100 мл физиологического р-ра (0,9%) или 5% р-ра глюкозы и перемешать до полного растворения.
4. Удалить 55 мл этого р-ра. Провести инфузию оставшимся р-ром для обеспечения дозы 250 мг.
Дорибакс р-р для инфузий от прозрачного бесцветного до прозрачного светло-желтого цвета. Изменения в окраске в этих пределах не влияют на эффективность препарата.
Неиспользованный р-р или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
Противопоказания
гиперчувствительность к действующему веществу. Гиперчувствительность к любым карбапенемам.
Тяжелая гиперчувствительность (например анафилактические реакции, тяжелая кожная реакция) к любым бета-лактамным антибиотикам (например пенициллинам или цефалоспоринам).
Побочные эффекты
побочные реакции, которые наблюдали вклинических исследованиях
Частота побочных реакций при применении Дорибакса во время клинический исследований по 500мгкаждые 8ч составила 32%. Дорибакс был отменен всвязи спобочными реакциями у0,1% пациентов. Побочными реакциями, которые привели котмене Дорибакса, были тошнота (0,1%), диарея (0,1%), зуд (0,1%), грибковые инфекции вульвы (0,1%), повышение уровня печеночных ферментов (0,2%) икожная сыпь (0,2%).
Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль (10%), диарея(9%) итошнота (8%).
Побочные реакции, отмеченные во время клинических исследований и в постмаркетинговый период, приведены ниже. Частота побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).
В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения выраженности тяжести.
Инфекции и инвазии: часто — кандидоз ротовой полости, грибковые инфекции вульвы.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, нейтропения.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности; неизвестно — анафилактические реакции.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; нечасто — судороги.
Со стороны сосудистой системы: часто — флебит.
Со стороны пищеварительного тракта: часто — тошнота, диарея; нечасто — колит, вызванный Clostridium difficile.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня печеночных ферментов.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь; неизвестно — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.
Особые указания
у пациентов, которые получают бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, а иногда летальные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо расспросить о том, были ли у него реакции гиперчувствительности на другие активные субстанции этого класса или беталактамные антибиотики. Больным, имевшим ранее такие реакции, Дорибакс следует применять с осторожностью. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на Дорибакс его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные острые реакции гиперчувствительности (анафилактические) требуют неотложной терапии.
Во время лечения другими карбапенемами редко отмечали судороги. Во время клинических исследований судороги чаще возникали у пациентов с имеющимися расстройствами нервной системы (например инсульт или судороги в анамнезе), нарушениями функции почек и при применении препарата в дозе выше 500 мг. При выборе Дорибакса для лечения конкретного пациента следует принять во внимание целесообразность применения антибиотиков группы карбапенемов, основываясь на таких факторах, как тяжесть течения заболевания, распространенность резистентности среди других групп антибактериальных препаратов и риск выделения карбапенемрезистентного возбудителя.
Необходимо быть осторожными с выбором и дозой антибиотика для лечения пациентов с поздней стадией пневмонии, ассоциированной с ИВЛ (>5 дней госпитализации), или других нозокомиальных пневмоний, вызванных возбудителями со сниженной чувствительностью или Pseudomonas spp. и Acinetobacterspp. (см.ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Одновременное использование с аминогликозидом показано при инфекции, обусловленной Pseudomonas aeruginosa (см. ПОКАЗАНИЯ).
Псевдомембранозный колит, вызванный С.difficile, может возникать при лечении почти всеми антибактериальными препаратами и варьировать от легкого до угрожающего жизни. Поэтому необходимо помнить об этом осложнении при возникновении диареи упациента, получающего Дорибакс. Применение Дорибакса, как и других антибиотиков, связано с возникновением и отбором штаммов со сниженной чувствительностью. Пациента следует тщательно контролировать во время лечения. При развитии суперинфекции требуется принять соответствующие меры. Длительного лечения дорипенемом следует избегать. Одновременное применение Дорибакса и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). При исследовании ингаляционного применения отмечено возникновение пневмонита. Дорибакс не следует вводить таким путем.
Концентрация метаболита дорипенема-М-1 у пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, может быть повышенной, однако нет доступных данных исследований in vivo. У метаболита недостаточная целевая фармакологическая активность, но другие фармакологические эффекты неизвестны, поэтому рекомендуют тщательный клинический мониторинг.
Характеристики групп пациентов, лечившихся в ходе клинических исследований. В ходе двух клинических исследований, которые касались нозокомиальной пневмонии (979 пациентов), у 60% пригодных для клинической оценки пациентов диагностирована пневмония, связанная с ИВЛ. Среди больных, находившихся на ИВЛ, у 50% была поздняя инфекция (возникшая через 5 дней и более после начала ИВЛ), состояние 54% пациентов оценивалось по шкале APACHE II выше 15баллов и 32% — одновременно применяли аминогликозиды (76% более 3дней).
В ходе двух клинических исследований, которые касались осложненных интраабдоминальных инфекций (962 пациента), частой инфекцией у пациентов, лечившихся Дорибаксом, был осложненный аппендицит (62%). 51% из них имели генерализованный перитонит в начале. Другие инфекции включали перфорацию толстой кишки (20%), осложненный холецистит (5%) и инфекции другой локализации (14%). Состояние 11% пациентов оценивалось по шкале APACHE II более 10баллов. 9,5% имели постоперационные инфекции, 27% — одиночные или сложные интраабдоминальные абсцессы и 4% — сопутствующую бактериемию в начале.
В ходе двух клинических исследований, которые касались осложненных инфекций мочевых путей (1179 пациентов), у 52% пациентов, которые лечились Дорибаксом, отмечали осложненные инфекции нижнего отдела мочевого тракта и у 48% был пиелонефрит, в том числе осложненный — у 16% пациентов. У 54% пациентов были постоянные осложнения, у 9% — сопутствующая бактериемия и 23% были инфицированы левофлоксацинрезистентными уропатогенами в начале.
Опыт лечения пациентов с очень ослабленным иммунитетом, получавших иммуносупрессивную терапию, и лиц с тяжелой степенью нейтропении ограничен, поскольку эти группы пациентов были исключены из третьей фазы исследований.
Период беременности икормления грудью. Беременность. Нет достаточных клинических данных применения Дорибакса впериод беременности. Исследования наживотных непоказали прямого или косвенного отрицательного влияния напериод беременности/эмбриональное развитие, роды или постнатальное развитие.
Потенциальный риск для человека неизвестен. Дорибакс следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
Кормление грудью. Не известно, проникает лидорипенем вгрудное молоко женщины. Исследования наживотных показали, что препарат и его метаболиты экскретируются вгрудное молоко. При продолжении терапии дорипенемом следует взвесить необходимость лечения матери или кормления грудью ребенка.
Фертильность. Нет клинических данных о влиянии Дорибакса на репродуктивную функцию. При в/в введении Дорибакса крысам не выявлено отрицательного влияния на спаривание или неспособность к рождению, или послеродового развития и фертильность потомства при дозах не выше 1г/кг/сут (основываясь на AUC, для человека — 500мг каждые 8 ч).
Дети. Дорибакс не рекомендуется назначать детям (в возрасте до 18 лет) из-за недостатка данных по безопасности и эффективности его применения.
Способность влиять наскорость реакции при управлении транспортными средствами илиработе сдругими механизмами. Непроведено исследований относительно оценки влияния Дорибакса наспособность управлять транспортными средствами иработать смеханизмами. Исходя из данных об отмеченных побочных эффектах, не ожидается, что Дорибакс будет влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с техникой.
Взаимодействия
Дорибакс не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р 450. На основании исследований in vitro не ожидают, что дорипенем будет ингибитором или индуктором активности CYP 450. Поэтому CYP 450-зависимых взаимодействий не ожидается.
Одновременное применение дорипенема и вальпроевой кислоты значительно снижает концентрацию последней в плазме крови до уровня ниже терапевтического. Сниженный уровень вальпроевой кислоты может привести к неадекватному контролю судорог. Во время исследований взаимодействия концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови была заметно снижена (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) была снижена на 63%) после одновременного применения вальпроевой кислоты и дорипенема. Взаимодействие имело быстрое начало. Поскольку пациентам ввели только 4дозы дорипенема, снижение уровня вальпроевой кислоты с длительным одновременным применением не исключено. Снижение уровня вальпроевой кислоты отмечено при одновременном применении с другими карбапенемами, снижение уровня вальпроевой кислоты на 60–100% достигалось в течение 2дней. Поэтому следует подбирать альтернативную антибактериальную или дополнительную противосудорожную терапию.
Пробенецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию и снижает почечный клиренс Дорибакса. В ходе исследований взаимодействия среднее значение AUC увеличилось на 75% после одновременного применения с пробенецидом. Поэтому одновременное применение Дорибакса и пробенецида не рекомендуют.
Хранение приготовленного р-ра. После растворения в стерильной воде для инъекций или 0,9% р-ре хлорида натрия (физиологический р-р) суспензию Дорибакса можно хранить во флаконе в течение 1ч перед ее разведением в инфузионном р-ре.
В таблице указаны сроки хранения разведенного Дорибакса физиологическим р-ром или 5% р-ром глюкозы:
*После изъятия изхолодильника инфузионные р-рыможно держать при комнатной температуре при условии, что суммарное время хранения вхолодильнике, время достижения комнатной температуры ивремя инфузии непревышают времени стабильности вхолодильнике;
#5% р-р глюкозы не следует применять для инфузии длительностью более 1 ч.
В р-ре, приготовленном для применения, химическая и физическая стабильность была показана для соответствующих периодов и р-ров, указанных в таблице.
С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если препарат не использован немедленно, срок и условия хранения приготовленного р-ра перед применением являются ответственностью потребителя и обычно не превышают 24 ч при температуре 2–8 °С, за исключением случаев, когда разведение проводили в контролируемых и валидизированных асептических условиях.
Передозировка
в первой фазе исследования у здоровых добровольцев, получавших 2 г дорипенема путем 1-часовых инфузий каждые 8 ч в период 10–14 дней, была высокой частота высыпаний (5 из 8 пациентов). Высыпания исчезали в течение 10 дней после окончания применения дорипенема.
В случае передозировки следует прекратить введение Дорибакса и осуществлять поддерживающие мероприятия по его элиминации почками. Дорибакс удаляется из организма путем гемодиализа, однако не описано ни одного случая применения гемодиализа при передозировке.
Условия хранения
в оригинальной упаковке при температуре невыше 30°С.
UA/TAK/1116/0047
