Наименование: ФЛЮЗАК, Euro Lifecare
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Механизм действия. Флуконазол — противогрибковый препарат класса триазолов, мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия считается подавление грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что считается неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол считается более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.
Использование флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или ответа на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.
Использование 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.
Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении видов Candida, наиболее часто встречающихся (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei к нему резистентна.
Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Фармакодинамика/фармакокинетика. Существует корреляция между МПК и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (где-то 1:1). Также существует прямая, однако недостаточная связь между AUC или дозой и положительной клинической реакцией на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую МПК, менее нормально.
Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол проявляет высокую МПК против штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., вызванной отличными от C. albicans видами, часто нечувствительными к флуконазолу (в частности Candida krusei). Для лечения таких заболевших надлежит использовать альтернативные противогрибковые средства.
Контрольные точки (согласно Европейскому комитету по исследованию чувствительности к антимикробным средствам). На основании исследования фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинических ответов определены контрольные точки для флуконазола относительно микроорганизмов рода Candida. Их разделили на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на отдельные виды по МПК, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, которые наиболее часто ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.
S — чувствительный; R — резистентный; аконтрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на отдельные виды по МПК. Их исследовали только для микроорганизмов, для которых не существует специфической контрольной точки; — исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не считается целью лекарственной терапии; IE — доказательств того, считается ли данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.
Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при в/в и пероральном использовании.
Абсорбция. Флуконазол нормально всасывается при пероральном использовании, а уровень лекарства в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при в/в введении лекарства. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание лекарства при его пероральном использовании. Cmax в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема лекарства. Концентрация лекарства в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 2-й день лечения при использовании в 1-й день нагрузочной дозировки, вдвое превышающей обычную суточную дозу.
Распределение. Объем распределения приблизительно равен общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).
Флуконазол нормально проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации лекарства в плазме крови. У заболевших грибковым менингитом уровень флуконазола в СМЖ достигает 80% концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие плазменные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поту. Флуконазол накапливается в роговом слое. При использовании дозировки 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составила 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения — все еще 5,8 мкг/г. При использовании дозировки 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозировки концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4 мес применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г — у лиц с заболеваниями ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 мес после завершения терапии.
Метаболизм. Флуконазол метаболизируется незначительно. При введении дозировки, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол считается селективным ингибитором изоферментов CYP 2С9 и CYP 3A4, а также ингибитором изофермента 2С19.
Экскреция. T½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 ч. Большая часть лекарства выделяется почками, причем 80% введенной дозировки выявляют в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.
Длительный T½ из плазмы крови позволяет однократно использовать препарат при вагинальном кандидозе, а также 1 раз в неделю при других показаниях.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <20 мл/мин) T½ увеличивается с 30 до 98 ч. Поэтому этой категории пациентов нужно понизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, в меньшей степени — интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч уменьшает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Дети. После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 мес до 15 лет AUC составляла около 38 мкг∙ч/мл на 1 мг/кг дозировки. После многократного применения средний T½ флуконазола из плазмы крови варьировал между 15 и 18 ч; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более длительный T½ из плазмы крови, который составил где-то 24 ч, зарегистрирован после разового применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с T½ флуконазола из плазмы крови после разового применения дозировки 3 мг/кг в/в у детей в возрасте от 11 дней до 11 мес. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составил около 950 мл/кг.
Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации где-то 28 нед. Средний возраст ребенка при введении первой дозировки составлял 24 ч (9–36 ч); средняя масса тела при рождении — 900 г (750–1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 в/в инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 ч. Средний T½ составлял 74 ч (44–185 ч) в 1-й день, затем уменьшился до 53 ч (30–131 ч) на 7-й день и до 47 ч (27–68 ч) — на 13-й день. AUC (мкг∙ч/мл) составляла 271 (173–385) в 1-й день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167–566) — на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составил 1183 (1070–1470) в 1-й день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) — на 13-й день.
Пациенты приклонного возраста. Фармакокинетические исследования проводили с участием 22 пациентов (в возрасте от 65 лет), у которых применяли 50 мг флуконазола перорально. 10 участников одновременно принимали диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 ч после применения флуконазола. Средняя AUC — 76,4±20,3 мкг∙ч/мл. Средний T½ — 46,2 ч. Эти фармакокинетические показатели были выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев молодого возраста. Одновременное использование диуретиков не имело значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, который экскретировался с мочой в неизмененном виде (0–24 ч; 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов приклонного возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.
Состав и форма выпуска
??????-50 ??
табл. дисперг. 50 мг, №4, №10
№ UA/5495/02/01 от 16.08.2013 до 16.08.2018
??????
табл. 150 мг блистер, №1
Прочие ингредиенты: кальция фосфат двухосновный, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия крахмалгликолят, натрия лаурилсульфат, метилпарабен, пропилпарабен, тальк, краситель Ponceau 4R.
№ UA/5495/01/02 от 14.11.2011 до 14.11.2016
табл. 200 мг блистер, №2
Прочие ингредиенты: кальция фосфат двухосновный, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия крахмалгликолят, натрия лаурилсульфат, метилпарабен, пропилпарабен, тальк, краситель Ponceau 4R.
№ UA/5495/01/03 от 14.11.2011 до 14.11.2016
Показания
Флюзак 50 мг и Флюзак 200 мг
Лечение таких заболеваний у взрослых, как:
- криптококковый менингит;
- кокцидиоидоз;
- инвазивные кандидозы;
- кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
- хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств;
- вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия неприемлема;
- кандидозный баланит, когда местная терапия не считается уместной;
- дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия неприемлема;
- дерматофитный онихомикоз, когда использование других лекарственных средств неприемлемо.
Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:
- рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
- рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;
- снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (≥4 случаев в год);
- профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (в частности пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или заболевших, у которых применена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток).
Дети. Использовать препарат в форме таблеток у данной категории пациентов возможно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку.
Флюзак используют у детей для лечения кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат возможно использовать как поддерживающую терапию для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.
Терапию препаратом Флюзак возможно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию надлежит скорректировать соответствующим образом.
Флюзак 150 мг
Острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия неприемлема.
Кандидозный баланит, когда местная терапия неприемлема.
Применение
Флюзак 50 мг и Флюзак 200 мг
Суточная дозировка флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. Для большинства случаев вагинального кандидоза достаточно однократного применения лекарства.
При необходимости многократного применения лекарства лечение инфекций надлежит продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.
Препарат используют перорально или путем в/в инфузии. Способ применения лекарства зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в коррекции суточной дозировки лекарства при изменении пути его применения с перорального на в/в и наоборот.
Таблетки надлежит глотать целыми. Прием лекарства не зависит от приема пищи.
Взрослые
лечение криптококкового менингита
Поддерживающая дозировка— 400 мг/сут
кандидоз ротоглотки
кандидоз пищевода
Поддерживающая дозировка— 100–200мг/сут
кандидоз ротоглотки
кандидоз пищевода
острый вагинальный кандидоз
кандидозный баланит
микоз стоп
микоз гладкой кожи
паховый дерматомикоз
*Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения возможно увеличить.
Дети. Использовать препарат в форме таблеток у данной категории пациентов возможно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, зачастую это вероятно в возрасте от 5 лет.
Не надлежит превышать максимальную суточную дозу 400 мг.
Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Флюзак используют 1 раз в сутки.
Дозировка лекарства детям с нарушением функции почек приведена ниже. Фармакокинетику флуконазола не исследовали у детей с почечной недостаточностью.
Дети в возрасте старше 12 лет. В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу надлежит оценить, какая дозировка (для взрослых или для детей) считается оптимальной для пациента. У детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Использование доз 100; 200 и 400 мг у взрослых и доз 3; 6 и 12 мг /кг у детей приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.
Эффективность и безопасность применения лекарства для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены, несмотря на исчерпывающие данные о использовании флуконазола у этой категории пациентов. Если существует настоятельная необходимость в использовании лекарства у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), надлежит использовать обычные дозировки для взрослых.
Дети в возрасте от 5 до 11 лет
Криптококковый менингит
Пациенты приклонного возраста. Дозу нужно подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже).
Пациенты с нарушением функции почек. При разовом использовании корректировать дозу флуконазола не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного приема лекарства в 1-й день лечения надлежит использовать начальную дозу 50–400 мг в зависимости от показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) надлежит рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей:
Пациенты, которые находятся на регулярном диализе, должны получать 100% рекомендуемой дозировки после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, больной должен получать дозу, откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.
Нарушение функций печени. Флуконазол надлежит использовать с осторожностью у лиц с нарушениями функции печени, поскольку информации о использовании флуконазола у этой категории пациентов недостаточно.
Флюзак 150 мг
Капсулы надлежит глотать целыми. Прием лекарства не зависит от приема пищи.
Взрослые. Препарат используют перорально в дозе 150 мг однократно.
Пациенты приклонного возраста. При отсутствии признаков нарушения функции почек для лечения данной категории пациентов используют обычную дозу для взрослых.
Нарушение функции почек. Флуконазол выводится как правило с мочой в неизмененном виде. При разовом использовании лекарства корректировать дозу у данной категории пациентов не требуется.
Нарушение функций печени. Флуконазол надлежит использовать с осторожностью у лиц с нарушениями функций печени, поскольку информации о использовании флуконазола у этой категории пациентов недостаточно.
Противопоказания
гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или любому из вспомогательных веществ лекарства. Одновременное использование флуконазола и терфенадина у пациентов, которые используют флуконазол многократно в дозе ≥400 мг/сут (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения). Одновременное использование флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал Q–T и метаболизирующихся с помощью фермента CYP 2А4 (в частности цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин).
Побочные эффекты
наиболее частыми побочными реакциями (>1/10) являются головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня АлАТ, АсАТ и ЩФ в плазме крови.
Для оценки частоты появления побочных реакций применяют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.
Особые указания
дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, эффективность флуконазола не превышает таковую гризеофульвина, и общий показатель эффективности составляет <20%. Поэтому Флюзак не надлежит использовать для лечения дерматофитии.
Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (в частности легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.
Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.
Мочевыделительная система. У пациентов с нарушением функции почек препарат надлежит использовать с осторожностью (см. Использование).
Гепатобилиарная система. У пациентов с нарушением функции печени препарат надлежит использовать с осторожностью. Использование флуконазола ассоциировалось с возникновением в нечастых случаях тяжелой гепатотоксичности, включая летальные исходы, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировался с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозировки лекарства, длительности терапии, пола или возраста пациента. Зачастую гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.
Пациентов, у которых при использовании флуконазола отмечают отклонения результатов функциональных проб печени, надлежит тщательно наблюдать относительно развития более тяжелого поражения печени.
Пациентов надлежит проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае использование флуконазола надлежит срочно прекратить и проконсультироваться с врачом.
Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала Q–T на ЭКГ. Сообщалось об очень нечастых случаях удлинения интервала Q–T и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт при использовании лекарства Флюзак. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушение электролитного обмена и одновременное использование других лекарственных средств, действующих на интервал Q–T.
Флюзак надлежит с осторожностью использовать у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное использование с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал Q–Tс и метаболизируются с помощью фермента CYP 3А4 цитохрома Р450, противопоказано.
Галофантрин. Галофантрин считается субстратом фермента CYP 3А4 и пролонгирует интервал Q–Tс при использовании в рекомендуемых терапевтических дозах. Одновременное использование галофантрина и флуконазола не предлогается.
Дерматологические реакции. При использовании флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при использовании многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, вероятно, ассоциированные с применением флуконазола, дальнейший прием лекарства надлежит прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы использование флуконазола надлежит прекратить.
Гиперчувствительность. В нечастых случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.
Цитохром Р450. Флуконазол считается мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP 3А4. Также флуконазол считается ингибитором фермента CYP 2C19. Надлежит наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих Флюзак и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4.
Терфенадин. Надлежит тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном использовании терфенадина и флуконазола в дозе <400 мг/сут.
Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не надлежит принимать этот препарат.
Использование в период беременности и кормления грудью. Данные, полученные при разовом или повторном использовании флуконазола в обычных дозах (<200 мг/сут) у нескольких сотен беременных в течение I триместра беременности, не продемонстрировали нежелательного влияния на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали флуконазол в высоких дозах (400–800 мг/сут) в течение 3 мес или более для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не установлена.
Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Использование лекарства в период беременности вероятно только в случае, если польза от применения превышает потенциальный риск.
Не надлежит использовать флуконазол в высоких дозах и/или длительными курсами в период беременности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни.
Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью надлежит прекратить на период лечения.
Кормить грудью не предлогается при многократном использовании флуконазола или в высоких дозах.
Дети. Использовать препарат в форме таблеток у данной категории пациентов возможно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, зачастую это вероятно в возрасте от 5 лет.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Пациентов надлежит проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при использовании лекарства Флюзак. При развитии таких симптомов не предлогается управлять транспортом или работать с иными механизмами.
Взаимодействия
противопоказано сочетанное использование флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.
Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд. Результаты контролируемого исследования продемонстрировали, что одновременное использование 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала Q–T. Одновременное использование флуконазола и цизаприда противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Терфенадин. Из-за наличия случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала Q–Tc у пациентов, которые используют азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования применения флуконазола в дозе 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала Q–Tc. Данные другого исследования применения флуконазола в дозах 400 и 800 мг/сут продемонстрировали, что прием флуконазола в дозе ≥400 мг/сут существенно увеличивет уровень терфенадина в плазме крови при одновременном использовании этих препаратов. Сочетанное использование флуконазола в дозе ≥400 мг/сут с терфенадином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При использовании флуконазола в дозе <400 мг/сут одновременно с терфенадином надлежит проводить тщательный мониторинг состояния пациента.
Астемизол. Сочетанное использование флуконазола и астемизола может понизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала Q–T и в нечастых случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное использование флуконазола и астемизола противопоказано.
Пимозид и хинидин. Сочетанное использование флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала Q–T и в нечастых случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное использование флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.
Эритромицин. Одновременное использование эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, — к внезапной сердечной смерти. Использование комбинации данных лекарственных средств противопоказано.
Не предлогается одновременное использование флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.
Галофантрин. Флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное использование этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, — к внезапной сердечной смерти. Надлежит избегать применения комбинации данных лекарственных средств.
Сочетанное использование флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозировки.
Воздействие других лекарственных средств на флуконазол. Исследования взаимодействия показали, что одновременный прием пищи, использование циметидина, антацидов или облучение всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном использовании.
Рифампицин. Одновременное использование флуконазола и рифампицина приводило к уменьшению AUC на 25% и сокращению T½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, надлежит рассмотреть целесообразность повышения дозировки флуконазола.
Воздействие флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол считается мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP 3A4. Также флуконазол считается ингибитором 2С19. Кроме отмеченных/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном использовании с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP 2C9 и CYP 3A4. Поэтому использовать такие комбинации препаратов надлежит с осторожностью; при этом нужно тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее воздействие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 сут после его применения в связи с его длительным T½.
Альфентанил. При одновременном использовании альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг у здоровых добровольцев отмечали двукратное увеличение AUC10, вероятно, из-за ингибирования CYP 3A4. Может быть необходима коррекция дозировки альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает воздействие амитриптилина и нортриптилина. Предлогается определять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед лечения. При необходимости надлежит откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В. Одновременное использование флуконазола и амфотерицинаВ у инфицированных мышей с нормальным и сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый результат при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.
Антикоагулянты. Как и при использовании других азольных противогрибковых средств, при одновременном приеме флуконазола и варфарина сообщалось о развитии кровотечений (гематомы, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) в сочетании с увеличением протромбинового времени. При одновременном использовании флуконазола и варфарина отмечали двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина посредством CYP 2С9. Надлежит тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Может потребоваться коррекция дозировки варфарина.
Бензодиазепины короткого действия, в частности мидазолам, триазолам. Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное использование флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к увеличению AUC и T½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Использование флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к увеличению AUC и T½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном использовании флуконазола и триазолама отмечали потенцирование и пролонгацию эффектов триазолама.
Если пациенту, который протекает курс лечения флуконазолом, нужно одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних надлежит понизить и тщательно наблюдать за состоянием пациента.
Карбамазепин. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозировки карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия лекарства.
Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуемый тщательный мониторинг развития побочных реакций.
Целекоксиб. При одновременном использовании флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба увеличивались на 68 и 134% соответственно. При одновременном использовании целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозировки целекоксиба вдвое.
Циклофосфамид. Одновременное использование циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты возможно использовать одновременно, несмотря на риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.
Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае вследствие интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев продемонстрировано, что флуконазол существенно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому надлежит тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозировки фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Одновременное использование флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 2C9 (флувастатин), увеличивет риск развития миопатии и рабдомиолиза. При необходимости одновременного применения этих препаратов надлежит тщательно наблюдать пациента относительно появления симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. В случае повышения уровня креатинкиазы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз использование ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы надлежит прекратить.
Иммуносупрессоры (в частности циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус). Циклоспорин. Флуконазол существенно увеличивет концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном использовании флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут регистрировали увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты возможно использовать одновременно при условии снижения дозировки циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови через угнетение CYP 3А4.
Сиролимус. Флуконазол увеличивет концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP 3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты возможно использовать одновременно при условии коррекции дозировки сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов лекарства.
Такролимус. Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в плазме крови в 5 раз при его пероральном использовании посредством угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP 3A4 в кишечнике. При в/в использовании такролимуса не отмечено значительных изменений фармакокинетики. Увеличенный уровень такролимуса ассоциируется с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения надлежит снижать в зависимости от концентрации такролимуса.
Лозартан. Флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E3174), что как правило обусловливает антагонизм к рецепторам ангиотензина II при использовании лозартана. Предлогается осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.
Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном использовании метадона и флуконазола может быть необходима коррекция дозировки метадона.
НПВП. При одновременном использовании с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно по сравнению с аналогичными показателями при использовании только флурбипрофена. При одновременном использовании флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S–(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82% соответственно по сравнению с аналогичными показателями при использовании только рацемического ибупрофена.
Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9 (в частности напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Предлогается периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может понадобиться коррекция дозировки НПВП.
Фенитоин. Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное использование 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к увеличению AUC24 фенитоина на 75% и Сmin — на 128%. При одновременном использовании этих лекарственных средств надлежит проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для исключения развития токсического действия фенитоина.
Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало повышение активности CYP 3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Надлежит тщательно наблюдать пациентов, которые в течение длительного времени сочетанно используют флуконазол и преднизон, с целью профилактики развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.
Рифабутин. Флуконазол увеличивет концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном использовании флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При использовании такой комбинации лекарственных средств надлежит учитывать симптомы токсического действия рифабутина.
Саквинавир. Флуконазол увеличивет AUC и Cmax саквинавира где-то на 50 и 55% соответственно путем угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP 3A4 и ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействий между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными. Может быть необходима коррекция дозировки саквинавира.
Производные сульфонилмочевины. При одновременном использовании флуконазол пролонгирует T½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) при их использовании у здоровых добровольцев. Предлогается проводить частый контроль глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном использовании с флуконазолом.
Теофиллин. В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов использование флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациентов, применяющих теофиллин в высоких дозах или которые имеют увеличенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, надлежит тщательно наблюдать на предмет выявления признаков токсического действия теофиллина. Терапию надлежит изменить при появлении признаков токсичности.
Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, путем ингибирования CYP 3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (в частности винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.
Витамин А. Сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, возникали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства возможно использовать одновременно, однако надлежит помнить о риске развития побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP 2С9 и CYP 3A4). Одновременное использование вориконазола внутрь (по 400 мг каждые 12 ч в течение 1-го дня, затем по 200 мг каждые 12 ч в течение 2-го и 5-го дня) и флуконазола перорально (400 мг в 1-й день, затем по 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57% (90% доверительный интервал 20–107%) и 79% (90% доверительный интервал 40–128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозировки и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При использовании вориконазола после флуконазола надлежит осуществлять наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.
Зидовудин. Флуконазол увеличивет Сmax и AUC зидовудина на 84 и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина где-то на 45% при его пероральном использовании. T½ зидовудина был также продлен где-то на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациентов, применяющих такую комбинацию лекарственных средств, надлежит наблюдать на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Возможно рассмотреть целесообразность снижения дозировки зидовудина.
Азитромицин. В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали воздействие азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном разовом использовании в дозах 1200 и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.
Пероральные контрацептивы. Проведены 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При использовании флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не отмечено, тогда как при использовании флуконазола в дозе 200 мг/сут зарегистрировано увеличение АUС этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное использование флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.
Передозировка
получено сообщение о передозировке флуконазола; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.
При передозировке нужно провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.
Флуконазол в значительной степени выводится с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение лекарства. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч уменьшает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Условия хранения
в сухом, защищенном от света месте при температуре до 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
