Наименование: ЭНБРЕЛ, Pfizer Inc.
Фармакологические свойства
иммунологические и биологические свойства. Этанерцепт — химерный белок рецептора фактора некроза опухоли (ФНО) человеческий и p75Fc, полученный по технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеток млекопитающих (клеток яичника китайского хомячка (СНО)) в роли системы экспрессии. Этанерцепт представляет собой димер химерного белка, который получают методом генной инженерии путем присоединения внеклеточного лигандсвязывающего домена рецептора-2 ФНО человека (TNFR2/p75) в Fс домена человеческого IgGl. Компонент Fс содержит шарнирную область, участки СН2 и СН3, но не содержит участка СН1 IgGl. Этанерцепт содержит 934 аминокислоты и имеет кажущуюся молекулярную массу ≈150 кДа. Специфическая активность этанерцепта составляет 1,7 · 106 ЕД/мг.
ФНО — цитокин, играющий основную роль в развитии воспалительного процесса при ревматоидном артрите. Увеличенный уровень ФНО также определятся в синовиальной оболочке и псориатических бляшках пациентов с псориатическим артритом, а также в плазме крови и синовиальной ткани пациентов с анкилозирующим спондилитом. Инфильтрация псориатической бляшки воспалительными клетками, включая Т-клетки, приводит к повышению уровня ФНО в местах псориатического поражения по сравнению с непораженными участками кожи. Этанерцепт считается конкурентным ингибитором связывания ФНО с его поверхностными клеточными рецепторами, а следовательно, он подавляет биологическую активность ФНО. ФНО и лимфотоксин — провоспалительные цитокины, которые связываются с двумя клеточными поверхностными рецепторами ФНО: 55 кДа (р55) и 75 кДа (р75). Оба рецептора ФНО существуют в организме в мембранносвязанной и растворимой формах. Растворимые рецепторы ФНО регулируют биологическую активность ФНО.
ФНО и лимфотоксин существуют в основном в виде гомотримеров, а их биологическая активность зависит от перекрестного сшивания рецепторов ФНО, находящихся на поверхности клетки. Димерные растворимые рецепторы, такие как этанерцепт, имеют большую аффинность к ФНО, чем мономерные рецепторы, а потому являются существенно мощными конкурентными ингибиторами связывания ФНО с его клеточными рецепторами. Кроме того, применение области Fc иммуноглобулина как элемента связывания в структуре димерного рецептора удлиняет T½ лекарства из плазмы крови.
Значительная часть патологических изменений в суставах при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите, а также патологии кожи при бляшечном псориазе появляются вследствие воздействия провоспалительных молекул, которые являются частью системы, которую контролирует ФНО. Считается, что механизм действия этанерцепт заключается в конкурентном ингибировании связывания ФНО с рецепторами ФНО на поверхности клетки. Таким образом, этанерцепт препятствует возникновению клеточного ответа, опосредованной ФНО, за счет биологической инактивации ФНО. Этанерцепт также способен модулировать биологические ответы, контролируемые дополнительными молекулами, передающими сигнал в нисходящем направлении (в частности цитокины, адгезивные молекулы или протеиназы), стимулируемые и регулируемые ФНО.
Взрослые пациенты с ревматоидным артритом
Эффективность лекарства Энбрел оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В исследовании участвовали 234 взрослых с ревматоидным артритом, у которых лечение минимум одним, но не более чем четырьмя базисными противоревматическими лекарствами (БПРП), было неэффективным. 10 или 25 мг Энбрел или плацебо вводили п/к 2 раза в неделю в течение 6 мес подряд. Результаты этого контролируемого исследования были представлены как доля улучшения состояния при ревматоидном артрите сприменением критериев ответа на терапию, разработанных Американской коллегией ревматологов (АКР).
На 3-м и 6-м месяце лечения ответ АКР 20 и 50 чаще наблюдали у пациентов, получавших Энбрел, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (АКР20: Энбрел — 62 и 59%, плацебо — 23 и 11%; АКР 50: Энбрел — 41 и 40%, плацебо — 8 и 5% на 3-м и 6-м месяце соответственно; р<0,01 для лекарства Энбрел плацебо во всех контрольных временных точках как для показателя АКР 20, так и для АКР 50).
Где-то 15% участников исследования, получавших Энбрел, достигли ответа АКР 70, на 3-м и 6-м месяце исследования по сравнению с <5% участников исследования в группе плацебо. У пациентов, получавших Энбрел, клинические эффекты, в основном, отмечались в течение 1–2 нед от начала терапии и практически всегда возникали до 3-го месяца лечения. Наблюдалась зависимость дозировка/результат: результаты, полученные при введении дозировки 10 мг, были выше тех, которые получены при использовании плацебо, и ниже тех, которые получены при использовании дозировки 25 мг. Энбрел имел достоверно лучшие результаты, чем плацебо, по всем критериям АКР, а также по всем показателям определения активности ревматоидного артрита, не вошедшим в АКР критерия ответа на терапию, в частности утренней скованности. Опросник оценки состояния здоровья (Health Assessment Questionnaire — HAQ), который содержит такие разделы, как инвалидизация, жизненная энергия, психическое здоровье, общее состояние здоровья и состояние здоровья с учетом артрита, заполняли каждые 3 мес в течении всего исследования. По сравнению с контрольной группой на 3-м и 6-м месяце исследования у пациентов, получавших Энбрел, наблюдали улучшение показателей по всем разделам HAQ.
Зачастую после отмены лекарства Энбрел симптомы артрита появлялись снова в течение 1 мес. Согласно результатам открытых исследований, интенсивность ответа на лечение препаратом Энбрел после перерыва продолжительностью до 24мес была подобной таковой, наблюдаемой у пациентов, получавших непрерывное лечение. В открытых расширенных исследованиях, в которых пациенты непрерывно получали препарат Энбрел, длительный устойчивый ответ на терапию отмечали в течение 48 мес; опыта длительного применения лекарства нет.
Эффективность лекарства Энбрел сравнивали с эффективностью метотрексата в рандомизированном исследовании с активным контролем и с замаскированными радиографическими определениями первичной конечной точки, которые проводили с участием 632 взрослых пациентов с ревматоидным артритом (продолжительностью <3 лет), никогда не получавших лечение метотрексатом. Энбрел вводили п/к по 10 или 25 мг 2 раза в неделю в течение до 24мес. Дозу метотрексата в течение первых 8 нед исследования повышали с 7,5 до 20 мг/нед и продолжали вводить в течение 24мес. Клиническое улучшение, в том числе начало действия, при использовании лекарства Энбрел 25 мг в течение 2 нед, было подобным тем, которые наблюдали в предыдущих исследованиях, и сохранялось втечение 24 мес. Перед началом исследования у пациентов была умеренная степень инвалидизации со средним показателем суммы баллов по опроснику HAQ от 1,4 до 1,5. Лечение препаратом Энбрел в дозе 25 мг привело к значительному улучшению состояния через 12 мес, при этом почти 44% пациентов достигли нормальных показателей по опроснику HAQ (<0,5). Полученный результат от лечения сохранялся и на 2-й год этого исследования.
В указанном исследовании структурное повреждение суставов оценивалось рентгенологически и выражалось как изменение общего показателя Шарпа (Total Sharp Score (TSS)) и его компонентов: показателя эрозивного поражения в баллах и сужение суставной щели (JSN). Рентгенограммы руки/запястья и стопы были получены перед началом исследования и через 6; 12 и 24 мес. Энбрел в дозе 10 мг всегда оказывал менее выраженное воздействие на структурное повреждение суставов, чем в дозе 25 мг. Энбрел в дозе 25 мг имел достоверное преимущество перед метотрексатом относительно показателя эрозивного поражения через 12 и 24 мес. Различия в показателях TSS и JSN при использовании метотрексата и лекарства Энбрел 25 мг не были статистически достоверными. Результаты этого исследования представлены на рис. 1.
Рис. 1. Рентгенологические изменения: сравнение лекарства Энбрел и метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом, который длится <3 лет
В другом двойном слепом рандомизированном исследовании с активным контролем сравнивали клиническую эффективность, безопасность и рентгенологические изменения у пациентов с ревматоидным артритом, получавших монотерапию препаратом Энбрел (по 25 мг 2 раза в неделю), монотерапию метотрексатом (от 7,5 до 20 мг 1 раз неделю, средняя дозировка — 20 мг) и комбинированное лечение лекарствами Энбрел и метотрексат, применение которых было начато одновременно. Исследования проводили с привлечением 682 взрослых пациентов, заболевших ревматоидным артритом от 6 мес до 20 лет (в среднем — 5 лет) и у которых результат от лечения не менее одним БПРП, кроме метотрексата, был менее чем удовлетворительным.
В группе пациентов, получавших Энбрел в комбинации с метотрексатом, наблюдали достоверно более высокие показатели АКР 20; 50; 70 и улучшение результатов по шкале активности заболевания (DAS) и опроснику HAQ как на 24-й, так и 52-й неделе по сравнению с пациентами любой из групп, где проводили монотерапию (табл. 1). Достоверные преимущества применения комбинации этанерцепта с метотрексатом по сравнению с монотерапией одним из этих препаратов также наблюдали и по окончании 24мес лечения.
Таблица 1Результаты изучения клинической эффективности через 12 мес: сравнение лекарства Энбрел с метотрексатом и с комбинацией лекарства Энбрел с метотрексатом у пациентов, заболевших ревматоидным артритом от 6 мес до 20 лет
aПациенты, не завершие 12-месячное лечение в исследовании, считались такими, укоторых ответ на лечение отсутствует; bпоказатели активности заболевания в баллах (DAS) являются средними значениями; cремиссия определялась как DAS<1,6. Значение р при попарном сравнении: *p<0,05 для сравнения комбинации Энбрел + метотрексат с метотрексатом и φ=p<0,05 для сравнения комбинации Энбрел + метотрексат с препаратом Энбрел.
Рентгенологические изменения через 12 мес в группе пациентов, получавших Энбрел, были достоверно менее выраженными по сравнению с группой метотрексата, в то время как комбинация этих препаратов была достоверно эффективнее, чем каждый из этих препаратов в монотерапии, относительно замедления рентгенологических изменений (рис. 2).
Рис. 2. Рентгенологические изменения: сравнение лекарства Энбрел с метотрексатом и с комбинацией лекарства Энбрел с метотрексатом у пациентов сревматоидным артритом от 6 мес до 20 лет (результаты за 12 мес)
Достоверное преимущество применения комбинации лекарства Энбрел с метотрексатом, по сравнению с монотерапией метотрексатом и монотерапии препаратом Энбрел также наблюдали и по окончании 24 мес лечения. Аналогично по истечению 24 мес наблюдали достоверное преимущество монотерапии препаратом Энбрел по сравнению с монотерапией метотрексатом.
При анализе, в котором все пациенты, выбывшие из исследования по любой причине, считались такими, которые имели прогресс, доля пациентов без прогресса (изменения показателя TSS ≤0,5) на 24-м месяце была больше в группе пациентов, получавших Энбрел в комбинации с метотрексатом, по сравнению с группами пациентов, получавших монотерапию препаратом Энбрел и метотрексатом (62; 50 и 36% соответственно; р<0,05). Разница между монотерапией препаратом Энбрел и метотрексатом также была статистически достоверной (р<0,05). Среди пациентов, прошедших полный 24-месячный курс терапии в этом исследовании, доля пациентов, у которых не наблюдался прогресс, составила 78; 70 и 61% соответственно.
Безопасность и эффективность лекарства Энбрел в дозе 50 мг (2 п/к инъекции по 25 мг) 1 раз в неделю оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 420 пациентов с активным ревматоидным артритом. В этом исследовании 53 пациента получали плацебо, 214 — Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю и 153 пациента — Энбрел в дозе 25 мг 2 раза в неделю. На 8-й неделе лечения профили безопасности и эффективности двух режимов терапии препаратом Энбрел были сопоставимыми с точки зрения их влияния на симптоматику ревматоидного артрита; но данные, полученные на 16-й неделе, не продемонстрировали сопоставимости (отсутствие преимуществ) этих двух режимов терапии. Значение р при попарном сравнении: *p<0,05 для сравнения Энбрел с метотрексатом; **p<0,05 для сравнения комбинации Энбрел + метотрексат с метотрексатом; φ=p<0,05 для сравнения комбинации Энбрел + метотрексат с препаратом Энбрел.
Взрослые пациенты с псориатическим артритом
Эффективность лекарства Энбрел оценивали в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с привлечением 205пациентов с псориатическим артритом. Все участники были в возрасте от 18 до 70 лет и имели активный псориатический артрит (≥3 суставов с отеком и ≥3суставов с болью) по крайней мере одной из следующих форм: артрит с поражением дистальных межфаланговых суставов (1), полиартикулярный артрит (отсутствие ревматоидных узлов и наличие псориаза) (2), мутилирующий артрит (3); асимметричный псориатический артрит (4); анкилозирующий спондилит (5). Также пациенты имели бляшечный псориаз (для включения пациента в обследование диаметр бляшки должен был составить >2 см). Пациенты, раньше получавшие НПВП (86%), БПРП (80%), а также ГКС (24%). Пациенты, находившиеся на терапии метотрексатом (которая была стабильной в течении ≥2 мес), могли продолжать эту терапию с применением стабильной дозировки метотрексата не более 25 мг/нед. Энбрел в дозе 25 мг (определенной в исследованиях по установлению оптимальной дозировки у пациентов с ревматоидным артритом) или плацебо вводили п/к 2 раза в неделю в течение 6мес. По завершении этого двойного слепого исследования пациенты могли принять участие в долгосрочном открытом расширенном исследовании общей продолжительностью до 2 лет.
Клинические ответы были выражены в доле пациентов, достигших показателя АКР 20; 50 и 70, и доле пациентов, у которых наблюдалось улучшение состояния согласно критериям ответа на лечение при псориатическом артрите (PsARC). Обобщенные результаты приведены в табл. 2.
Таблица 2 Ответ на лечение у пациентов с псориатическим артритом, полученный в плацебо-контролируемом исследовании
а25 мг Энбрел п/к 2 раза в неделю; bp<0,001 Энбрел по отношению к плацебо; cp<0,01, Энбрел по отношению к плацебо.
У пациентов с псориатическим артритом, получавших Энбрел, клинический ответ был очевиден уже во время первого визита (через 4 нед) и сохранялся в течение 6мес лечения. Энбрел по всем показателям, характеризующим активность заболевания, был достоверно лучше плацебо (р<0,001), а ответ на лечение— подобный как при одновременном использовании метотрексата, так и без него. Качество жизни пациентов с псориатическим артритом оценивали в каждой контрольной временной точке с использованием индекса инвалидизации опросника HAQ. У пациентов с псориатическим артритом, получавших Энбрел, наблюдали достоверное улучшение показателя индекса инвалидизации в баллах во всех контрольных временных точках по сравнению с плацебо (р<0,001).
Оценку рентгенологических изменений проводили в ходе исследования среди пациентов с псориатическим артритом. Рентгенограммы руки/запястья и стопы получены перед началом исследования и через 6; 12 и 24 мес. Модифицированные показатели TSS через 12 мес представлены в табл.3. Во время анализа, в котором все пациенты, выбывшие из исследования по любой причине, считались такими, которые имели прогресс, доля пациентов без прогресса (изменения показателя TSS≤0,5) на 12-м месяце была больше в группе пациентов, получавших Энбрел, по сравнению с группой плацебо (73% против 47% соответственно; р≤0,001). Положительное воздействие лекарства Энбрел на динамику рентгенологических изменений сохранялось у пациентов, продолжавших лечение в течение 2-го года. У лиц с симметричным полиартикулярным поражением суставов наблюдали замедление динамики повреждения периферических суставов.
Таблица 3 Средняя стандартная ошибка ежегодного изменения общего показателя Шарпа по сравнению с исходным уровнем
аp=0,0001
Терапия препаратом Энбрел в течение периода двойного слепого исследования привела к улучшению функциональной активности, и такой результат лечения сохранялся при более долгосрочной фазе исследования, продолжавшейся до 2 лет.
Данных, подтверждающих эффективность лекарства Энбрел у пациентов с такой псориатической артропатией, как артрит по типу анкилозирующего спондилита и мутилирующего артрита, недостаточно из-за незначительного количества участников исследования.
Исследовании режима дозирования 50 мг 1 раз в неделю у пациентов с псориатическим артритом не проводили. Данные, свидетельствующие об эффективности введения лекарства 1 раз в неделю для этой группы пациентов, основываются на результатах исследования, проведенного у пациентов с анкилозирующим спондилитом.
Взрослые пациенты с анкилозирующим спондилитом. Эффективность лекарства Энбрел у лиц с анкилозирующим спондилитом оценена в трех рандомизированных двойных слепых исследованиях, в ходе которых сравнивали применение 25 мг Энбрела 2 раза в неделю и плацебо. В эти исследования был привлечен 401 больной, из которых 203 пациента получали Энбрел. В самое масштабное из этих исследований (n=277) были включены пациенты в возрасте от 18 до 70 лет с активным анкилозирующим спондилитом, признаками которого были: >30 баллов для показателей средней продолжительности заболевания и степени утренней скованности по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) плюс >30 баллов (по шкале ВАШ) по крайней мере для 2 из 3 следующих параметров: общая оценка состояния пациента, средние значения по шкале ВАШ интенсивности ночной боли в спине и общего показателя боли в спине, среднее значение по результатам 10 ответов на вопросы, которые определяют функциональный индекс при анкилозирующем спондилите (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index — BASFI). Пациенты, применявшие БПРП, НПВП или ГКС, могли продолжать принимать их в стабильной дозе. Пациенты с полным анкилозом позвоночника не были включены в это обследование. Энбрел в дозе 25 мг (определенной в результате исследований по установлению оптимальной дозировки у пациентов с ревматоидным артритом) или плацебо вводили п/к 2 раза в неделю в течение 6 мес 138 пациентам.
Основным критерием эффективности (ASAS 20) было улучшение на ≥20% по крайней мере в 3 из 4 категорий, оценки анкилозирующего спондилита (Аssessment in ankylosing spondylitis — ASAS), общая оценка состояния пациента, интенсивность боли в спине, BASFI и воспаление и отсутствие ухудшения воставшейся категории. В показателях ASAS 50 и 70 использовали те же критерии, но улучшения должны составить 50 или 70% соответственно. По сравнению сплацебо, применение лекарства Энбрел обусловило достоверное улучшение показателей ASAS 20; 50 и 70 уже через 2 нед после начала терапии.
Таблица 4 Ответ на лечение пациентов с анкилозирующим спондилитом, полученный в плацебо-контролируемом исследовании
ap<0,001 Энбрел по отношению к плацебо; bp=0,002, Энбрел по отношению к плацебо.
У пациентов с анкилозирующим спондилитом, получавших Энбрел, клинический ответ был очевиден уже во время первого визита (через 2 нед) и сохранялся в течение 6 мес лечения. Ответы на терапию были аналогичными у пациентов, получавших или не получавших сопутствующую терапию на момент начала исследования.
Аналогичные результаты получены в двух незначительных исследованиях у пациентов с анкилозирующим спондилитом.
В четвертом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 356 пациентов с активным анкилозирующим спондилитом оценивали безопасность и эффективность лекарства Энбрел в дозе 50 мг (2 п/к инъекции по 25 мг), вводимого 1 раз в неделю, по сравнению с введением лекарства Энбрел в дозе 25 мг 2 раза в неделю. Профили безопасности и эффективности режимов дозирования 50 мг 1 раз в неделю и 25 мг 2 раза в неделю были аналогичными.
Взрослые пациенты с бляшечным псориазом. Энбрел предлогается назначать пациентам, указанным в разделе ПОКАЗАНИЯ. Пациенты, у которых отсутствует результат от лечения, в целевой популяции характеризуются недостаточным клиническим ответом (индекс площади поражения тела и тяжести псориаза (PASI) <50 или общая оценка состояния пациента врачом (PGA) «менее чем нормально»), или обострением заболевания во время лечения, которое проводилось в надлежащих дозах в течение достаточного периода, чтобы возможно было оценить ответ, с применением по меньшей мере каждого из трех основных имеющихся методов системной терапии.
Эффективность лекарства Энбрел по отношению к другим системным методам лечения у пациентов со средним и тяжелым псориазом (чувствительным кприменению других системных методов лечения) не оценивали в ходе исследований непосредственного сравнения лекарства Энбрел с иными системными методами лечения. Зато безопасность и эффективность лекарства Энбрел оценивали в четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Первичным критерием эффективности во всех четырех исследованиях была часть пациентов в каждой группе исследования, достигших PASI 75 (то имеется не менее 75% улучшения индекса PASI по сравнению с исходным показателем) через 12 нед.
Обследование 1 было II фазой исследования с привлечением пациентов в возрасте ≥18 лет с активным, но клинически стабильным бляшечным псориазом с поражением не менее 10% площади поверхности тела. 112 пациентов были рандомизированы для получения лекарства Энбрел в дозе 25 мг (n=57) или плацебо (n=55) 2 раза в неделю в течение 24 нед.
В исследовании 2 участвовали 652 пациента с хроническим бляшечным псориазом. Для включения в обследование использовали те же критерии, что и в исследовании 1, дополнительно индекс PASI на момент скрининга должен был составить минимум 10. Энбрел вводили по 25 мг 1 раз в неделю, по 25 мг 2раза в неделю или 50 мг 2 раза в неделю в течение 6 мес подряд. В течение первых 12нед лечения (двойной маскируемый период исследования) пациенты получали плацебо или препарат Энбрел в одной из трех вышеуказанных дозах. Через 12 нед лечения пациенты с плацебо начинали получать маскированное лечение Энбрелом (25 мг 2 раза в неделю); пациенты групп активного лечения продолжали получать ту же дозу, что и была назначена им сначала по результатам рандомизации, до 24-й недели.
Обследование 3, в котором участвовали 583 пациента, имело такие же критерии включения в испытания, как и обследование 2. В ходе исследования пациенты получали по 25 или 50 мг Энбрела или плацебо 2 раза в неделю в течение 12 нед, затем в течение следующих 24 нед все пациенты открыто получали препарат Энбрел в дозе 25 мг 2 раза в неделю.
Обследование 4, в котором участвовали 142 пациента, имело такие же критерии включения в испытание, что и исследования 2 и 3. Пациенты получали по 50мг лекарства Энбрел или плацебо 1 раз в неделю в течение 12 нед, а затем все пациенты открыто получали Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю в течение 12нед.
В исследовании 1 группа пациентов, получавших Энбрел, имела достоверно большую (30%) долю пациентов с показателем PASI 75 на 12-й неделе по сравнению с группой плацебо (2%) (р<0,0001). Через 24 нед 56% пациентов в группе, получавшей Энбрел, достигли PASI 75, по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо. Основные результаты исследований 2; 3 и 4 приведены в табл. 5.
Таблица 5Ответы на лечение пациентов с псориазом, полученные в исследовании 2; 3 и 4
*р≤0,0001 по отношению к плацебо;aв исследованиях 2 и 4 на 24-й неделе статистические сравнения по отношению к плацебо не проводились, поскольку группа плацебо начала получать Энбрел 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю с 13-й по 24-ю неделю; bобщая статическая дерматологическая оценка. Полная очистка кожи (0 баллов) или почти полное очищение кожи (от 0 до 1 балла) определяется по 5-балльной шкале.
Среди пациентов с бляшечным псориазом, получавших Энбрел, статистически достоверные ответы по сравнению с плацебо были очевидными уже во время первого визита (через 2 нед) и сохранялись в течение 24 нед лечения.
Также в исследовании 2 был предусмотрен период отмены лекарства, в течение которого пациенты, которые на 24-й неделе испытания достигли улучшения показателя PASI минимум на 50%, прекращали лечение. При отсутствии лечения пациентов наблюдали с целью выявления «синдрома рикошета» (PASI ≥150%исходного уровня) и определения времени появления рецидива заболевания (потеря по крайней мере половины улучшения, достигнутого на 24-йнеделе посравнению с исходным уровнем). При отмене лечения симптомы псориаза постепенно возвращались, при этом медиана времени до рецидива заболевания составляла 3 мес. Не наблюдалось ни «синдрома рикошета», ни связанных с псориазом серьезных побочных явлений. Получены данные, свидетельствующие опользе повторного применения лекарства Энбрел у пациентов, у которых наблюдали результат от лечения.
В исследовании 3 большинство (77%) пациентов, которые предварительно были отнесены к группе, получавшей препарат Энбрел по 50 мг 2 раза в неделю, а затем на 12-й неделе его дозировка была снижена до 25 мг 2 раза в неделю, сохранили достигнутые ими показатели PASI 75 до 36-й недели. У заболевших, получавших 25 мг лекарства 2 раза в неделю в течение всего исследования, показатель PASI 75 продолжал улучшаться в течение 12–36 нед.
В исследовании 4 доля пациентов, достигших PASI 75, на 12-й неделе (38%) была больше в группе, получавшей Энбрел, по сравнению с таковой у плацебо (2%) (р<0,0001). Для заболевших, получавших 50 мг 1 раз в неделю в течение всего исследования, показатели эффективности продолжали улучшаться, при этом показателя PASI 75 на 24-й неделе достиг 71% пациентов.
В долгосрочных (продолжительностью до 34 мес) открытых исследованиях, в ходе которых Энбрел применяли непрерывно, клинический ответ был стабильным, а безопасность была сопоставима с таковой, отмечаемой в краткосрочных исследованиях.
Анализ результатов клинических исследований не выявил каких-либо характеристик заболевания, которые бы смогли помочь врачам в выборе нужного варианта дозирования (периодического или непрерывного). Итак, выбор периодического или непрерывного варианта лечения должен основываться на решении врача и индивидуальных потребностях пациента.
Антитела к препарату Энбрел. В плазме крови некоторых пациентов, получавших этанерцепт, выявлены антитела к нему. Все эти антитела не были нейтрализующими антителами и, в основном, со временем исчезали. Похоже, что корреляция между образованием антител и клиническим ответом или побочными явлениями отсутствует.
Совокупные показатели образования антител к этанерцепту у пациентов, получавших этанерцепт в назначенных дозах во время клинических испытаний в течение до 12 мес, составляли ≈6% у пациентов с ревматоидным артритом, 7,5% — с псориатическим артритом, 2% — с анкилозирующим спондилитом, 7% — с псориазом, 9,7% — у детей с псориазом и 3% — пациентов с ювенильным идиопатическим артритом.
Как и ожидалось, во время долгосрочных исследований (продолжительностью до 3,5 года) количество участников исследования, у которых возникли антитела к этанерцепту, увеличивалось со временем. Но из-за их преходящего характера частота выявления антител в каждый момент определения, в основном, была <7% у пациентов с ревматоидным артритом и у лиц с псориазом.
В долгосрочном исследовании среди пациентов с псориазом, во время которого они получали дозу 50 мг 2 раза в неделю в течение 96 нед, частота выявления антител в каждый момент проведения оценки достигала ≈9%.
Дети с ювенильным идиопатическим полиартритом. Безопасность и эффективность лекарства Энбрел оценивали в исследовании, состоявшем из двух частей и проводившемся с привлечением 69 детей с ювенильным идиопатическим полиартритом и различными типами начала этого заболевания. В него были включены пациенты в возрасте от 4 до 17 лет со средним и тяжелым активным ювенильным идиопатическим полиартритом, нечувствительные к метотрексату или с непереносимостью этого лекарства; пациенты продолжали получать стабильную дозу одного НПВП и/или преднизолона (<0,2 мг/кг массы тела в сутки или максимум 10 мг). Во время первой части этого исследования увсех пациентов применяли Энбрел из расчета 0,4 мг/кг (наибольшая разовая дозировка — 25 мг) п/к 2 раза в неделю. Во время второй части этого исследования проведена оценка обострения заболевания после рандомизированного распределения всех пациентов, у которых на 90-й день наблюдался клинический ответ на лечение, на две группы для продолжения лечения препаратом Энбрел или получения плацебо в течение 4 мес. Ответы на лечение оценивали по определению улучшения состояния при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА), который характеризуется улучшением не менее чем на 30% по крайней мере 3 из 6 и ухудшения не более чем на30% и не более чем 1 из 6 основных критериев оценки ЮРА, к которым относятся количество суставов с признаками активного воспаления, ограничение подвижности, общая оценка состояния врачом и пациентом/родителями, оценка функционального состояния и СОЭ. Обострение заболевания определялось как ухудшение не менее чем на30% 3 из 6 основных критериев оценки ЮРА и улучшения не более чем на30% не более чем 1 из 6 основных критериев оценки ЮРА, а также как минимум 2 сустава с признаками активного воспаления.
В первой части исследования 51 (74%) из 69 пациентов продемонстрировал клинический ответ на лечение и перешел ко второй части исследования. Во второй части исследования обострение заболевания возникло у 6 (24%) из 25 пациентов, продолжавших получать Энбрел, по сравнению с 20 (77%) из 26 пациентов, получавших плацебо (р=0,007). Медиана времени от начала проведения второй части исследования и до возникновению обострения составляла ≥116 дней у пациентов, получавших Энбрел, и 28 дней у пациентов, получавших плацебо. У участников, у которых наблюдался клинический ответ через 90 дней и которые вошли во вторую часть исследования, некоторые пациенты, далее принимавшие препарат Энбрел, продолжали чувствовать улучшение состояния с 3-го по 7-ймесяц, в то время как состояние тех, кто получал плацебо, не улучшилось.
Не проводились исследования с целью оценки эффекта длительного лечения препаратом Энбрел у тех пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом, у которых не был получен ответ на лечение в течение 3мес от начала терапии препаратом Энбрел. Также не проводили оценку эффективности отмены или снижения рекомендованной дозировки Энбрела при длительном лечении препаратом пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом.
Оценку длительного применения (в течение до 3 лет) монотерапии препаратом Энбрел (n=103), комбинации Энбрел и метотрексат (n=294), монотерапии метотрексатом (n=197) проводили с привлечением зарегистрированных 594 детей в возрасте от 2 до 18 лет с ювенильным идиопатическим полиартритом, из которых 39 детей были в возрасте от 2 до 3 лет. Чаще о возникновении инфекции сообщалось при проведении лечения этанерцептом, чем метотрексатом (3,8 и 2% соответственно), к тому же инфекции, связанные с применением этанерцепта, были более тяжолого характера.
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательства представлять результаты исследований лекарства Энбрел среди одной или более подгрупп пациентов детского возраста с ювенильным идиопатическим полиартритом (см.ПРИМЕНЕНИЕ, Дети и подростки).
Дети с бляшечным псориазом. Эффективность лекарства Энбрел оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 211 детей в возрасте от 4 до 17 лет с псориазом умеренной и тяжелой степени (который характеризовался следующими показателями: индекс sPGA не менее 3 баллов, пораженная площадь поверхности тела не менее 10%, индекс PASI не менее 12). Для удовлетворения критериев пригодности участия в исследовании пациенты должны были в прошлом получать фототерапию или системную терапию или не достигнуть надлежащего контроля над заболеванием при проведении местного лечения.
Пациентам вводили Энбрел из расчета 0,8 мг/кг (максимум — 50 мг) или плацебо 1 раз в неделю в течение 12 нед. На 12-й неделе исследования пациентов, сположительным ответом на лечение было больше среди участников, которые по результатам рандомизации применяли Энбрел (в частности PASI 75), чем среди рандомизированных для применения плацебо.
Таблица 6Результаты лечения детей с бляшечным псориазом через 12 нед
sPGA — статическая общая оценка состояния пациента врачом; ap<0,0001 посравнению с плацебо.
По окончании 12-недельного двойного слепого периода лечения все пациенты получали Энбрел из расчета 0,8 мг/кг (максимум — 50 мг) 1 раз в неделю в течение 24 дополнительных недель. Ответы на лечение, наблюдаемые во время открытого периода, были аналогичны тем, которые отмечали во время двойного слепого периода.
Во время рандомизированного периода отмены лекарства у достоверно большего количества пациентов, которые по результатам повторной рандомизации получали плацебо, возник рецидив заболевания (потеря PASI 75) по сравнению с пациентами, которые по результатам повторной рандомизации получали Энбрел. При продолжении терапии ответ на лечение сохранялся в течение 48 нед.
Долгосрочная безопасность и эффективность лекарства Энбрел в дозировке 0,8мг/кг (наибольшая дозировка — 50 мг) 1 раз в неделю была оценена в открытом продолжающемся исследовании с привлечением 181 ребенка с бляшечным псориазом продолжительностью до 2 лет вне 48 нед исследования, описанных выше. Долгосрочные исследования применения лекарства Энбрел в целом сравнивали с оригинальными 48-недельными исследованиями. Различий в безопасности не выявлено.
Концентрацию этанерцепта в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа (ELISA), который может выявлять ELISA-химически активные продукты распада, а также исходное соединение.
Этанерцепт медленно абсорбируется из места п/к инъекции, достигая Сmax через ≈48 ч после введения однократной дозировки. Абсолютная биодоступность составляет 76%. При введении лекарства 2 раза в неделю ожидается, что равновесные концентрации будут вдвое выше наблюдаемых после введения разовых доз. После однократного п/к введения 25 мг этанерцепта средняя Сmax в плазме крови здоровых добровольцев составляла (1,65±0,66) мкг/мл, AUC— 235±96,6 мкг • ч/мл. Пропорциональность дозировки формально не изучали, но явного насыщения клиренса в пределах этого диапазона доз не наблюдалось.
Зависимость концентрации этанерцепта от времени описывается биэкспоненциальной кривой. Центральный объем распределения составляет 7,6 л, в то время как объем распределения в равновесном состоянии — 10,4 л. Этанерцепт медленно выводится из организма. T½ считается длительным и составляет ≈70 ч. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс составляет ≈0,066 л/ч, что несколько ниже этого показателя у здоровых добровольцев (0,11 л/ч). Фармакокинетика этанерцепта у пациентов с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом и бляшечным псориазом подобна.
При введении 50 мг лекарства Энбрел 1 раз в неделю (n=21) и 25 мг лекарства Энбрел 2 раза в неделю (n=16) показатели средних концентрации в плазме крови при равновесном состоянии у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение, составляли: Cmax — 2,4 мг/л против 2,6 мг/л, Cmin — 1,2 мг/л против 1,4 мг/л и частичная AUC — 297 мг • ч/л против 316 мг • ч/л соответственно. В открытом перекрестном исследовании однократной дозировки с двумя видами лечения, проводившемся с участием здоровых добровольцев, однократная инъекция 50 мг/мл этанерцепта была биоэквивалентна двум одновременным инъекциям лекарства по 25 мг/мл.
По данным популяционного фармакокинетического анализа, проведенного у пациентов с анкилозирующим спондилитом, AUC этанерцепта в равновесном состоянии равнялась 466 и 474 мкг • ч/мл при введении лекарства Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю (n=154) и 25 мг 2 раза в неделю (n=148) соответственно.
Хотя выведение радиоактивного вещества после введения радиоактивно меченного этанерцепта пациентам и здоровым добровольцам происходит с мочой, у пациентов с ОПН или острой печеночной недостаточностью повышение концентрации этанерцепта в плазме крови не наблюдалось. Нарушение функции почек или печени не требует коррекции дозировки. Явных различий фармакокинетики этанерцепта у мужчин и женщин нет.
Метотрексат не влияет на фармакокинетику этанерцепта. Воздействие Энбрела на фармакокинетику метотрексата у человека не исследовали.
Пациенты приклонного возраста. В популяционном фармакокинетическом анализе исследовано воздействие приклонного возраста на фармакокинетику лекарства. Рассчитанные показатели клиренса и объема распределения у пациентов в возрасте 65–87 лет были подобны пациентам моложе 65 лет.
Дети с ювенильным идиопатическим полиартритом. В исследовании с привлечением 69 детей в возрасте от 4 до 17 лет с ювенильным идиопатическим полиартритом препарат Энбрел вводили из расчета 0,4мг/кг массы тела 2 раза в неделю в течение 3мес. Профили концентрации в плазме крови были аналогичными таковым у взрослых пациентов с ревматоидным артритом. У детей младшего возраста (4 года) клиренс был пониженным (при стандартизации по массе тела клиренс был повышен) по сравнению с детьми старшего возраста (12 лет) и взрослыми. Моделирование дозирования позволяет предположить, что у детей старшего возраста (10–17 лет) и взрослых пациентов концентрации этанерцепта в плазме крови где-то одинаковые, а у детей младшего возраста они будут существенно ниже.
Дети с псориазом. Дети с бляшечным псориазом (в возрасте 4–17 лет) получали этанерцепт из расчета 0,8 мг/кг (наибольшая дозировка — 50 мг/нед) 1 раз в неделю в течение 48 нед. Средние равновесные концентрации этанерцепта в плазме крови были в пределах 1,6–2,1 мкг/мл на 12; 24 и 48-й неделе. Вышеуказанные средние концентрации у детей с бляшечным псориазом были подобны тем, которые наблюдали у детей с ювенильным идиопатическим полиартритом при использовании этанерцепта из расчета 0,4 мг/кг 2 раза в неделю (наибольшая дозировка — 50 мг/нед). Эти значения были сходными с таковыми у взрослых пациентов с бляшечным псориазом, получавших этанерцепт в дозе 25 мг 2 раза в неделю.
Состав и форма выпуска
р-р д/ин. 25 мг шприц 0,5 мл, №4
р-р д/ин. 50 мг шприц 1 мл, №4
р-р д/ин. 50 мг шприц-ручка 1 мл, №4
№UA/13011/01/01 от 03.07.2013 до 03.07.2018
Показания
ревматоидный артрит. Энбрел в комбинации с метотрексатом показан для лечения при активном ревматоидном артрите от умеренной до тяжелой степени у взрослых в случаях, когда ответа на БПРП, включая метотрексат (при отсутствии противопоказаний), недостаточно.
Препарат возможно назначать в монотерапии в случае непереносимости метотрексата или в случаях, когда длительное лечение метотрексатом нецелесообразно.
Также Энбрел показан для лечения при тяжелом активном и прогрессирующем ревматоидном артрите у взрослых пациентов, раньше не получавших терапию метотрексатом.
Доказано, что Энбрел, как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом, замедляет динамику прогрессирования поражения суставов (по данным рентгенографии) и делает лучше их функциональное состояние.
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит. Лечение при активном полиартикулярном ювенильном идиопатическом артрите у детей и подростков в возрасте от 2 лет, у которых наблюдается недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата. Использование Энбрел в возрасте младше 2 лет не исследовалось.
Псориатический артрит. Лечение при активном и прогрессирующем псориатическом артрите у взрослых в случаях недостаточного ответа на терапию БПРП. Энбрел продемонстрировал возможность улучшать физическое состояние пациентов с псориатическим артритом и замедлять динамику прогрессирования поражения периферических суставов (по данным рентгенографии) у пациентов с полиартикулярными симметричными подтипами заболевания.
Анкилозирующий спондилит. Лечение взрослых с тяжелым активным анкилозирующим спондилитом в случаях недостаточной эффективности традиционной терапии.
Бляшечный псориаз. Лечение взрослых пациентов с бляшечным псориазом средней или тяжелой степени и противопоказанием к применению или непереносимостью другой системной терапии, включающей циклоспорин, метотрексат, псорален и ультрафиолетовое облучение А (PUVA-терапия), или если это лечение было неэффективным.
Бляшечный псориаз у детей. Лечение хронического тяжелого бляшковидного псориаза у детей и подростков в возрасте от 6 лет, у которых при использовании других методов системной терапии или фототерапии не достигнуто достаточного контроля над заболеванием или наблюдалась непереносимость такого лечения.
Применение
препарат вводят п/к.
Лечение препаратом Энбрел должно назначаться и контролироваться врачом, который имеет опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, бляшковидного псориаза у взрослых и у детей.
Пациентам, получающим лечение препаратом Энбрел, нужно выдать предупредительную карточку пациента (Patient Alert Card).
Перед введением препарат нужно нагреть до комнатной температуры (оставить при комнатной температуре на 15–30 мин). Колпачок с иглы не надлежит снимать, пока изначально наполненный шприц (ручка) не нагреется до комнатной температуры. Р-р должен быть прозрачным, бесцветным или бледно-желтым и практически не содержать видимых частиц.
Дозировка
Ревматоидный артрит. Рекомендуемая дозировка составляет 25 мг 2 раза в неделю. Альтернативно возможно использовать дозу 50 мг 1 раз в неделю, которая имеет доказанную безопасность и эффективность.
Псориатический артрит и анкилозирующий спондилит. Рекомендуемая дозировка составляет 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.
Бляшечный псориаз. Рекомендуемая дозировка составляет 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю. Альтернативно Энбрел возможно использовать по 50 мг 2 раза в неделю в течение не более 12 нед. В дальнейшем при необходимости возможно использовать дозу 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.
Терапию Энбрел надлежит продолжать до достижения ремиссии, в течении не более 24 нед. Для взрослых пациентов может быть целесообразным лечение в течении 24 нед (см. ФАРМАКОДИНАМИКА ). Терапию надлежит отменить при отсутствии эффекта лечения через 12 нед после начала применения лекарства Энбрел. При необходимости повторного назначения лекарства надлежит придерживаться рекомендаций относительно продолжительности лечения, указанных выше. Дозировка составляет 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек и печени. Надобности в коррекции дозировки нет.
Пациенты приклонного возраста (>65 лет). Надобности в коррекции дозировки нет. Дозировка и способ применения такие же, как и для взрослых в возрасте 18–64 лет.
Дети и подростки
Полиартикулярний ювенильный идиопатический артрит (дети в возрасте ≥2 лет). Рекомендуемая дозировка составляет 0,4 мг/кг массы тела (наибольшая разовая дозировка — 25 мг) 2 раза в неделю в виде п/к инъекции с интервалом между дозами 3–4 дня. При отсутствии эффекта от лечения через 4 мес после начала применения лекарства надлежит рассмотреть целесообразность его отмены.
Официальные клинические исследования применения лекарства Энбрел в возрасте от 2 до 3 лет не проводились. Но ограниченные данные по безопасности, полученные из реестра пациентов, позволяют предположить, что профиль безопасности у детей в возрасте от 2 до 3 лет подобный профилю безопасности у взрослых пациентов и детей в возрасте старше 4 лет при использовании лекарства каждую неделю п/к в дозе 0,8 мг/кг.
Зачастую Энбрел не прописывают детям в возрасте младше 2 лет при полиартикулярном ювенильном идиопатическом артрите.
Бляшечный псориаз у детей (дети в возрасте ≥6 лет). Рекомендуемая дозировка составляет 0,8 мг/кг (наибольшая разовая дозировка — 50 мг) 1 раз в неделю в течении не более 24 нед. При отсутствии эффекта от терапии через 12 нед лечение надлежит прекратить.
При необходимости повторного назначения лекарства нужно придерживаться вышеуказанных рекомендаций относительно продолжительности лечения. Рекомендуемая дозировка составляет 0,8 мг/кг (наибольшая разовая дозировка — 50 мг) 1 раз в неделю.
Зачастую Энбрел не прописывают детям в возрасте младше 6 лет при бляшечном псориазе.
Противопоказания
повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Сепсис или риск появления сепсиса. Не надлежит начинать лечение препаратом Энбрел пациентов с активными инфекционными процессами, включая хронические или локализованные инфекции.
Побочные эффекты
чаще сообщалось о развитии таких побочных реакций: реакции в месте введения (такие как кровотечение в месте прокалывания, покраснение, зуд, отек, боль), инфекции (такие как инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, инфекции кожи, инфекции мочевого пузыря), аллергические реакции, образование антител, зуд и лихорадка.
Также сообщалось о возникновении тяжелых побочных реакций. Антагонисты ФНО, такие как Энбрел, влияют на иммунную систему, и их использование может воздействовать на иммунную защиту против инфекций и злокачественных опухолей. Тяжелые инфекции на фоне применения лекарства Энбрел возникали у<1 пациента из 100. Отчеты включали сообщения о возникновении сепсиса, летальных инфекций и инфекций, угрожающих жизни. При использовании лекарства Энбрел сообщалось о возникновении различных злокачественных опухолей, включая злокачественные опухоли молочной железы, легких, кожи, лимфатических узлов (лимфома).
Сообщалось о развитии тяжелых гематологических, неврологических и аутоиммунных реакций, включая информацию о панцитопении (редко) и апластической анемии (очень редко). При использовании Энбрела сообщалось о случаях центральной и периферической демиелинизации (редко и очень редко соответственно). Имеются сообщения о развитии системной красной волчанки, патологических состояний, связанных с ней, васкулита.
Нижеприведенный перечень побочных реакций основывается на результатах клинических испытаний у взрослых, а также на данных послерегистрационного надзора.
В каждом классе органов и систем побочные реакции приведены в соответствии с частотой их появления (количества пациентов, у которых ожидается развитие этой реакции) по следующим категориям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (запрещено рассчитать по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии
Очень часто: инфекции (включая инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, цистит, кожные инфекции)*. Нечасто: тяжелые инфекции (включая пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, септический артрит, сепсис)*. Редко: туберкулез, оппортунистические инфекции (включая инвазивные грибковые, протозойные, бактериальные и атипичные микобактериальные инфекции)*.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто: тромбоцитопения. Редко: анемия, лейкопения, нейтропения, панцитопения*. Очень редко: апластическая анемия*.
Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)
Нечасто: немеланомные злокачественные опухоли кожи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Редко: лимфома, меланома (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Неизвестно: лейкемия, карцинома клеток Меркеля (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: аллергические реакции (см. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей), образование аутоантител*. Нечасто: системный васкулит (включая васкулит, положительный к антинейтрофильным цитоплазматическим антителам). Редко: тяжелые аллергические/анафилактические реакции (включая ангионевротический отек, бронхоспазм), саркоидоз. Частота неизвестна: синдром активации макрофагов*.
Нарушения со стороны нервной системы
Редко: судороги; явления демиелинизации ЦНС, подобные наблюдаемым при рассеянном склерозе или состояниях локализованной демиелинизации, таких как неврит зрительного нерва и поперечный миелит (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Очень редко: случаи периферической демиелинизации, включая синдром Гийена— Барре и мультифокальную моторную нейропатию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: увеит.
Нарушения со стороны сердца
Редко: ухудшение течения застойной сердечной недостаточности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения
Нечасто: интерстициальное заболевание легких (включая пневмонит и фиброз легких)*.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Редко: повышение уровней печеночных ферментов, аутоиммунный гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: зуд. Нечасто: ангионевротический отек, крапивница, сыпь, псориазоформные сыпь, псориаз (включая возникновение или ухудшение заболевания ипустулезный псориаз, в основном на ладонях и подошвах). Редко: кожные формы васкулита (включая лейкоцитокластический васкулит), синдром Стивенса— Джонсона, мультиформная эритема. Очень редко: токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани
Редко: подострая кожная красная волчанка, дискоидная красная волчанка, волчаночноподобный синдром.
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто: реакции в месте введения (включая кровотечение, образование подкожной гематомы, эритему, зуд, боль, отек *). Часто: лихорадка.
*Описание побочных реакции приведено ниже.
Злокачественные образования и лимфопролиферативные нарушения
129 случаев образования новых злокачественных опухолей различного типа выявлено у 4114 пациентов с ревматоидным артритом, получавших препарат Энбрел в ходе клинических испытаний в течение до ≈6 лет, в том числе у 231 пациента, получавшего Энбрел в комбинации с метотрексатом в течение 2 лет клинического исследования с активным контролем. Частота появления таких явлений и их распространенность в вышеуказанных клинических исследованиях были подобны ожидаемым для популяции, которая принимала участие в исследованиях.
В клинических испытаниях продолжительностью ≈2 года с участием 240 пациентов с псориатическим артритом, получавших препарат Энбрел, зафиксировано 2 случая появления злокачественных новообразований. В клинических исследованиях применения лекарства Энбрел длительностью >2 лет с участием 351 пациента с анкилозирующим спондилитом зарегистрировано 6 случаев появления злокачественных новообразований. Сообщалось о 30 случаях развития злокачественных новообразований и 43 случаях немеланомного рака кожи во время двойных слепых и открытых исследований продолжительностью до 2,5года с привлечением 2711 пациентов с бляшечным псориазом, получавших лечение препаратом Энбрел.
Сообщалось о 18 случаях появления лимфомы в ходе клинических исследований применения лекарства Энбрел с привлечением 7416 пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и псориазом.
Также получены сообщения о случаях появления различных злокачественных новообразований (в том числе карциномы молочной железы, легких и лимфомы) в постмаркетинговый период (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Реакции в месте введения
В сравнении с плацебо у пациентов с ревматическими заболеваниями, у которых применяли препарат Энбрел, частота появления реакций в месте инъекции была существенно выше (36% против 9%). Реакции в месте инъекции, в основном, возникали в течение 1-го месяца. Средняя длительность составляла ≈3–5 дней. В большинстве случаев лечение реакций в месте инъекции не проводилось; большинство пациентов, получавших лечение, применяли препараты для местного применения, такие как ГКС или пероральные антигистаминные препараты. Кроме того, у некоторых участников возникали рецидивы реакций вместе инъекции, которые характеризовались появлением кожной реакции в месте осуществления последней инъекции с одновременным возникновением реакций на участках, где проводились предыдущие инъекции. Эти реакции, в основном, носили временный характер и не возникали повторно во время дальнейшего лечения.
Во время контролируемых исследований с привлечением пациентов с бляшечным псориазом в течение первых 12 нед лечения реакции в месте инъекции возникли у ≈13,6% пациентов, получавших Энбрел, по сравнению с 3,4% пациентов, получавших плацебо.
Тяжелые инфекции
В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось повышения частоты появления тяжелых инфекций (летальных, угрожающих жизни или требующих госпитализации или в/в введения антибиотиков). Тяжелые инфекции возникали у 6,3% пациентов с ревматоидным артритом, получавших Энбрел в течение 48 мес. К ним относились абсцесс (различной локализации), бактериемия, бронхит, бурсит, воспаление подкожной клетчатки, холецистит, диарея, дивертикулит, эндокардит (подозреваемый), гастроэнтерит, гепатит В, опоясывающий лишай, трофические язвы нижних конечностей, инфекции ротовой полости, остеомиелит, отит , перитонит, пневмония, пиелонефрит, сепсис, септический артрит, синусит, инфекции кожи, язвенные поражения кожи, инфекции мочевыводящих путей, васкулит и раневая инфекция. Частота появления серьезных инфекций во время 2-летнего исследования с активным контролем во всех группах была аналогичной (пациенты получали лечение препаратом Энбрел или метотрексатом в роли монотерапии либо препаратом Энбрел в комбинации с метотрексатом). Но запрещено исключать, что использование комбинации лекарства Энбрел с метотрексатом может ассоциироваться с повышением частоты появления инфекций.
Во время плацебо-контролируемых испытаний продолжительностью до 24 нед не выявлено разницы в частоте появления инфекционных заболеваний у пациентов с бляшечным псориазом, которым применяли препарат Энбрел или плацебо. Тяжелые инфекции, отмеченные у пациентов, применявших Энбрел, включали воспаление подкожной клетчатки, гастроэнтерит, пневмонию, холецистит, остеомиелит, гастрит, аппендицит, асцит, обусловленный стрептококками, миозит, септический шок, дивертикулит и абсцесс. Один больной сообщил о возникновении тяжелой инфекции (пневмонии) при проведении двойных слепых и открытых исследований применения этого лекарства при псориатическом артрите.
Во время применения лекарства Энбрел зарегистрированы тяжелые и летальные инфекции бактериальной, микобактериальной (включая микобактерии туберкулеза), вирусной и грибковой этиологии. Некоторые из них возникали в течение нескольких недель после начала применения лекарства Энбрел у пациентов, которые, кроме ревматоидного артрита, имели основные заболевания (в частности сахарный диабет, застойную сердечную недостаточность, активные или хронические инфекции в анамнезе) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Использование Энбрел может увеличить смертность у пациентов с диагностированным сепсисом.
Сообщалось о возникновении оппортунистических инфекций, в том числе инвазивных грибковых, протозойных, бактериальных (включая вызванных такими возбудителями, как Listeria и Legionella ) и атипичных микобактериальных инфекций, связанных с применением лекарства Энбрел. Согласно совокупным данным, полученным в клинических испытаниях, для 15402 участников исследований, получавших Энбрел, общая частота появления оппортунистических инфекций составляла 0,09%. Этот показатель, скорректированный с учетом экспозиции, составил 0,06 случая на 100 пациенто-лет. По данным постмаркетингового наблюдения, где-то половина сообщений со всего мира о развитии оппортунистических инфекций составили сообщения об инвазивных грибковых инфекциях, наиболее распространенными из которых были инфекции, вызванные Pneumocystis и Aspergillus .
Причиной более половины всех случаев смерти пациентов, у которых развились оппортунистические инфекции, были инвазивные грибковые инфекции. Большинство случаев с летальным исходом происходили у пациентов с пневмоцистной пневмонией, неустановленной системной грибковой инфекцией и аспергиллезом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Аутоантитела
Образцы плазмы крови взрослых пациентов исследовали на наличие аутоантител в нескольких контрольных временных точках. Среди пациентов с ревматоидным артритом, у которых оценивали наличие антинуклеарных антител (АНА), доля пациентов, которые впервые стали положительными относительно образования АНА (≥1:40), была больше среди пациентов, получавших Энбрел (11%), по сравнению с пациентами, получавших плацебо (5%). Доля пациентов, которые впервые стали положительными относительно образованию антител к нативной двухцепочечной ДНК, также была больше среди лиц, получавших Энбрел (по данным радиоиммунного анализа: 15% пациентов, получавших Энбрел, и 4% — получавших плацебо; по данным теста с Crithidia luciliae — 3 и 0% соответственно). Аналогично количество пациентов, получавших лечение препаратом и у которых образовались антикардиолипиновые антитела, было больше, по сравнению с получавшими плацебо. Воздействие длительного лечения Энбрелом на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно.
Поступали отдельные сообщения о пациентах, в том числе с положительным ревматоидным фактором, у которых образовались другие аутоантитела с одновременным возникновением волчаночноподобного синдрома или сыпи, которые по своей клинической картине и результатам биопсии напоминали подострую кожную волчанку или дискоидную волчанку.
Панцитопения и апластическая анемия
В постмаркетинговый период получены сообщения о случаях появления панцитопении и апластической анемии, некоторые — с летальным исходом (см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Интерстициальное заболевание легких
В постмаркетинговый период получены сообщения о случаях появления интерстициального заболевания легких (включая пневмонит и фиброз легких), некоторые — с летальным исходом.
Сопутствующее лечение препаратом анакинра. В исследованиях, в ходе которых взрослые пациенты одновременно получали препараты Энбрел и анакинры, частота появления тяжел
