Наименование: Экселон (Exelon)
Форма выпуска, состав и пачка
Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с площадью контактной поверхности 5 см2, круглая, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, с надпечаткой «AMCX» на подложке пластыря. 1 ТТС выделение на протяжении 24 ч ривастигмин 9 мг 4.6 мг. Вспомогательные вещества: D,L-α-токоферол, поли(бутилметакрилат, метилметакрилат), акриловый сополимер. Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, диметикон (силиконовое масло 12.500 cSt), D,L-α-токоферол.
Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с площадью контактной поверхности 10 см2, круглая, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, с надпечаткой «BHDI» на подложке пластыря. 1 ТТС выделение на протяжении 24 ч ривастигмин 18 мг 9.5 мг. Вспомогательные вещества: D,L-α-токоферол, поли(бутилметакрилат, метилметакрилат), акриловый сополимер. Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, диметикон (силиконовое масло 12.500 cSt), D,L-α-токоферол.
Клинико-фармакологическая группа: Селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы головного мозга. Препарат для лечения деменции.
Фармакологическое действие
Ингибитор холинэстеразы. Ривастигмин, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает нейротрансмиссию. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона.
Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.
Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента. У молодых здоровых мужчин при использовании ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается примерно на 40% на протяжении первых 1.5 ч. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 ч. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3.6 ч.
У больных с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 мг 2 раза/сут (наибольшая доза). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; ривастигмин в дозе 6 мг 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект продукта сохранялся на протяжении 12 месяцев терапии (максимальный изученный период).
Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у больных с болезнью Альцгеймера; при всем этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.
Применение Экселона в форме ТТС у больных с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE ) приводит к значимому улучшению когнитивных функций (в т.ч. внимания, памяти, речи), функционального статуса и активности в повседневной жизни, также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, плаксивость, иллюзии, галлюцинации).
Фармакокинетика
Всасывание
Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон, происходит медленно. После применения первой дозы продукта время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0.5-1 ч. Cmax достигается через 10-16 ч. После достижения Cmax концентрация медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС. Css ривастигмина в последствии замены использованной ТТС Экселон на новую медленно снижается примерно на протяжении примерно 40 мин, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон не начинает преобладать над элиминацией. После этого плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь максимума достигает примерно через 8 ч.
В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% от максимальной, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при использовании ТТС Экселон в диапазоне доз от 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч.
Несмотря на то, что экспозиция (Cmax и AUC ) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном использовании, ее увеличение прямо пропорционально увеличению дозы ТТС Экселон.
При увеличении дозы из ТТС с 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч отмечалось увеличение AUC ривастигмина в 2.6 раз. Относительная разница между Cmax и Cmin ривастигмина (индекс колебания, ИК) при использовании ТТС Экселон, находилась в пределах от 0.58 до 0.77, что значительно меньше, чем при пероральном использовании (ИК от 3.96 до 6.24).
Количество ривастигмина, высвобождающееся на протяжении 24 ч из ТТС Экселон (доза в мг/24 ч), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови на протяжении 24 ч).
При непосредственном сравнении применения 1 дозы продукта ТТС Экселон и капсул для приема внутрь межпопуляционная вариабельносгь Cmax и AUC0-24 ч ривастигмина составляла 43% и 49% для ТТС Экселон и 74% и 103% для капсул соответственно.
При многократном использовании и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность Cmax и AUC0-24 ч ривастигмина у больных с деменцией при болезни Альцгеймера былтакже значительно ниже для ТТС Экселон по сравнению с капсулами для перорального приема: 45% и 43% для ТТС и 71% и 73% для капсул соответственно.
У больных с деменцией при болезни Альцгеймера и массой тела 65 кг Css ривастигмина увеличивалась примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с массой тела 35 кг; в то время как для больных с массой тела 100 кг отмечалось снижение Css примерно в 2 раза. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особо важным для больных с очень низкой массой тела при увеличении дозы продукта. Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон на протяжении 24-часового периода аппликации пластыря на кожу (в пределах 50% от содержания продукта). Наибольший показатель AUC∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при аппликации ТТС на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо.
При недоступности вышеперечисленных участков тела, возможно наклеивание на область живота и бедра, однако врач должен учитывать, что AUC ривастигмина при всем этом снижается примерно на 20-30%.
Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у больных деменцией при болезни Альцгеймера. Однако плазменная концентрация ривастигмина при втором использовании ТТС Экселон была выше, чем в первые сутки.
Распределение
Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (в пределах 40%), легко проникает через ГЭБ. Кажущийся Vd составляет 8- 2.7 л/кг.
Метаболизм
Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с T1/2 из плазмы крови в пределах 3.4 ч в последствии удаления пластыря. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение T1/2 в последствии применения ТТС Экселон (3.4 ч) по сравнению с пероральным или в/в применением (1.4 и 1.7 ч соответственно) продукта. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита, который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%).
В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет в пределах 130 л/ч в последствии в/в введения в дозе 0.2 мг и снижается до 70 л/ч в последствии в/в введения 2.7 мг, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.
Соотношение AUС∞ метаболита к исходному веществу составляло 0.7 для ТТСпротив 3.5 при пероральном использовании, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма в последствии накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма.
Выведения
Ривастигмин выводится, главным образом, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. Через 24 ч в последствии приема выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У больных пожилого возраста с болезнью Альцгеймера при использовании ТТС Экселон не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом. Изучение применения ТТС Экселон, у больных с нарушением функции печени не проводилось.
У больных с легко и умеренно выраженными печеночными нарушениями в последствии перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение Cmax примерно на 60% и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами. Изучение применения ТТС Экселон, у больных с нарушением функции почек не проводилось.
У больных с болезнью Альцгеймера и умеренно выраженными нарушениями функции почек в последствии перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение Cmax и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами; однако у заболевших с болезнью Альцгеймера и тяжелыми нарушениями функции почек изменений Cmax и AUC не наблюдалось.
Показания
слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (вероятная болезнь Альцгеймера, болезнь Альцгеймера).
Режим дозирования
Терапию продуктом Экселон надлежит проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения больных с деменцией альцгеймеровского типа. Начальная доза. Лечение продуктом надлежит начинать с применения ТТС Экселон 4.6 мг/24 ч 1 раз/сут. После 4 недель лечения, при хорошей переносимости, доза продукта может быть увеличена путем применения ТТС Экселон 9.5 мг/24 ч. Поддерживающаяся доза. Для продолжительного лечения при наличии терапевтической эффективности у пациента рекомендуется применение ТТС Экселон 9.5 мг/24 ч.
У некоторых больных для достижения терапевтического эффекта может потребоваться увеличение дозы продукта. Следует временно прекратить терапию продуктом в случае возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (в т.ч. тремора) до их разрешения.
Внимание!
Перед применением медикамента «Экселон (Exelon)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Экселон (Exelon)».
