Наименование: ФЛЮКОРИК, Ranbaxy
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Механизм действия. Флуконазол — противогрибковый препарат класса триазолов, мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичный механизм его действия заключается в подавлении грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что считается неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол считается более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.
Использование флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.
Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что использование 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.
Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении видов Candida, выявляемых наиболее часто (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei к нему резистентна.
Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол обладает высокой минимальной ингибирующей концентрацией против штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp. иными, чем C. аlbicans, видами, часто нечувствительными к флуконазолу (в частности Candida кrusei). Для лечения таких случаев надлежит использовать альтернативные противогрибковые средства.
Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при в/в и пероральном использовании.
Абсорбция. Флуконазол нормально всасывается при пероральном использовании, а уровень лекарства в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, достигающихся при введении лекарства. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание лекарства при его пероральном использовании. Cmax в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема лекарства. Концентрация лекарства в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 2-й день лечения при использовании в 1-й день нагрузочной дозировки, вдвое превышающей обычную суточную дозу.
Распределение. Объем распределения приблизительно равен общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).
Флуконазол нормально проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации лекарства в плазме крови. У заболевших грибковым менингитом уровень флуконазола в СМЖ достигает 80% концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие плазменные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При использовании дозировки 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составила 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При использовании дозировки 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозировки концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях через 4 мес применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 мес после завершения терапии.
Метаболизм. Флуконазол метаболизируется незначительно. При введении дозировки, меченой радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол считается селективным ингибитором изоферментов CYP 2С9 и CYP 3A4, а также ингибитором изофермента 2С19.
Экскреция. Т½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 ч. Большая часть лекарства выделяется почками, причем 80% введенной дозировки определяют в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.
Длительный Т½ из плазмы крови позволяет использовать препарат при вагинальном кандидозе однократно, а также 1 раз в неделю при других показаниях.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ <20 мл/мин) Т½ увеличивается с 30 до 98 ч. Поэтому у этой категории пациентов нужно понизить дозу флуконазола. Флуконазол выводится путем гемодиализа, в меньшей степени — путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч уменьшает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Пациенты приклонного возраста. Изменения фармакокинетики у пациентов приклонного возраста зависят от параметров функций почек.
Состав и форма выпуска
капс. 50 мг, №7
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, силикагель коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
№ UA/6786/01/01 от 09.07.2012 до 09.07.2017
капс. 100 мг, №7
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, силикагель коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
№ UA/6786/01/02 от 09.07.2012 до 09.07.2017
капс. 150 мг, №1
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, силикагель коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
№ UA/6786/01/03 от 09.07.2012 до 09.07.2017
Показания
Флюкорик 50 мг, 100 мг
Лечение таких заболеваний у взрослых. Криптококковый менингит. Кокцидиоидоз. Инвазивный кандидоз. Кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек. Хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств. Вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия неприемлема. Кандидозный баланит, когда местная терапия неприемлема. Дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия неприемлема. Дерматофитный онихомикоз, когда использование других лекарственных средств неприемлемо.
Профилактика таких заболеваний у взрослых. Рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития. Рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития. Снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год). Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (в частности пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).
Дети. Использовать препарат в форме капсул у данной категории пациентов возможно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, зачастую вероятно в возрасте от 5 лет.
Флуконазол прописывают детям для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат возможно использовать как поддерживающую терапию для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.
Терапию возможно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию надлежит скорректировать соответствующим образом.
Флюкорик 150 мг. Острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия неприемлема. Кандидозный баланит, когда местная терапия неприемлема.
Применение
Флюкорик 50 мг, 100 мг. Суточная дозировка Флюкорика зависит отвида итяжести грибковой инфекции. Для большинства случаев вагинального кандидоза достаточно однократного применения лекарства.
При необходимости многократного применения лекарства лечение инфекций надлежит продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.
Препарат используют перорально или в/в путем инфузии. Способ применения лекарства зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозировки лекарства при изменении пути его применения с перорального на в/в и наоборот.
Капсулы надлежит глотать целыми. Прием лекарства не зависит от приема пищи.
лечение криптококкового менингита;
Поддерживающая дозировка — 400 мг/сут
кандидоз ротоглотки;
кандидоз ротоглотки;
кандидоз пищевода
острый вагинальный кандидоз;
кандидозный баланит;
лечение и профилактика рецидивирующего вагинального кандидоза (4 или более случаев в год)
микоз стоп;
микоз гладкой кожи;
паховый дерматомикоз;
кандидозные инфекции кожи;
разноцветный лишай
Дерматофитный онихомикоз
*Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения возможно увеличить.
Дети. Использовать препарат в форме капсул у данной категории пациентов возможно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, зачастую это вероятно в возрасте от 5 лет.
Не надлежит превышать максимальную суточную дозу 400 мг.
Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Флуконазол используют 1 раз в сутки.
Дозировка лекарства у детей с нарушением функции почек приведена ниже. Фармакокинетику флуконазола не исследовали у детей с почечной недостаточностью.
Дети в возрасте от 12 лет. В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу надлежит оценить, какая дозировка (для взрослых или для детей) считается оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Использование доз 100; 200 и 400 мг у взрослых и доз 3; 6 и 12 мг/кг массы тела у детей приводит к достижению сравнимой системной экспозиции.
Эффективность и безопасность применения лекарства для лечения генитального кандидоза у детей не установлены, несмотря на исчерпывающие данные о использовании лекарства у детей. Если существует настоятельная необходимость применения лекарства у подростков (в возрасте 12–17 лет), надлежит использовать обычные дозировки для взрослых.
Дети в возрасте 5–11 лет
Криптококковый менингит
Пациенты приклонного возраста. Дозу нужно подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже).
Пациенты с нарушением функции почек. При однократном использовании корректировать дозу флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения лекарства в 1-й день лечения надлежит использовать начальную дозу 50–400 мг в зависимости от показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) надлежит рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей:
Дозировка Флюкорика упациентов снарушенной функцией почек:
Пациентам, находящимся на регулярном диализе, надлежит получать 100% рекомендуемой дозировки после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, больной должен получать дозу, откорректированную зависимости от клиренса креатинина.
Нарушение функции печени. Флуконазол надлежит использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку информации по применению флуконазола у этой категории пациентов недостаточно.
Флюкорик 150 мг. Капсулы надлежит глотать целыми. Прием лекарства не зависит от приема пищи.
Взрослые. Препарат используют перорально в дозе 150 мг однократно.
Пациенты приклонного возраста. При отсутствии признаков нарушения функции почек для лечения данной категории пациентов используют обычную дозу для взрослых.
Нарушение функции почек. Флуконазол выводится как правило с мочой в неизмененном виде. При разовом использовании лекарства корректировать дозу данной категории пациентов не требуется.
Нарушение функций печени. Флуконазол надлежит использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку информации по применению флуконазола этой категории пациентов недостаточно.
Противопоказания
гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или любому из вспомогательных веществ лекарства. Одновременное использование флуконазола и терфенадина у пациентов, которые используют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения). Одновременное использование флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал Q–T и метаболизируются с помощью фермента CYP 2А4 (в частности цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин).
Побочные эффекты
наиболее частыми побочными реакциями (>1/10) являются головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня АлАТ, АсАТ и ЩФ в крови.
Для оценки частоты появления побочных реакций применяют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.
Особые указания
дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет <20%. Поэтому флуконазол не надлежит использовать для лечения дерматофитии.
Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (в частности легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.
Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемичных микозов, таких как паракоккцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.
Функция почек. У пациентов с нарушением функции почек препарат надлежит использовать с осторожностью (см. Использование).
Гепатобилиарная система. У пациентов с нарушением функции печени препарат надлежит использовать с осторожностью. Использование флуконазола ассоциировалось с возникновением нечастых случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные исходы, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозировки лекарства, длительности терапии, пола или возраста пациента. Зачастую гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.
Пациентов, у которых при использовании флуконазола выявляют отклонения результатов функциональных проб печени, надлежит тщательно наблюдать относительно развития более тяжелого поражения печени.
Пациентов надлежит проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае использование флуконазола надлежит срочно прекратить и проконсультироваться с врачом.
Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала Q–T на ЭКГ. Сообщалось об очень нечастых случаях удлинения интервала Q–T и пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт при использовании лекарства. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как органические заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное использование других лекарственных средств, действующих на интервал Q–T.
Флуконазол надлежит с осторожностью использовать у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное использование с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал Q–Tс и метаболизируются с помощью фермента CYP 3А4, противопоказано.
Галофантрин. Галофантрин считается субстратом фермента CYP 3А4 и пролонгирует интервал Q–Tс при использовании в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное использование галофантрина и флуконазола не рекомендуют.
Дерматологические реакции. При использовании флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при использовании многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией возникают высыпания, что возможно связать с применением флуконазола, дальнейшее использование лекарства надлежит прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией возникают высыпания на коже, за его состоянием надлежит тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы использование флуконазола прекратить.
Гиперчувствительность. В нечастых случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.
Цитохром Р450. Флуконазол считается мощным ингибитором фермента CYP 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP 3А4. Также флуконазол считается ингибитором фермента CYP 2C19. Надлежит наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4.
Терфенадин. Надлежит тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном использовании терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут.
Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не надлежит принимать этот препарат.
Использование в период беременности и кормления грудью. Данные, полученные при однократном или многократном использовании флуконазола в обычных дозах (<200 мг/сут) у нескольких сотен беременных в I триместр беременности, не продемонстрировали нежелательных эффектов на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных дефектах у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали высокие дозировки флуконазола (400–800 мг/сут) в течение не менее 3 или более месяцев для лечения коккцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.
Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Использование лекарства в период беременности вероятно только в случае, если польза от применения превышает потенциальный риск.
Не надлежит использовать высокие дозировки флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые угрожают жизни.
Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации чем в плазме крови. Кормление грудью надлежит прекратить на период лечения.
Не предлогается кормить грудью при многократном использовании флуконазола или при использовании высоких доз флуконазола.
Дети. Использовать препарат в форме капсул у данной категории пациентов возможно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, зачастую вероятно в возрасте от 5 лет.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Исследований влияния лекарства на возможность управлять транспортными средствами или иными механизмами не проводили.
Пациентов надлежит проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при применения лекарства. При развитии таких симптомов не предлогается управлять транспортными средствами или работать с иными механизмами.
Взаимодействия
противопоказано сочетанное использование флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.
Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд. Одновременное использование 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала Q–T. Одновременное использование флуконазола и цизаприда противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Терфенадин — из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала Q–Tc, пациентам, которые используют азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином. При использовании флуконазола в дозе 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала Q–Tc. При использовании флуконазола в дозах 400 и 800 мг/сут продемонстрировано, что использование флуконазола в дозах 400 мг/сут или выше существенно увеличивет уровень терфенадина в плазме крови при одновременном использовании этих препаратов. Сочетанное использование флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При использовании флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут одновременно с терфенадином надлежит проводить тщательный мониторинг состояния пациента.
Астемизол: сочетанное использование флуконазола и астемизола может понизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала Q–T и в нечастых случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное использование флуконазола и астемизола противопоказано.
Пимозид и хинидин: сочетанное использование флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала Q–T и в нечастых случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное использование флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.
Эритромицин: одновременное использование эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Использование комбинации данных лекарственных средств противопоказано.
Не предлогается одновременное использование флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств
Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное использование этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Надлежит избегать применения комбинации данных лекарственных средств.
Сочетанное использование флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозировки
Воздействие других лекарственных средств на флуконазол. Одновременный прием пищи, циметидин, антациды или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном использовании.
Рифампицин: одновременное использование флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращало Т½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, надлежит рассмотреть целесообразность повышения дозировки флуконазола.
Воздействие флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол считается мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP 3A4. Также флуконазол считается ингибитором 2С19. Кроме выявляемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном использовании с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP 2C9 и CYP 3A4. Поэтому использовать такие комбинации препаратов надлежит с осторожностью; при этом нужно тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее воздействие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 сут после его применения в связи с его длительным Т½.
Альфентанил: при одновременном использовании альфентанила в дозе 20 мкг/кг массы тела и флуконазола в дозе 400 мг отмечали двукратное увеличение AUC10, вероятно, из-за ингибирования CYP 3A4. Может потребоваться коррекция дозировки альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает воздействие амитриптилина и нортриптилина. Предлогается определять концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед. В случае необходимости надлежит корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: одновременное использование флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый результат при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.
Антикоагулянты: как и при использовании других азольных противогрибковых средств, при одновременном использовании флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном использовании флуконазола и варфарина отмечено двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина посредством CYP 2С9. Надлежит тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Может потребоваться коррекция дозировки варфарина.
Бензодиазепины короткого действия, в частности мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное использование флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и Т½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Использование флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и Т½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном использовании флуконазола и триазолама выявлены потенцирование и пролонгация эффектов триалозама.
Если пациенту, который протекает курс лечения флуконазолом, надлежит одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних надлежит понизить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозировки карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия лекарства.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуют тщательный мониторинг развития побочных реакций.
Целекоксиб: при одновременном использовании флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 и 134% соответственно. При одновременном использовании целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозировки целекоксиба вдвое.
Циклофосфамид: одновременное использование циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты возможно использовать одновременно, несмотря на риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.
Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же продемонстрировано, что флуконазол существенно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому надлежит тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозировки фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное использование флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 2C9 (флувастатин), увеличивет риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов надлежит тщательно наблюдать пациента относительно появления симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. В случае повышения уровня КФК, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз использование ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы надлежит прекратить.
Иммуносупрессанты (в частности циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)
Циклоспорин: флуконазол существенно увеличивет концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном использовании флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут отмечено увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты возможно использовать одновременно при условии снижения дозировки циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус: флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови из-за угнетения CYP 3А4.
Сиролимус: флуконазол увеличивет концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP 3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты возможно использовать одновременно при условии коррекции дозировки сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов лекарства.
Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном использовании ввиду угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP 3A4 в кишечнике. При в/в использовании такролимуса не выявлено значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения надлежит снижать в зависимости от концентрации такролимуса.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-31 74), который обеспечивает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при использовании лозартана. Предлогается осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.
Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном использовании метадона и флуконазола может быть необходима коррекция дозировки метадона.
Нпвп
при одновременном использовании с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при использовании только флурбипрофена. Аналогично при одновременном использовании флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S–(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при использовании только рацемического ибупрофена.
Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9 (в частности напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Предлогается периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозировки НПВП.
Фенитоин: флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное использование 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и Сmin на 128%. При одновременном использовании этих лекарственных средств надлежит проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для исключения развития токсического действия фенитоина.
Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшей после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, возможно, вызвало усиление активности CYP 3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Надлежит тщательно наблюдать пациентов, которые в течение длительного времени одновременно используют флуконазол и преднизон с целью профилактики развития недостаточности коры надпочечников после окончания применения флуконазола.
Рифабутин: флуконазол увеличивет концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном использовании флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При использовании такой комбинации лекарственных средств надлежит учитывать симптомы токсического действия рифабутина.
Саквинавир: флуконазол увеличивет AUC и Cmax саквинавира где-то на 50 и 55% соответственно путем угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP 3A4 и ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозировки саквинавира.
Производные сульфонилмочевины: при одновременном использовании флуконазол пролонгирует Т½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид). Предлогается проводить частый контроль уровня глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном использовании с флуконазолом.
Теофиллин: использование флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациентов, применяющих теофиллин в высоких дозах, или с повышенным риском развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, надлежит наблюдать относительно выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию нужно изменить при появлении признаков токсичности.
Алкалоиды барвинка: флуконазол, возможно, через ингибирование CYP 3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (в частности винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.
Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, отмечали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства возможно использовать одновременно, однако надлежит помнить о риске появления побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP 2С9 и CYP 3A4): одновременное использование вориконазола внутрь (по 400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в 1-й день, затем по 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у добровольцев мужского пола привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозировки и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При использовании вориконазола после флуконазола надлежит проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.
Зидовудин: флуконазол увеличивет Сmax и AUC зидовудина на 84 и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина где-то на 45% при его пероральном использовании. Т½ зидовудина был также продлен где-то на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациенов, применяющих такую комбинацию лекарственных средств, надлежит наблюдать относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Возможно рассмотреть целесообразность снижения дозировки зидовудина.
Азитромицин: никаких значимых фармакокинетических взаимодействий между азитромицином и флуконазолом не выявлено.
Пероральные контрацептивы: при использовании флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не отмечено, тогда как при использовании флуконазола в дозе 200 мг/сут отмечали увеличение АUС этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное использование флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.
Передозировка
сообщалось о случаях передозировки флуконазола; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.
При передозировке нужно провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.
Флуконазол в значительной степени выводится с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение лекарства. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч уменьшает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Условия хранения
всухом месте притемпературе до25°С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
