Наименование: Флудара (Fludara)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от оранжево-розового до розового цвета, капсуловидной формы, с гравировкой «LN» в правильном шестиугольнике на одной из сторон.
1 таб. флударабина фосфат 10 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кармеллоза (натрия карбоксиметилцеллюлоза), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), тальк, титана диоксид, железа (II) оксид, железа (III) оксид.
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде порошка белого цвета.
1 фл. флударабина фосфат 50 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый продукт, антиметаболит. Представляет собой фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.
В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, потом внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с в последствиидующим снижением белкового синтеза.
Фармакокинетика
Не выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических заболевших, при всем этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита является дозозависимой.
Распределение и метаболизм
Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.
Связывание с белками плазмы крови некординальное. 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, в последствии этого рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была значительно выше, чем его Cmax в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. T1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет примерно от 15 до 23 ч.
Выведение
2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40% до 60% введенной в/в дозы).
Показания
В/в введение
В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);
неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).
Для приема внутрь
В-клеточный хронический лимфолейкоз;
неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности;
фолликулярные В-клеточные лимфомы;
лимфомы из клеток мантийной зоны.
Режим дозирования
Препарат назначают взрослым.
В/в введение
Рекомендуемая доза составляет 25 мг/м2 поверхности тела каждый день на протяжении 5 дней через 28 дней.
Содержимое каждого флакона надлежит растворить в 2 мл воды для инъекций. В 1 мл приготовленного раствора содержится 25 мг флударабина фосфата.
Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела заболевшего) набирают в шприц.
Потом эту дозу разводят в 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в струйно или разводят в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно примерно на протяжении 30 мин.
Для приема внутрь
Рекомендуемая доза составляет 40 мг/м2 поверхности тела каждый день на протяжении 5 дней через 28 дней. Препарат можно принимать как натощак, так и одновременно с приемом пищи.
Таблетки надлежит проглатывать целиком (не разжевывая и не разламывая), запивая водой.
Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости продукта.
При В-клеточном хроническом лимфолейкозе Флудару надлежит использовать до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно — 6 циклов), в последствии этого лечение надлежит прекратить.
При неходжкинской лимфоме низкой степени злокачественности лечение Флударой рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта надлежит рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ большинство заболевших получило не более 8 циклов лечения.
При нарушении функции почек (КК 30-70 мл/мин) необходимо уменьшить дозу на 50%.
При проведении терапии у этих больных необходим постоянный гематологический контроль.
Побочное действие
Частота нежелательных явлений указана на основании данных клинических исследований, независимо от причинно-следственной связи с применением Флудары, в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (<10%, но ≥1%), нечасто (<1%, но ≥0.1%), не часто (< 0.1%, но ≥0.01%).
Со стороны организма в целом: очень часто — увеличение температуры тела, высокая утомляемость, слабость, присоединение вторичных инфекций/оппортунистических инфекций (например, реактивация латентных вирусов, в т.ч. вирусов герпеса и Эпштейна-Барра, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; часто — озноб, недомогание, отеки; не часто — лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барра).
Со стороны органов кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто – миелосупрессия.
У больных, получавших Флудару до, в последствии или одновременно с алкилирующими цитотоксическими препаратами или радиотерапией, в редких случаях наблюдался миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
Со стороны иммунной системы: нечасто — аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — анорексия, стоматит, мукозит; нечасто — желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы.
Со стороны обмена веществ: нечасто — в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — периферическая невропатия; нечасто — спутанность сознания; не часто — возбуждение, судороги, кома.
Со стороны органов зрения: часто — нарушения зрения; не часто — неврит зрительного нерва, зрительная невропатия и слепота.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель; нечасто — одышка, легочный фиброз, пневмонит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: не часто — сердечная недостаточность, аритмии.
Со стороны мочевыделительной системы: не часто — геморрагический цистит.
Дерматологические реакции: часто — кожная сыпь; не часто — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи, также развития рака кожи во время или в последствии лечения Флударой.
Аллергические реакции:
Противопоказания
нарушения функции почек (КК<30 мл/мин);
декомпенсированная гемолитическая анемия;
беременность;
период лактации (грудное вскармливание);
высокая восприимчивость к флударабину и другим компонентам продукта.
С осторожностью
После тщательной оценки соотношения риск/польза надлежит использовать у ослабленных больных, при выраженном снижении функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), при почечной недостаточности, иммунодефиците, оппортунистических инфекциях в анамнезе, у малышей и больных старше 75 лет.
Беременность и лактация
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 мес в последствии окончания терапии.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с нарушениями функции почек и КК от 30 до 70 мл/мин дозу продукта уменьшают на 50%. При этом необходим постоянный гематологический контроль для оценки токсичности. При КК менее 30 мл/мин Флудара противопоказана.
Особые указания
Лечение Флударой надлежит проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических средств.
Флудару надлежит вводить только в/в. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении Флудары экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого введения продукта.
При терапии Флударой рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.
Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии Флударой солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов примерно наблюдается на 13-й день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов — примерно на 16-й день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда с летальным исходом.
Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у ранее леченных, так и нелеченных больных.
Эффекты длительного применения Флудары на ЦНС неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном использовании (до 26 курсов терапии) Флудара удовлетворительно переносится пациентами.
На фоне терапии Флударой было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.
Вне зависимости от присутствия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или в последствии лечения Флударой. У большинства заболевших с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза в последствии провокационной пробы с Флударой. Больные, получающие лечение Флударой, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии Флударой. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.
В редких случаях у больных, получавших Флудару до, в последствии или одновременно с алкилирующими цитотоксическими препаратами или радиотерапией, наблюдались миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). При монотерапии Флударой МДС/ОМЛ не наблюдались.
Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдался в последствии переливания необлученной крови больным, получавшим лечение Флударой. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Флударой, надлежит переливать только облученную кровь.
Т.к. Флудара может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, надлежит соблюдать осторожность при лечении заболевших с риском развития этого синдрома (особо при большой опухолевой массе).
В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению Флудары у больных пожилого возраста (старше 75 лет) Флудару в этом возрасте надлежит назначать с осторожностью.
Следует иметь в виду, что пациенты, резистентные к терапии Флударой, в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.
Во время и в последствии лечения Флударой надлежит избегать вакцинации живыми вакцинами.
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность применения Флудары у малышей не установлены.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные действия продукта, такие как высокая усталость, слабость, нарушения зрения могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Правила обращения с продуктом
При обращении с флударабином надлежит соблюдать все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических продуктов. Следует избегать вдыхания продукта. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки надлежит тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза надлежит тщательно промыть глаза большим количеством воды. Беременным женщинам работать с Флударой запрещено.
Передозировка
Симптомы: Флудара в больших дозах вызывает необратимые изменения в ЦНС, включающие слепоту, кому и летальный исход. При использовании Флудары в дозах, в 4 раза превышающих рекомендуемые (96 мг/м2/ на протяжении 5-7 дней), нейротоксичность наблюдалась примерно у 36% заболевших, при всем этом симптомы нейротоксичности появлялись на 21-60-й день в последствии введения в последствиидней дозы.
Применение в больших дозах также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие угнетения функции костного мозга.
Лечение: прекращение введения продукта и проведение поддерживающей терапии, специфический антидот неизвестен.
Лекарственное взаимодействие
Применение Флудары в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности.
Поэтому не рекомендуется назначать Флудару в комбинации с пентостатином.
Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность Флудары.
Раствор Флудары для в/в введения нельзя смешивать с другими продуктами.
Условия и периоди хранения
Таблетки надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°C.
Период годности — 2 года.
Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°C.
Период годности — 3 года.
Готовый раствор для в/в введения надлежит использовать не позднее, чем через 8 ч в последствии приготовления.
Внимание!Перед применением медикамента «Флудара (Fludara)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Флудара (Fludara)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
