Наименование: ФЛУЗАМЕД, Rotapharm
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Механизм действия. Флуконазол, противогрибковый препарат класса триазолов — мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия считается угнетение грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом P450, что считается неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Кумуляция 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол считается более селективным к грибковым ферментам цитохрома P450, чем к различным системам ферментов цитохрома P450 млекопитающих.
Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или ответа на стимуляцию АКТГ (адренокортикотропного гормона) у здоровых добровольцев мужского пола.
Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении видов Candida, которые отмечают наиболее часто (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei считается к нему резистентным.
Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Фармакодинамика/фармакокинетика. Согласно результатам исследований на животных существует корреляция между МПК и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. По результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (где-то 1:1). Также существует прямая, однако недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую МПК, считается менее удовлетворительным.
Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую МПК против штаммов грибов, имеющих один или более механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., иными, отличными от C. аlbicans, видами, часто нечувствительными к флуконазолу (в частности Candida krusei). Для лечения таких случаев надлежит использовать альтернативные противогрибковые средства.
Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при в/в и пероральном использовании.
Абсорбция. Флуконазол нормально всасывается при пероральном использовании, а уровень лекарства в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при в/в введении лекарства. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание лекарства при его пероральном использовании. Cmax в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема лекарства. Концентрация лекарства в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 2-й день лечения при использовании в 1-й день нагрузочной дозировки, что вдвое превышает обычную суточную дозу.
Распределение. Объем распределения приблизительно равен общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).
Флуконазол нормально проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации лекарства в плазме крови. У заболевших грибковым менингитом уровень флуконазола в СМЖ достигает 80% концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие плазменные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поту. Флуконазол накапливается в роговом слое.
Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозировки, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол считается селективным ингибитором изоферментов CYP 2C9 и CYP 3A4, а также ингибитором изофермента CYP 2C19.
Экскреция. T½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 ч. Большая часть лекарства выделяется почками, причем 80% введенной дозировки определяется в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.
Длительный T½ из плазмы крови дает способность однократного применения лекарства при вагинальном кандидозе, а также применения лекарства 1 раз в неделю при других показаниях.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <20 мл/мин) T½ увеличивается с 30 до 98 ч. Поэтому этой категории пациентов нужно понизить дозу флуконазола. Флуконазол выводится путем гемодиализа и в меньшей степени — с помощью интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч уменьшает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Пациенты приклонного возраста. Изменение фармакокинетики у пациентов приклонного возраста, очевидно, зависит от параметров функций почек.
Состав и форма выпуска
капс. тверд. 150 мг блистер, №1, №2
№UA/13778/01/01 от 03.09.2014 до 03.09.2019
Показания
острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия неприемлема. Кандидозный баланит, когда местная терапия неприемлема.
Применение
капсулы надлежит глотать целыми. Прием лекарства не зависит от приема пищи.
Взрослые. Препарат используют перорально в дозе 150 мг однократно.
Пациенты приклонного возраста. При отсутствии признаков нарушения функции почек для лечения данной категории пациентов используют обычную дозу для взрослых.
Нарушение функции почек. Флуконазол выводится как правило с мочой в неизмененном виде. При однократном использовании лекарства коррекции дозировки у данной категории пациентов не требуется.
Нарушение функций печени. Флуконазол надлежит использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку информации по применению флуконазола этой категории пациентов недостаточно.
Дети. Эффективность и безопасность применения лекарства для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены, несмотря на исчерпывающие данные о использовании лекарства Флузамед у детей. Если существует настоятельная необходимость применения лекарства у подростков (в возрасте 12–17 лет), надлежит использовать обычные дозировки для взрослых.
Противопоказания
гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или какому-либо из вспомогательных веществ лекарства.
Одновременное использование флуконазола и терфенадина у пациентов, принимающих флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).
Одновременное использование флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал Q–T и метаболизирующихся с помощью фермента CYP 3A4 (в частности цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин).
Побочные эффекты
наиболее частыми побочными реакциями (>1/10) являются головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня АлАТ, АсАТ и ЩФ в крови.
Для оценки частоты появления побочных реакций применяют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — анемия; редко — агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия.
Метаболические и алиментарные расстройства: нечасто — снижение аппетита; редко — гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.
Психические нарушения: нечасто — бессонница, сонливость.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса; редко — тремор.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго.
Со стороны сердца: редко — пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт, удлинение интервала Q–T.
Со стороны ЖКТ: часто — боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота; нечасто — запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ; нечасто — холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина; редко — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярные поражения.
Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — высыпания; нечасто — зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — миалгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.
Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.
Особые указания
дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%, поэтому препарат не надлежит использовать для лечения дерматофитии.
Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (в частности легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по режиму дозирования для лечения таких заболеваний нет.
Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.
Почечная система. У пациентов с нарушением функции почек препарат надлежит использовать с осторожностью (см. Использование).
Гепатобилиарная система. У заболевших с нарушением функции печени препарат надлежит использовать с осторожностью. Использование флуконазола ассоциировалось с возникновением нечастых случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случае, если развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозировки лекарства, длительности терапии, пола или возраста пациента. Зачастую гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.
Пациентов, у которых при использовании флуконазола выявлены отклонения результатов функциональных проб печени, надлежит тщательно наблюдать по поводу развития более тяжелого поражения печени.
Пациентов надлежит проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае использование флуконазола надлежит срочно прекратить и проконсультироваться с врачом.
Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала Q–T на ЭКГ. Сообщалось об очень нечастых случаях удлинения интервала Q–T и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт при использовании лекарства. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное использование других лекарственных средств, действующих на интервал Q–T.
Флуконазол надлежит с осторожностью использовать у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное использование с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал Q–T и метаболизируются с помощью фермента CYP 3A4 цитохрома P450, противопоказано.
Галофантрин. Галофантрин считается субстратом фермента CYP 3A4 и пролонгирует интервал Q–T при использовании в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное использование галофантрина и флуконазола не предлогается.
Дерматологические реакции. При использовании флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при использовании многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией возникают высыпания, которые возможно связать с применением флуконазола, дальнейшее использование лекарства надлежит прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией возникают высыпания на коже, за его состоянием надлежит тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы использование флуконазола нужно прекратить.
Гиперчувствительность. В нечастых случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.
Цитохром P450. Флуконазол считается мощным ингибитором фермента CYP 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP 3A4. Также флуконазол считается ингибитором фермента CYP 2C19. Надлежит наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4.
Терфенадин. Надлежит тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном использовании терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут.
Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не надлежит принимать этот препарат.
Использование в период беременности или кормления грудью. Данные, полученные при однократном или повторном использовании флуконазола в обычных дозах (<200 мг/сут) у нескольких сотен беременных в I триместр беременности, не продемонстрировали нежелательных воздействий на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных нарушениях у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плече-локтевой синостоз), матери которых принимали высокие дозировки флуконазола (400–800 мг/сут) в течение не менее 3 или более месяцев для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.
Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Использование лекарства в период беременности вероятно только в случае, если польза от применения превышает потенциальный риск.
Не надлежит использовать высокие дозировки флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением терапии инфекций, которые потенциально угрожают жизни.
Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью надлежит прекратить на время лечения препаратом.
Кормление грудью возможно продолжать после разового применения обычной дозировки флуконазола, которая составляет 200 мг или меньше.
Кормить грудью не предлогается при многократном использовании флуконазола или при использовании высоких доз флуконазола.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Исследований по влиянию лекарства на возможность управлять транспортными средствами или иными механизмами не проводили.
Пациентов надлежит проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при использовании лекарства. При развитии таких симптомов не предлогается управлять транспортными средствами или работать с иными механизмами.
Взаимодействия
противопоказано сочетанное использование флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств
Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд. Одновременное использование 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала Q–T. Одновременное использование флуконазола и цизаприда противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Терфенадин. Из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала Q–Tc у пациентов, которые используют азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. При использовании флуконазола в дозе 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала Q–Tc. Использование флуконазола в дозах 400 и 800 мг/сут продемонстрировало, что флуконазол в дозе 400 мг/сут или более существенно увеличивет уровень терфенадина в плазме крови при одновременном использовании этих препаратов. Сочетанное использование флуконазола в дозах 400 мг или более с терфенадином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При использовании флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут одновременно с терфенадином надлежит проводить тщательный мониторинг состояния пациента.
Астемизол. Сочетанное использование флуконазола и астемизола может понизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала Q–Tc и в нечастых случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное использование флуконазола и астемизола противопоказано.
Пимозид и хинидин. Сочетанное использование флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала Q–Tc и в нечастых случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное использование флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.
Эритромицин. Одновременное использование эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Использование комбинации данных лекарственных средств противопоказано.
Не предлогается одновременное использование флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств
Галофантрин. Флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное использование этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Надлежит избегать применения комбинации данных лекарственных средств.
Сочетанное использование флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозировки
Воздействие других лекарственных средств на флуконазол. Пероральное использование флуконазола с пищей, циметидином, антацидами, а также после полного облучения тела при подготовке пациента к трансплантации красного костного мозга не вызывали клинически значимого нарушения всасывания флуконазола.
Рифампицин. Одновременное использование флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и уменьшению T½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, надлежит рассмотреть целесообразность повышения дозировки флуконазола.
Воздействие флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол считается мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP 3A4. Также флуконазол считается ингибитором CYP 2C19. Кроме отмеченных/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном использовании с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP 2C9 и CYP 3A4. Поэтому использовать такие комбинации препаратов надлежит с осторожностью; при этом нужно тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее воздействие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 сут после его применения в связи с его длительным T½.
Альфентанил. В период одновременного применения альфентанила в дозе 20 мкг/кг массы тела и флуконазола в дозе 400 мг у здоровых добровольцев выявлено двукратное увеличение AUC10, вероятно, из-за ингибирования CYP 3A4. Может быть необходима коррекция дозировки альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает воздействие амитриптилина и нортриптилина. Предлогается измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед. В случае необходимости надлежит корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин B. Одновременное использование флуконазола и амфотерицина B у инфицированных мышей с нормальным иммунитетом и инфицированных мышей со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый результат при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение этих результатов неизвестно.
Антикоагулянты. Как и при использовании других азольных противогрибковых средств, при одновременном использовании флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематомы, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, гематурии и мелена) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном использовании флуконазола и варфарина выявлено двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина из-за CYP 2C9. Надлежит тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих кумариновые антикоагулянты. Может потребоваться коррекция дозировки варфарина.
Бензодиазепины короткого действия, в частности мидазолам, триазолам. Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное использование флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и T½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Использование флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и T½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном использовании флуконазола и триазолама отмечены потенцирование и пролонгация эффектов триалозама.
Если пациенту, который протекает курс лечения флуконазолом, нужно одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних надлежит понизить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.
Карбамазепин. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозировки карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия лекарства.
Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг развития побочных реакций.
Целекоксиб. При одновременном использовании флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 и 134% соответственно. При одновременном использовании целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозировки целекоксиба вдвое.
Циклофосфамид. Одновременное использование циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты возможно использовать одновременно, несмотря на риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.
Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Флуконазол существенно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому надлежит тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозировки фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Сочетанное использование флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 2C9 (флувастатин), увеличивет риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов надлежит тщательно наблюдать пациента относительно появления симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз использование ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы надлежит прекратить.
Иммуносупрессоры (в частности циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)
Циклоспорин. Флуконазол существенно увеличивет концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном использовании флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут отмечали увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты возможно использовать одновременно при условии снижения дозировки циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови из-за угнетения CYP 3A4.
Сиролимус. Флуконазол увеличивет концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP 3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты возможно использовать одновременно при условии коррекции дозировки сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов лекарства.
Такролимус. Флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном использовании путем угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP 3A4 в кишечнике. При в/в использовании такролимуса не выявлено значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения надлежит снижать в зависимости от концентрации такролимуса.
Лозартан. Флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E 3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при использовании лозартана. Предлогается осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.
Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном использовании метадона и флуконазола может быть необходима коррекция дозировки метадона.
НПВП. При одновременном использовании с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при использовании только флурбипрофена. Аналогично при одновременном использовании флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при использовании только рацемического ибупрофена.
Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9 (в частности напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Предлогается периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозировки НПВП.
Фенитоин. Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное использование 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и минимальной концентрации на 128%. При одновременном использовании этих лекарственных средств надлежит проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для исключения развития его токсического действия.
Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP 3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Надлежит тщательно наблюдать пациентов, которые в течение длительного времени одновременно используют флуконазол и преднизон, с целью профилактики развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.
Рифабутин. Флуконазол увеличивет концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. При одновременном использовании флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При использовании такой комбинации лекарственных средств надлежит учитывать симптомы токсического действия рифабутина.
Саквинавир. Флуконазол увеличивет AUC и Cmax саквинавира где-то на 50 и 55% соответственно, из-за угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP 3A4 и из-за ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозировки саквинавира.
Производные сульфонилмочевины. При одновременном использовании флуконазол пролонгирует T½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их использовании у здоровых добровольцев. Предлогается проводить частый контроль глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном использовании с флуконазолом.
Теофиллин. Использование флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациентов, применяющих теофиллин в высоких дозах, или у которых отмечают увеличенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, надлежит наблюдать для выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию надлежит изменить при появлении признаков токсичности.
Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP 3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (в частности винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.
Витамин A. Сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноеву кислоту (кислотная форма витамина A) и флуконазол, отмечали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который прошел после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства возможно использовать одновременно, однако надлежит помнить о риске появления побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP 2C9 и CYP 3A4). Одновременное использование вориконазола внутрь (по 400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в 1-й день, затем по 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у добровольцев мужского пола привело к повышению Cmax и AUC вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ 20%, 107%) и 79% (90% ДИ 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозировки и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При использовании вориконазола после флуконазола надлежит проводить наблюдения по поводу развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.
Зидовудин. Флуконазол увеличивет Cmax и AUC зидовудина на 84 и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина где-то на 45% при его пероральном использовании. T½ зидовудина также увеличился где-то на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациентов, применяющих такую комбинацию лекарственных средств, надлежит наблюдать по поводу развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Возможно рассмотреть целесообразность снижения дозировки зидовудина.
Азитромицин. При одновременном пероральном разовом использовании азитромицина и флуконазола в дозах 1200 и 800 мг соответственно никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.
Пероральные контрацептивы. При использовании флуконазола в дозе 200 мг/сут отмечено увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное использование флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.
Передозировка
получено сообщение о передозировке флуконазола, которая сопровождалась галлюцинациями и параноидальным поведением.
При передозировке надлежит провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.
Флуконазол в значительной степени выводится с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение лекарства. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч уменьшает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Условия хранения
при температуре не выше 25°C.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
