Наименование: ЕВРОРАМИПРИЛ H, Фарма Старт
Фармакологические свойства
механизм действия
Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства-рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы І (также известный как АПФ, или киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина І в ангиотензин II, активное сосудосуживающее вещество, и расщепление брадикинина, который является активным вазодилататором. Уменьшение образования ангиотензина ІІ и подавление расщепления брадикинина приводит к расширению сосудов.
Поскольку ангиотензин ІІ также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает уменьшение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с АГ (популяция, для которой характерен низкий уровень активности ренина) реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов, которые являются представителями других рас.
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид — это тиазидный диуретик. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков пока окончательно не выяснен. Они подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением мочеобразования (вследствие осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида, возможно, заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объема внеклеточной жидкости и плазмы крови, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакции на норадреналин и ангиотензин ІІ.
Фармакодинамика
Рамиприл. Применение рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Как правило, значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации не происходит. У пациентов с АГ назначение рамиприла приводит к снижению АД как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, не сопровождающемуся компенсаторным повышением ЧСС.
У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает примерно через 1–2 ч после перорального приема разовой дозы. Максимальный эффект после перорального приема разовой дозы обычно наступает через 3–6 ч. Антигипертензивный эффект после приема разовой дозы обычно сохраняется в течение 24 ч.
При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3–4 нед. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет. Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения АД (феномен рикошета).
Гидрохлоротиазид. Начало диуретического эффекта наступает приблизительно через 2 ч и длится 6–12 ч, а максимальный эффект достигается через 4 ч. Антигипертензивный эффект наступает через 3–4 дня лечения и может длиться в течение 1 нед после завершения лечения.
Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.
Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида. В ходе клинических исследований установлено, что применение этой комбинации приводит к более значительному снижению АД, чем применение каждого из действующих веществ отдельно. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида уменьшает потерю калия, которая сопровождает диуретический эффект, вероятно, вследствие угнетения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком вызывает синергический эффект, а также снижает риск развития гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика.
Фармакокинетика
Рамиприл
Всасывание. После перорального приема рамиприл быстро всасывается в ЖКТ. Cmax рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 ч. Учитывая количество вещества, выявленного в моче, всасывание составляет не менее 56%, и на него существенно не влияет наличие пищи в ЖКТ. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема препарата в дозе 2,5 и 5 мг составляет 45%.
Cmax в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 ч после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается через 4 дня лечения.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет около 73%, рамиприлата — 56%.
Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.
Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови является многофазным. Из-за мощного насыщающего связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат обладает пролонгированной терминальной фазой выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный T½ рамиприла после приема повторных доз 5–10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13–17 ч и дольше при применении более низких доз (1,25–2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщающей. После перорального приема разовой дозы рамиприла ни рамиприл, ни его метаболит не определялись в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.
Пациенты с нарушением функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У пациентов с нарушением функции печени преобразование рамиприла в рамиприлат происходит медленнее из-за снижения активности печеночных эстераз. У таких пациентов наблюдается повышение уровня рамиприла в плазме крови. Впрочем, Cmax рамиприлата в плазме крови этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени.
Гидрохлоротиазид
Всасывание. После перорального приема в ЖКТ всасывается 70% гидрохлоротиазида. Cmax гидрохлоротиазида в плазме крови достигается в течение 1,5–5 ч.
Распределение. Для гидрохлоротиазида связывание с белками плазмы крови составляет около 40%.
Метаболизм. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в очень незначительных количествах.
Выведение. Гидрохлоротиазид выделяется почками практически полностью (>95%) в неизмененном виде; 50–70% разовой дозы выводится в течение 24 ч. T½ составляет 5–6 ч.
Пациенты с нарушением функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция гидрохлоротиазида снижена, а почечный клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц со здоровыми почками.
Пациенты с нарушением функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида не претерпевает существенных изменений.
Не проводилось исследований по изучению фармакокинетики гидрохлоротиазида у пациентов с сердечной недостаточностью.
Рамиприл и гидрохлоротиазид. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияло на их биодоступность. Комбинированный препарат может считаться биоэквивалентным препаратам, которые содержат отдельные действующие вещества.
Доклинические данные по безопасности. У крыс и мышей применение комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида в дозах до 10 мг/кг массы тела не приводило к возникновению острых токсических явлений. Исследования с введением повторных доз крысам и обезьянам продемонстрировали лишь возникновение нарушений электролитного баланса. Исследования по изучению мутагенности и канцерогенности этой комбинации не проводились, поскольку исследования отдельных компонентов не выявили никаких рисков. Исследования по изучению репродуктивной токсичности продемонстрировали, что комбинация является несколько более токсичной, чем любое из действующих веществ, взятое отдельно, однако ни одно из исследований не продемонстрировало тератогенных эффектов этой комбинации.
Состав и форма выпуска
ЕВРОРАМИПРИЛ H 5
№UA/13529/01/01 от 18.03.2014 до 18.03.2019По рецепту
ЕВРОРАМИПРИЛ H 10
№UA/13528/01/01 от 18.03.2014 до 18.03.2019По рецепту
Показания
лечение АГ. Применение этой фиксированной комбинации показано пациентам, у которых АД не контролируется надлежащим образом при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.
Применение
для перорального применения.
Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром. Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку прием пищи не влияет на биодоступность препарата (см. Фармакокинетика). Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя разжевывать или измельчать.
Взрослые. Дозу следует корректировать индивидуально, в зависимости от особенностей пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и уровней АД. Применение фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида, как правило, рекомендуется только после титрования дозы каждого из ее отдельных компонентов.
Начинают лечение с самой низкой возможной дозы. При необходимости дозу можно постепенно повышать до достижения целевого показателя АД. Максимальная разрешенная доза составляет 10 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки.
Особые группы пациентов
Пациенты, получающие диуретики. Рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку у пациентов, получающих диуретики, в начале лечения препаратом может возникать артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует снизить дозу диуретика или прекратить его применение.
Пациенты с нарушением функции почек. Из-за наличия гидрохлоротиазидного компонента препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Пациентам с нарушением функции почек могут быть показаны более низкие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин следует лечить только минимальной дозой фиксированной комбинации рамиприла/гидрохлоротиазида после монотерапии рамиприлом. Максимальная разрешенная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени лечение препаратом следует начинать исключительно под тщательным медицинским наблюдением. Максимальная суточная доза в таких случаях составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Препарат противопоказан в случаях тяжелого нарушения функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно для очень старых и немощных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять постепенно, учитывая высокую вероятность возникновения побочных реакций.
Дети. Препарат не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет, так как недостаточно данных относительно его эффективности и безопасности для таких пациентов.
Противопоказания
повышенная чувствительность к действующему веществу рамиприлу или другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфонамидам или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата (см. СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА).
Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ).
Артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильное состояние.
Необходимо избегать одновременного применения ингибиторов АПФ и методов экстракорпоральной терапии, в результате чего происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, поскольку такое применение может привести к анафилактоидным реакциям тяжелой степени. Такие экстракорпоральные методы лечения включают диализ или гемофильтрацию с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки.
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ.
Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться во время лечения препаратом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Тяжелые нарушения функции печени, печеночная энцефалопатия.
Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия.
Рефрактерная гипонатриемия.
Симптоматическая гиперурикемия (подагра).
Анурия.
Беременность и планирование беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Период кормления грудью (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, при наличии у пациентов сахарного диабета или нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2).
Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II при наличии у пациентов диабетической нефропатии.
Побочные эффекты
профиль безопасности препарата рамиприл + гидрохлоротиазид содержит данные о побочных эффектах, возникающих вследствие артериальной гипотензии и/или уменьшения ОЦК вследствие повышения диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызвать постоянный кашель, тогда как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Оба вещества оказывают необратимое воздействие на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям относятся ангионевротический отек или анафилактоидные реакции, нарушение функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.
Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (не может быть рассчитана по имеющимся данным).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — ишемия миокарда, включая стенокардию; тахикардия; аритмия; ощущение усиленного сердцебиения; периферические отеки; артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы жара; неизвестно — инфаркт миокарда, ортостатическая артериальная гипотензия; тромбоз вследствие значительного уменьшения ОЦК, сосудистый стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит, некротизирующий ангиит.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитов; очень редко — апластическая анемия; неизвестно — угнетение функции костного мозга, нейтропения, в том числе агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, гемоконцентрация, в случае задержки жидкости.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущение жжения, дисгевзия, агевзия; неизвестно — церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака, нарушение психомоторных функций, паросмия.
Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит; неизвестно — ксантопсия, уменьшение слезоотделения в результате действия гидрохлоротиазида.
Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — звон в ушах; неизвестно — нарушение слуха.
Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства: часто — непродуктивный раздражающий кашель, бронхит; нечасто — синусит, одышка, заложенность носа; неизвестно — бронхоспазм, в том числе обострение БА; аллергический альвеолит; респираторный дистресс, в том числе пневмонит и некардиогенный отек легких в результате действия гидрохлоротиазида.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто — воспалительные явления в пищеварительном тракте, расстройства пищеварения, неприятные ощущения в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит в результате действия гидрохлоротиазида; очень редко — рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость во рту, чувство жажды; неизвестно — панкреатит (в единичных случаях сообщалось о летальных последствиях при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, сиалоаденит в результате действия гидрохлоротиазида.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушение функции почек, включая ОПН, увеличение мочеобразования, повышение уровня мочевины в крови и креатинина; неизвестно — ухудшение течения фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит в результате действия гидрохлоротиазида.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ангионевротический отек, в очень исключительных случаях — нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отека, которое может иметь летальный исход, псориатический дерматит, гипергидроз, сыпь, в частности макулопапулезная, зуд, алопеция; неизвестно — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка в результате действия гидрохлоротиазида.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — миалгия; неизвестно — артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги в результате действия гидрохлоротиазида.
Со стороны эндокринной системы: неизвестно — синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.
Метаболические и алиментарные нарушения: часто — декомпенсация сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострение подагры, повышение уровня ХС и/или ТГ в результате действия гидрохлоротиазида; нечасто — анорексия, снижение аппетита, снижение уровня калия в плазме крови в результате действия гидрохлоротиазида; очень редко — повышение уровня калия в плазме крови в результате действия рамиприла; неизвестно — снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация, гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому в результате действия гидрохлоротиазида.
Нарушения общего состояния: часто — повышенная утомляемость, астения; нечасто — боль в груди, пирексия; неизвестно — истощение.
Со стороны иммунной системы: неизвестно — анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител.
Гепатобилиарные расстройства: нечасто — холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях — с летальным исходом), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина, калькулезный холецистит в результате действия гидрохлоротиазида; неизвестно — острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, повреждения печеночных клеток.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — транзиторная эректильная дисфункция; неизвестно — снижение либидо, гинекомастия.
Со стороны психики: нечасто — ухудшение настроения, апатия, тревожность, нервозность, нарушения сна, включая сонливость; неизвестно — спутанность сознания, нарушение внимания.
Особые указания
особые группы пациентов
Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ противопоказано начинать в период беременности. Пациенток, которые планируют забеременеть, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ следует немедленно прекратить и, в случае необходимости, начать лечение другим препаратом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с помощью лекарственных средств, которые содержат алискирен. Двойная блокада РААС путем комбинированного применения препарата ЕвроРамиприл Н 5/ЕвроРамиприлН 10 и алискирена не рекомендуется, так как при этом существует повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и возникновения изменений в функции почек. Пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2) комбинированное применение препарата ЕвроРамиприл Н 5/ЕвроРамиприл Н 10 и алискирена противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациенты, у которых существует высокий риск возникновения артериальной гипотензии
Пациенты с повышенной активностью РААС. У пациентов с повышенной активностью РААС существует риск внезапного значительного снижения АД и ухудшения функции почек вследствие угнетения АПФ. Это особенно касается случаев, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначается впервые или впервые повышается доза. Повышения активности РААС, требующего медицинского наблюдения, в том числе постоянного контроля АД, можно ожидать, например, у пациентов с:
тяжелой АГ;
застойной сердечной недостаточностью;
гемодинамически значимой обструкцией путей притока или оттока крови из левого желудочка (например стенозом аортального или митрального клапана);
односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
выраженным или латентным дефицитом жидкости или электролитов (включая пациентов, получающих диуретики);
циррозом печени и/или асцитом;
необходимостью выполнения обширных хирургических вмешательств или проведения анестезии с применением препаратов, которые могут вызвать артериальную гипотензию.
Перед началом лечения рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или дефицита электролитов (однако необходимо учесть, что у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие меры следует тщательно взвесить относительно риска перегрузки объемом).
У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом ЕвроРамиприл Н 5/ЕвроРамиприл Н 10 может быть или усиленным, или сниженным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени, который сопровождается отеками и/или асцитом, активность РААС может быть существенно повышенной, поэтому во время лечения этих больных необходимо проявлять особую осторожность.
Хирургическое вмешательство. Если это возможно, то лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.
Пациенты, у которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения пациент требует тщательного медицинского наблюдения.
Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация рамиприл + гидрохлоротиазид не является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако если рамиприл + гидрохлоротиазид применяют у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.
Пациенты пожилого возраста. См. ПРИМЕНЕНИЕ.
Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии.
При печеночных нарушениях и прогрессирующих заболеваниях печени тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызывать внутрипеченочный холестаз, и даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Контроль функции почек. Функцию почек необходимо контролировать до и во время проведения лечения и соответствующим образом корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушением функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ) требуют особенно тщательного контроля. Существует риск ухудшения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с заболеванием почек тиазиды могут спровоцировать внезапное появление уремии. У пациентов с нарушением функции почек могут возникать кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогрессирование почечной дисфункции становится очевидным, на что указывает увеличение количества остаточного азота, то следует тщательно взвесить решение о продолжении лечения. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения диуретиком (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Нарушение электролитного баланса. Как и у всех пациентов, получающих лечение диуретиками, необходимо регулярно через соответствующие промежутки времени измерять уровень электролитов в плазме крови. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз).
Хотя при применении тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение рамиприла может снизить гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск возникновения гипокалиемии является максимальным у пациентов с циррозом печени, с увеличенным диурезом, пациентов, получающих недостаточное количество электролитов, а также у больных, одновременно получающих лечение ГКС и АКТГ (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В течение 1-й недели лечения следует определить исходные уровни калия в плазме крови. При выявлении сниженных уровней калия необходимо провести коррекцию.
Может возникнуть дилюционная гипонатриемия. Низкие уровни натрия сначала могут быть бессимптомными, поэтому очень важно регулярное определение его количества. У пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени такие анализы следует проводить гораздо чаще.
Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.
Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как рамиприл, в комбинации с гидрохлоротиазидом, отмечали возникновение гиперкалиемии. К группе риска возникновения гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, лица пожилого возраста (старше 70 лет), пациенты с нелеченным или ненадлежащим образом контролируемым сахарным диабетом или принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. Если показано одновременное применение указанных выше препаратов, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Печеночная энцефалопатия. У пациентов с заболеваниями печени нарушение электролитного баланса, возникающее вследствие лечения диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В случае возникновения печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить.
Гиперкальциемия. Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к гиперкальциемии. Это может искажать результаты тестов, которые проводят с целью исследования функции паращитовидных желез.
Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как рамиприл, наблюдался ангионевротический отек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае возникновения ангионевротического отека лечение препаратом ЕвроРамиприлН 5/ЕвроРамиприл Н 10 следует немедленно прекратить и начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение как минимум 12–24 ч и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов.
У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как рамиприл в комбинации с гидрохлоротиазидом, отмечали случаи ангионевротического отека кишечника (см.ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них).
Анафилактические реакции во время гипосенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены повышаются. Перед проведением гипосенсибилизации следует временно прекратить прием препарата ЕвроРамиприл Н 5/ЕвроРамиприл Н 10.
Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза отмечали редко. Также сообщалось об угнетении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль количества лейкоцитов желательно проводить в начале лечения и у пациентов с нарушенной функцией почек, сопутствующим коллагенозом (например системной красной волчанкой или склеродермией) и у тех, кто одновременно принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Этнические различия. Ингибиторы АПФ значительно чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с АГ чаще отмечается АГ с низкой активностью ренина.
Спортсмены. Гидрохлоротиазид может дать положительный результат при проведении допинг-теста.
Метаболические и эндокринные эффекты. Лечение тиазидами может вызвать нарушение толерантности к глюкозе. В некоторых случаях пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. При лечении тиазидами латентная форма сахарного диабета может перерасти в манифестную.
Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровня ХС и ТГ. У некоторых больных применение тиазидных диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого приступа подагры.
Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Как правило, этот кашель является непродуктивным, длительным и исчезает после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.
Острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома. Гидрохлоротиазид является препаратом сульфонамида. Сульфонамиды и производные сульфонамида могут вызвать реакции идиосинкразии, которые приводят к временной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазной боли и обычно возникают в период от нескольких часов до нескольких недель с начала приема препарата.
Нелеченая острая закрытоугольная глаукома может привести к устойчивой потере зрения. Первичной мерой лечения этого состояния является прекращение приема препарата как можно быстрее. Скорая медицинская или хирургическая помощь может потребоваться в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.
Другие. У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или БА, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активизации системной красной волчанки.
Препарат может влиять на результаты следующих лабораторных анализов:
препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;
лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидных желез;
препарат способен повысить концентрацию свободного билирубина в плазме крови.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью галактозы применять ЕвроРамиприл Н 5/ЕвроРамиприл Н 10 не рекомендуется.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Препарат противопоказано применять беременным и женщинам, планирующим беременность. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибитором АПФ следует немедленно прекратить и, в случае необходимости, начать лечение другим препаратом, разрешенным к применению у беременных. Пациенток, которые планируют забеременеть, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Кормление грудью. Препарат ЕвроРамиприл Н 5/ЕвроРамиприл Н 10 противопоказано применять в период кормления грудью. Количество рамиприла и гидрохлоротиазида, попадающего в грудное молоко, таково, что при применении терапевтических доз рамиприла и гидрохлоротиазида младенец, находящийся на грудном вскармливании, может подвергнуться их влиянию. Поскольку нет надлежащих данных о применении рамиприла в период кормления грудью, желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых в период кормления грудью является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных младенцев. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Применение гидрохлоротиазида матерями, кормящими грудью, сопровождалось уменьшением или даже полным прекращением продуцирования молока. Может возникать повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и ядерная желтуха. Поскольку применение обоих действующих веществ может приводить к тяжелым нежелательным эффектам у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении или грудного вскармливания, или лечения, в зависимости от важности этой терапии для матери.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Некоторые побочные эффекты (например симптомы снижения АД, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции, что является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение (например при управлении транспортными средствами или работе с механизмами).
Это особенно касается начала лечения или перехода на применение других препаратов. После приема первой дозы или дальнейшего повышения дозы не рекомендуется управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.
Взаимодействия
пища. Одновременный прием пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию рамиприла.
Противопоказанные комбинации. Методы экстракорпоральной терапии, когда происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например мембран из полиакрилонитрила) и аферез ЛПНП с применением декстрана сульфата — ввиду повышенного риска развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.
Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано для применения у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (корость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендуется для назначения всем другим пациентам.
Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано для применения у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендовано для назначения всем другим пациентам.
Комбинации, требующие особой осторожности
Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, которые повышают уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.
Антигипертензивные лекарственные средства (например диуретики) и другие действующие вещества, которые могут снижать АД (например нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Повышается риск возникновения артериальной гипотензии (см. ПРИМЕНЕНИЕ относительно диуретиков).
Вазопрессорные симпатомиметики и другие действующие вещества (например эпинефрин), которые могут уменьшить выраженность антигипертензивного эффекта рамиприла. Рекомендуется регулярно контролировать АД.
Аллопуринол, иммунодепрессанты, ГКС, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут вызвать изменения картины крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Соли лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшить экскрецию лития, это может привести к повышению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидных диуретиков могут повышаться риск возникновения токсичности лития и уже повышенный риск возникновения токсичности, вызванный применением ингибиторов АПФ. Поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию рамиприл/гидрохлоротиазид и литий.
Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие противодиабетических препаратов. Поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Метформин следует применять с осторожностью ввиду риска лактатного ацидоза за счет возможной обусловленной гидрохлоротиазидом функциональной почечной недостаточности.
НПВП и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата ЕвроРамиприл Н 5/ЕвроРамиприл Н 10. Более того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП сопровождается повышенным риском нарушения функции почек и повышением уровня калия в крови.
Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться.
ГКС, АКТГ, амфотерицин B, карбеноксолон, употребление большого количества лакрицы, слабительные средства (при длительном применении) и другие калийуретические препараты или действующие вещества, которые уменьшают количество калия в плазме крови. Повышенный риск развития гипокалиемии.
Препараты наперстянки, действующие вещества, которые способны увеличивать продолжительность интервала Q–T, антиаритмические средства. При наличии нарушений электролитного баланса (например гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмические эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты — ослабляться.
Лекарственные средства, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в плазме крови. Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в плазме крови и ЭКГ-исследования, если гидрохлоротиазид принимать одновременно с препаратами, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в плазме крови (например гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства), и нижеследующих препаратов, которые вызывают полиморфную тахикардию типа пируэт (желудочковую тахикардию) (в том числе некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является фактором, способствующим развитию тахикардии типа пируэт:
антиаритмические средства класса Iа (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
антиаритмические средства класса III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
некоторые нейролептики (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
другие лекарственные средства (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для в/в введения).
Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.
Холестирамин или другие ионообменные смолы, применяемые внутрь. Нарушение абсорбции гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать как минимум за 1 ч до или через 4–6 ч после применения этих препаратов.
Курареподобные миорелаксанты. Возможно усиление и увеличение продолжительности действия миорелаксантов.
Соли кальция и препараты, увеличивающие уровень кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом можно ожидать повышения концентрации кальция в плазме крови, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень кальция в плазме крови.
Карбамазепин. Существует риск возникновения гипонатриемии вследствие усиления эффекта гидрохлоротиазида.
Контрастные вещества, содержащие йод. В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, существует повышенный риск развития ОПН, особенно в случае, когда вводятся высокие дозы контрастного вещества, содержащего йод.
Пенициллин. Экскреция гидрохлоротиазида происходит в дистальных канальцах нефрона, из-за чего экскреция пенициллина снижается.
Хинин. Гидрохлоротиазид уменьшает экскрецию хинина.
Вилдаглиптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ и вилдаглиптин.
Ингибиторы mTOR (например темсиролимус). Отмечали повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих).
Гепарин. Возможно повышение плазменных концентраций калия.
Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на ЦНС.
Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина могут усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений по типу подагры.
Алкоголь. Рамиприл может приводить к повышенной вазодилатации и, таким образом, усиливать эффект алкоголя.
Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты могут увеличивать выраженность ортостатической артериальной гипотензии.
Соль. Возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении употребления соли в диете.
Блокаторы β-адренорецепторов и диаксозид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с блокаторами β-адренорецепторов может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диаксозида.
Амантадин. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут повышать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.
Прессорные амины (например эпинефрин). Возможно ослабление эффекта прессорных аминов, что не является достаточным для исключения их применения.
Антиподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть потребность в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в плазме крови. Вероятна необходимость в повышении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
Антихолинергические средства (например атропин, бипериден). Из-за ослабления моторики пищеварительного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа повышается.
Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Из-за влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также отмечаться и в отношении других аллергенов.
Передозировка
симптомами передозировки ингибиторами АПФ являются стойкий диурез, чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, нарушения сознания, в том числе кома, эпилептические припадки, мозговые судороги, парез и паралитическая кишечная непроходимость.
Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у пациентов, предрасположенных к этому (например с гиперплазией предстательной железы), тахикардии, слабости, головокружению, спазмам мышц, полиурии, олигурии, анурии, гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозу, повышению уровня азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность).
Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента.
Лечение симптоматическое и поддерживающее. К лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также меры, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе восстановление объема потерянной жидкости и солей, введение агонистов α1-адренорецепторов или ангиотензина ІІ (ангиотензинамида).
Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится путем гемодиализа.
Условия хранения
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°C.
ACIN-PIM-122016-005
