Наименование: Эзетрол (Ezetrol)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки капсулообразной формы, от белого до почти белого цвета, с цифровой надпечаткой «414» на одной стороне. 1 таб. эзетимиб 10 мг. Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия лаурилсульфат.
Клинико-фармакологическая группа: Гиполипидемический продукт.
Фармакологическое действие
Гиполипидемический продукт для приема внутрь. Селективно ингибирует абсорбцию холестерина и некоторых растительных стиролов в кишечнике. При поступлении в тонкий отдел кишечника эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкой кишки и препятствует всасыванию холестерина (Хс), что приводит к уменьшению поступления Хс из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы Хс в печени и увеличивается выведение Хс из крови. Эзетрол не повышает экскрецию желчных кислот (в отличие от продуктов, связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов).
В двухнедельном клиническом исследовании, в которое было включено 18 больных с гиперхолестеринемией, Эзетрол уменьшал абсорбцию Хс в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо. За счет снижения абсорбции Хс в кишечнике эзетимиб сокращает поступление Хс в печень. Статины снижают синтез Хс в печени. За счет двух различных механизмов действия продукты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня Хс.
Эзетрол, назначаемый в комбинации со статинами, снижает уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина-В и триглицеридов и повышает уровень Хс-ЛПВП у больных с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или симвастатин, назначаемые раздельно. Клинические исследования показали, что повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина-В — главного белкового компонента ЛПНП — способствует развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза.
В эпидемиологических исследованиях установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от уровня общего Хс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от уровня Хс-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, ЛППП и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза. Для определения избирательности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания Хс была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание 14C-холестерина и не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, жирорастворимых витаминов А и D.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонкой кишке и печени с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронида). Сmax эзетимиб-глюкуронида достигается через 1-2 ч, эзетимиба – через 4-12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде. Одновременный прием пищи (как с повышенным содержанием жира, так и нежирной) не дает воздействия на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в дозе 10 мг.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет 99.7% и 88-92% соответственно.
Метаболизм
Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонкой кишке и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с в последствиидующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови, и составляющими примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания продукта в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы в условиях интенсивной кишечно-печеночной рециркуляции.
Выведение
После приема внутрь 20 мг меченого 14C-эзетимиба уровень суммарного эзетимиба в плазме крови составил 93% от общей радиоактивности плазмы крови. Через 48 ч радиоактивные следы продукта в плазме крови не определялись. Т1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет в пределах 22 ч. В течение 10 дней от общего количества принятой дозы с калом выводится в пределах 78%, с мочой — в пределах 11%.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические данные для малышей в возрасте до 10 лет отсутствуют. Всасывание и метаболизм эзетимиба у малышей, подростков в возрасте 10-18 лет и взрослых одинаковы. По данным измерения концентрации суммарного эзетимиба фармакокинетические показатели у подростков и взрослых не отличались.
У пожилых больных в возрасте старше 65 лет концентрация в плазме крови суммарного эзетимиба примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения уровня Хс-ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у пожилых и молодых больных, получавших продукт Эзетрол. После единоразового приема продукта в дозе 10 мг средняя AUC для суммарного эзетимиба у заболевших с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) увеличивается примерно в 1.7 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Подбора дозы для больных с легкой печеночной недостаточностью не требуется.
В 14-дневном исследовании при приеме эзетимиба в дозе 10 мг/сут у больных с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC для суммарного эзетимиба была примерно в 4 раза больше по сравнению со здоровыми добровольцами как в 1-й день, так и на 14-й день исследования.
После единоразового приема эзетимиба в дозе 10 мг у больных с тяжелыми заболеваниями почек (n=8) (КК не более 30 мл/мин/1.73 м2) AUC для общего эзетимиба увеличилась примерно в 1.5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Подбора дозы для больных с нарушением функции почек не требуется. Концентрация эзетимиба в плазме крови несколько выше (менее 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня Хс-ЛПНП и профиль безопасности сравним у больных обоего пола, получающих лечение эзетимибом. Поэтому коррекции дозы продукта для мужчин или женщин не требуется.
Показания
первичная гиперхолестеринемия (Эзетрол назначают в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы /статинами/ или в качестве монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, также для повышения уровня Хс-ЛПВП у больных с первичной /гетерозиготной семейной и несемейной/ гиперхолестеринемией);
гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (Эзетрол в комбинации со статинами рекомендуется для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП; пациенты могут также получать дополнительное лечение, например ЛПНП-аферез);
гомозиготная ситостеролемия (или фитостеролемия) — повышенный уровень растительных стеролов в плазме при повышенном или нормальном уровне Хс и нормальном содержании триглицеридов (Эзетрол рекомендуется для снижения повышенного уровня ситостерола и кампестерола).
Режим дозирования
Перед началом лечения и во время всего периода терапии Эзетролом пациенты должны соблюдать гиполипидемическую диету. Препарат принимают вовнутрь в любое время дня, независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза Эзетрола в качестве монотерапии или в комбинации со статинами составляет 10 мг 1 раз/сут. Эзетрол можно принимать как во время, так и между приемами пищи. При сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот продукт назначают по 10 мг 1 раз/сут не позднее чем за 2 ч до приема секвестрантов жирных кислот или не ранее чем через 4 ч в последствии их приема.
У пожилых больных и больных с нарушениями функции почек подбора дозы не требуется.
Побочное действие
В клинических исследованиях длительностью от 8 до 14 недель, в которые было включено 3366 больных, показана хорошая переносимость Эзетрола при приеме в дозе 10 мг/сут в качестве монотерапии или в комбинации со статинами. Нежелательные эффекты были легкими и преходящими; общая частота побочных эффектов и частота случаев отмены продукта не отличались от таковых при приеме плацебо.
У больных, принимавших Эзетрол в виде монотерапии (n=1691) или в комбинации со статином (n=1675), в 1-10% случаев выявлялись следующие нежелательные эффекты, связанные с действием продукта.
При монотерапии Эзетролом: головная боль, боль в животе, диарея.
При комбинированной терапии Эзетролом и статином: головная боль, утомляемость, боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, увеличение активности АСТ и АЛТ, миалгия.
Со стороны лабораторных показателей: частота клинически значимого повышения печеночных трансаминаз (АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающего ВГН) была сходной при монотерапии Эзетролом (0.5%) и плацебо (0.3%).
При комбинированной терапии частота клинически значимого повышения трансаминаз сыворотки крови составляет 1.3% для заболевших, принимавших Эзетрол вместе со статином, и 0.4% — для принимавших только статин. Повышение трансаминаз обычно бессимптомное, не сопровождается развитием холестаза и проходит как при продолжении лечения, так и в последствии отмены продукта. Частота возникновения клинически значимого повышения КФК (≥10хВГН) у больных, получавших продукт Эзетрол в виде монотерапии, была сходна с данным показателем у заболевших, получавших плацебо или статин в виде монотерапии.
При использовании Эзетрола в клинической практике отмечались следующие нежелательные реакции: ангионевротический отек, кожная сыпь, увеличение КФК, печеночных ферментов, гепатиты, тромбоцитопения, панкреатит, тошнота, миалгия; очень не часто — миопатия, рабдомиолиз.
Противопоказания
умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелая (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степень печеночной недостаточности;
одновременное применение с фибратами (эффективность и безопасность не установлены);
высокая восприимчивость к компонентам продукта.
С осторожностью надлежит назначать продукт пациентам, получающим циклоспорин. При назначении Эзетрола в комбинации со статином для контроля противопоказаний необходимо следовать инструкциям по применению назначенного статина.
Беременность и лактация
Клинические данные о использовании продукта Эзетрол при беременности отсутствуют. Поэтому применение Эзетрола при беременности не рекомендуется. В случае наступления беременности прием Эзетрола надлежит прекратить. Данных о выведении эзетимиба с грудным молоком у женщин не имеется.
При надобности применения продукта в период лактации надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях на животных с введением эзетимиба не выявлено прямого и опосредованного неблагоприятного воздействия на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.
Внимание!
Перед применением медикамента «Эзетрол (Ezetrol)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Эзетрол (Ezetrol)».
